Альфа гидроретинол что это за лекарство
Альфа нормикс : инструкция по применению
Состав
Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Активное вещество: рифаксимин – 200 мг.
Вспомогательные вещества: натрия крахмалгликолят (Тип А), глицерина дистеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, микрокристаллическая целлюлоза, гипромеллоза, титана диоксид (Е171), динатрия эдетат, пропиленгликоль, красный оксид железа (Е172).
Описание
Круглые двояковыпуклые таблетки розового цвета, покрытые пленочной оболочкой.
Фармакотерапевтическая группа
Противодиарейные средства, кишечные противовоспалительные/противоинфекционные средства. Кишечные противомикробные средства.
Препарат АЛЬФА НОРМИКС содержит рифаксимин [4-дезокси-4-метилпиридо (1,2-1,2) имидазо (5,4-с) рифамицинSV] в полиморфной форме α.
Рифаксимин является антибактериальным лекарственным средством класса рифамицина, который необратимо связывает бета субъединицу фермента бактерий ДНК-зависимой РНК-полимеразы, и, следовательно, ингибирует бактериальный синтез РНК.
Вследствие слабого всасывания в желудочно-кишечном тракте рифаксимин в полиморфной форме α оказывает местное действие в просвете кишечника и является клинически неактивным в отношении инвазивных патогенов, даже если эти бактерии чувствительны к препарату in vitro.
Рифаксимин обладает широким спектром противомикробной активности против большинства грамположительных и грамотрицательных, аэробных и анаэробных бактерий, вызывающих кишечные инфекции.
Рифаксимин за счет широкого спектра антибактериальной активности снижает избыточный эндогенный бактериальный рост в кишечнике, который может вызвать некоторые патологические состояния. Рифаксимин снижает:
образование бактериями аммиака и других токсических метаболитов, которые участвуют в патогенезе и обуславливают клинические проявления печеночной энцефалопатии при серьезных поражениях печени;
повышенную эндогенную пролиферацию бактерий при синдроме избыточного роста микроорганизмов в кишечнике;
присутствие в дивертикуле ободочной кишки бактерий, которые могут участвовать в пери- и интрадивертикулярном воспалении и, возможно, играют ключевую роль в развитии симптомов и осложнений дивертикулярной болезни;
антигенную стимуляцию, которая при наличии генетически обусловленных нарушений иммунорегуляции и/или защитной функции слизистых оболочек может вызывать или способствовать хроническому воспалению кишечника;
риск инфекционных осложнений при колоректальных хирургических вмешательствах.
Механизм развития резистентности
Развитие резистентности к рифаксимину является в основном обратимой хромосомной одноступенчатой альтерацией в гене rpoB, кодирующего бактериальную РНК-полимеразу. Частота возникновения устойчивых субпопуляций среди бактерий, выделенных у пациентов с диареей путешественника, была очень низкой.
В клинических исследованиях, изучающих изменения восприимчивости кишечной флоры пациентов, у которых наблюдалась диарея путешественника, не удалось обнаружить появление лекарственно-устойчивых грамположительных (например, энтерококков) и грамотрицательных (Е. coli) организмов в течение трехдневного курса лечения рифаксимином.
Развитие устойчивости нормальной кишечной бактериальной флоры исследовалось при использовании многократных высоких доз рифаксимина у здоровых добровольцев и больных с воспалительными заболеваниями кишечника. Развивались штаммы, устойчивые к рифаксимину, но были нестабильны и не колонизировали желудочно-кишечный тракт или не заменяли рифаксимин-чувствительные штаммы. После прекращения лечение резистентные штаммы быстро исчезали.
Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что лечение диареи путешественника рифаксимином у пациентов, имеющих штаммы Mycobacteriumtuberculosis или Neisseriameningitides, не выбирается из-за устойчивости к рифампицину.
Рифаксимин является невсасываемым антибактериальным средством. Тестирование чувствительности in vitro не может быть использовано, чтобы надежно установить чувствительность или резистентность бактерий к рифаксимину. В настоящее время существует недостаточно данных, доступных для поддержки установки границы классификации устойчивости микроорганизмов для тестирования чувствительности. Рифаксимин оценивался in vitro на патогенных микроорганизмах, вызывающих диарею путешественника в четырех различных районах мира. Этими патогенными микроорганизмами были: Enterotoxigenic Е. coli, Enteroaggregative Е. coli, Salmonella spp., Shigella spp., Non—V cholerae vibrios, Plesiomonas spp., Aeromonas spp., Campylobacter spp. Минимальная ингибирующая концентрация для роста 90% микроорганизмов (МИК90) для бактериальных изолятов составляла 32 мкг/мл, которые могут быть легко достигнуты в просвете кишечника благодаря высоким фекальным концентрациям рифаксимина. Из-за очень низкой абсорбции из желудочно-кишечного тракта рифаксимин не является клинически эффективным против инвазивных патогенов, даже если эти бактерии чувствительны in vitro.
Клинические исследования у больных с диареей путешественника продемонстрировали клиническую эффективность рифаксимина против Enterotoxigenic Е. coli (ЕТЕС) и Enteroaggregative Е. coli (ЕАЕС). Эти бактерии являются преимущественно ответственными за возникновение диареи путешественника у людей, путешествующих в страны Средиземноморья или тропические и субтропические регионы.
Фармакокинетические исследования на крысах, собаках и людях продемонстрировали, что после перорального применения рифаксимин в полиморфной модификации α практически не всасывается (менее 1%). После повторного введения терапевтических доз рифаксимина у здоровых добровольцев и пациентов с поврежденной слизистой оболочкой кишечника (воспалительное заболевание кишечника), плазменные уровни были незначительными (менее 10 нг/мл). Клинически не актуальное увеличение системной абсорбции рифаксимина наблюдалось при приеме в течение 30 минут после завтрака с высоким содержанием жира.
Рифаксимин умеренно связывается с белками плазмы человека. В условиях in vivo среднее соотношение связывания с белками составляло 67,5% у здоровых субъектов исследования и 62% у пациентов с нарушением функции печени при применении рифаксимина.
Выявление в фекальных экстрактах интактной молекулы рифаксимина подразумевает, что он не распадается и не метаболизируется при прохождении через желудочно-кишечный тракт.
В исследовании с использованием радио-меченного рифаксимина, выведение рифаксимина с мочой составляло 0,025% от введенной дозы, в то время как
Показания к применению
Лечение желудочно-кишечных инфекций, вызываемых бактериями, чувствительными к рифаксимину, в том числе:
острых желудочно-кишечных инфекций;
синдрома избыточного роста микроорганизмов в кишечнике;
вспомогательное лечение гипераммониемии;
симптоматически неосложненного дивертикулеза ободочной кишки;
хронического воспаления кишечника.
Профилактика инфекционных осложнений при колоректальных хирургических вмешательствах.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к рифаксимину, другим рифамицинам или к любому из компонентов, входящих в состав препарата.
Кишечная непроходимость, в том числе частичная, или тяжелые язвенные поражения кишечника.
Рифаксимин противопоказан пациентам с диареей, сопровождающейся повышенной температурой или наличием крови в стуле.
Беременность и лактация
Исследования на животных не выявили прямого или косвенного вредного воздействия на фертильность.
Информация относительно применения рифамицина при беременности отсутствует либо чрезвычайно скудна.
Эксперименты на животных выявили преходящее воздействие препарата на процесс окостенения и скелетные изменения у плода. Клиническая значимость этих данных для человека не установлена.
В качестве меры предосторожности применение рифаксимина во время беременности не рекомендуется.
Неизвестно, попадает ли рифаксимин или его метаболиты в грудное молоко. Не исключается риск для ребенка, который находится на грудном вскармливании. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или отказаться/воздержаться от терапии рифаксимином с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.
Способ применения и дозы
Острые желудочно-кишечные инфекции и диарея путешественников
Взрослые и дети старше 12 лет:
одна таблетка 200 мг каждые 6-8 часов или две таблетки 200 мг каждые 12 часов;
Синдром избыточного роста микроорганизмов в кишечнике
Взрослые и дети старше 12 лет:
две таблетки 200 мг каждые 8-12 часов;
Адъювантная терапия гипераммониемии
Взрослые и дети старше 12 лет: две таблетки 200 мг каждые 8 часов;
Симптоматический неосложненный дивертикулез ободочной кишки
Взрослые и дети старше 12 лет: две таблетки 200 мг каждые 12 часов;
Хроническое воспаление кишечника
Взрослые и дети старше 12 лет: две таблетки 200 мг каждые 8-12 часов;
Профилактика инфекционных осложнений при колоректальных хирургических вмешательствах
Взрослые и дети старше 12 лет: две таблетки 200 мг каждые 12 часов;
Препарат принимать внутрь, запивая одним стаканом воды.
Рифаксимин можно принимать независимо от приема пищи.
В случае пропуска дозы необходимо принять препарат как можно скорее, следующая доза должна быть принята в запланированное время. Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить забытую дозу.
Люди пожилого возраста.
Коррекция дозы не требуется, поскольку данные относительно безопасности и эффективности применения препарата «АЛЬФА НОРМИКС» молодыми и пожилыми пациентами не отличаются.
Нарушение функции печени.
Для пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.
Нарушение функции почек.
Несмотря на то, что для пациентов с нарушением функций почек коррекция дозы не предполагается, при применении ими данного препарата следует проявить осторожность.
Безопасность и эффективность применения рифаксимина у детей младше 12 лет не установлены.
Побочное действие
В ходе двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований или клинических исследований фармакологического действия проводилось сравнение действия рифаксимина и плацебо, а также других антибиотиков, и были предоставлены количественные данные по безопасности.
Примечание. Большинство указанных побочных эффектов, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта, могут быть симптомами заболевания, по поводу которого назначалось лечение в период клинических исследований и о которых сообщается с такой же частотой у пациентов, получающих плацебо.
Опыт применения препарата в течение постмаркетингового периода
В течение пострегистрационного периода сообщалось о новых нежелательных эффектах применения рифаксимина. Частота возникновения таких эффектов неизвестна (т.е. ее нельзя оценить на основании имеющихся данных).
По своей частоте побочные эффекты классифицируются следующим образом:
Очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 –
Передозировка
В ходе клинических исследований с участием пациентов с диареей путешественников участники хорошо переносили дозы до 1 800 мг/сут при отсутствии тяжелых клинических признаков. Даже у пациентов с нормальной бактериальной флорой прием препарата в дозах до 2 400 мг/сут в течение 7 дней не привел к появлению клинически значимых симптомов, связанных с высокими дозами.
При случайной передозировке – лечение симптоматическое и поддерживающее.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия
Отсутствует опыт применения рифаксимина пациентами, которые принимали другие антибактериальные препараты группы рифамицина для лечения бактериальной системной инфекции.
Данные in vitro показывают, что рифаксимин не ингибирует основные метаболизирующие препарат ферменты цитохрома Р-450 (CYP) (CYPs1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и ЗА4). В индукционных исследованиях in vitro рифаксимин не вызывал индукцию CYP1A2 и CYP2В6, но являлся слабым индуктором CYP3A4.
У здоровых испытуемых клинические исследования взаимодействия лекарственного средства показали, что рифаксимин существенно не влияет на фармакокинетику субстратов CYP3A4, однако, у пациентов с печеночной недостаточностью нельзя исключать, что рифаксимин может уменьшить воздействие субстратов CYP3A4 при сопутствующем применении (например, варфарин, противосудорожные средства, антиаритмические препараты, оральные контрацептивы) за счет более высокого системного воздействия в отношении здоровых добровольцев.
Сообщалось об уменьшении и увеличении международного нормализованного отношения у пациентов, получавших варфарин и которым назначили рифаксимин. Если необходимо совместное применение, следует тщательно контролировать международное нормализованное отношение при добавлении или прекращении лечения рифаксимином. Могут потребоваться коррекции дозы пероральных антикоагулянтов.
Исследование in vitro показало, что рифаксимин является умеренным субстратом Р-гликопротеина (P-gp) и метаболизируется CYP3A4. Неизвестно, могут ли сопутствующие препараты, которые ингибируют CYP3A4, увеличить системное воздействие рифаксимина.
У здоровых добровольцев одновременное применение разовой дозы циклоспорина (600 мг), мощного ингибитора Р-гликопротеина, с одной дозой рифаксимина (550 мг) привело к 83-кратному и 124-кратному повышениям средней максимальной концентрации (Стах) и AUCoo рифаксимина. Клиническое значение этого увеличения системного воздействия неизвестно.
Меры предосторожности
Клинические данные показали, что рифаксимин не является эффективным при лечении кишечных инфекций, вызванных инвазивными кишечными патогенами, такими как Campylobacter jejuni, Salmonella spp. и Shighella spp., которые обычно вызывают диарею, лихорадку, кровь в стуле и высокую частоту стула. Следует прекратить применение рифаксимина, если симптомы диареи ухудшаются или длятся более 48 часов, и необходимо рассмотреть альтернативную терапию антибиотиками.
Диарея, вызванная Clostridium difficile, отмечалась при применении практически всех антибактериальных средств, включая рифаксимин. Нельзя исключать потенциальную связь приема рифаксимина с диареей, вызванной Clostridium difficile, или псевдомембранозным колитом.
Прием препарата Альфа Нормикс не оказывает воздействия на поведение и функциональные показатели организма.
Следует проявлять осторожность при необходимости совместного применения рифаксимина и ингибиторов Р-гликопротеина, например, циклоспорина.
Пациентов следует проинформировать, что, несмотря на незначительную абсорбцию препарата (менее 1%), как и все производные рифамицина, рифаксимин может вызвать окрашивание мочи в красноватый цвет.
Сообщалось о снижении и увеличении международного нормализованного отношения (в некоторых случаях с эпизодами кровотечения) у пациентов, получавших варфарин и которым назначили рифаксимин. Если необходимо совместное применение, следует тщательно контролировать международное нормализованное отношение при добавлении или прекращении лечения рифаксимином. Могут потребоваться коррекции дозы пероральных антикоагулянтов для поддержания желаемого уровня их антикоагуляционного действия (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия»).
Печеночная недостаточность: хотя коррекции дозы не требуется, следует использовать с осторожностью у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
В плацебо-контролируемых клинических исследованиях были зарегистрированы головокружение и сонливость, однако Альфа Нормикс оказывает минимальное воздействие на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Упаковка
По 12 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере из ПВХ/ ПЭ/ПВДХ-алюминий, упакованном в картонную пачку с инструкцией по медицинскому применению.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок годности
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска
Альфасигма С.п.А., Италия
Alfasigma S.p.A., Italy
Владелец регистрационного удостоверения
Альфасигма С.п.А., Италия
Виале Сарка 223, 20126 Милан, Италия /
Alfasigma S.p.A., Italy
Viale Sarca 223, 20126 Milano, Italy
Претензии потребителей на качество лекарственного препарата принимаются производителем.
Терапия α-адреноблокаторами у больных ДГПЖ
Нарушение акта мочеиспускания — одна из наиболее частых жалоб, являющихся основанием для обращения к урологу. Следует отметить, что распространенность расстройств мочеиспускания прямо пропорциональна возрасту больного, и наиболее подвержены подобным расс
Нарушение акта мочеиспускания — одна из наиболее частых жалоб, являющихся основанием для обращения к урологу. Следует отметить, что распространенность расстройств мочеиспускания прямо пропорциональна возрасту больного, и наиболее подвержены подобным расстройствам пациенты старше 50 лет. Изменение демографической ситуации во всем мире и в нашей стране, характеризующееся увеличением числа лиц старшего возраста, выводит расстройство мочеиспускания в ряд первоочередных медицинских и социальных проблем.
Начало 90-х годов прошлого века ознаменовалось резким повышением интереса урологов всего мира к проблеме медикаментозной терапии расстройств мочеиспускания, обусловленных заболеваниями нижних мочевых путей. На фоне всего многообразия лекарственных препаратов для коррекции расстройств мочеиспускания группа селективных α1-адреноблокаторов уверенно заняла лидирующие позиции.
Исследование популярности различных лекарственных препаратов для медикаментозной терапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) в условиях реальной клинической практики было выполнено в 2003 г. в шести странах Европы. Проект продолжался в течение года, включал более 5 000 пациентов и получил название TRIUMPH. [5] При анализе данных выявлено, что у 30% пациентов в качестве оптимального варианта ведения было выбрано динамическое наблюдение. Среди больных, получавших консервативную терапию, распределение препаратов оказалось следующим: 16% — блокаторы 5-α-редуктазы, 79% — α-адреноблокаторы, 5% — растительные экстракты. Эти данные полностью отражают тенденцию к снижению популярности растительных препаратов, не рекомендованных к назначению Европейской асcоциацией урологов у больных ДГПЖ [10].
В настоящее время существуют объективные доказательства эффективности лечения различных расстройств мочеиспускания с помощью α1-адреноблокаторов. Причины широкого распространения препаратов этой фармакологической группы становятся очевидны при рассмотрении механизмов их действия. В основе патогенеза нарушения акта мочеиспускания у большинства урологических больных лежат недостаточность энергетического метаболизма и гипоксия детрузора в условиях повышенного уретрального сопротивления. Работами сотрудников нашей кафедры доказано, что в мышечной ткани мочевого пузыря при нарушенном акте мочеиспускания наблюдаются уменьшение артериовенозной разности парциального напряжения кислорода и метаболический ацидоз, а также снижение активности ферментов в ткани детрузора, участвующих в ключевых реакциях анаэробного окисления. Параллельно с вышеописанным в отмечается процесс повышения активности гликолитических ферментов и ферментов пентозофосфатного шунта, свидетельствующих о преобладании в детрузоре гликолиза [1].
Причины нарушений энергетического метаболизма и функции детрузора крайне многообразны. В частности, они могут возникать при повышении активности симпатической нервной системы, расстройствах органного кровообращения, авитаминозе (группа В), хронических заболеваниях дыхательной и сердечно-сосудистой систем, а также усугубляться под влиянием приема ряда фармакологических препаратов, угнетающих дыхательную цепь и вызывающих обструктивные нарушения уродинамики [1].
Гистологические признаки ДГПЖ определяются у большинства мужчин старше 40 лет [6]. В начале отмечается появление стромальных узелков в периуретральной области переходной зоны простаты. После узлообразования возникает железистая гиперплазия простаты. Клинически данное заболевание проявляется различными симптомами, связанными с нарушением пассажа мочи по нижним мочевым путям (необходимость просыпаться ночью, чтобы опорожнить мочевой пузырь, уменьшение напряжения струи мочи, ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря после мочеиспускания и наличие трудно сдерживаемых позывов к мочеиспусканию). Зачастую к вышеперечисленным симптомам присоединяется затруднение в начале акта мочеиспускания, более выраженное утром и заставляющее пациентов натуживаться. Все вышеперечисленные симптомы зачастую объединяются общим названием — «симптомы нижних мочевых путей» (СНМП). При отсутствии адекватного лечения на конечных стадиях заболевания резко возрастает риск возникновения острой задержки мочи и почечной недостаточности.
Механизм воздействия α1-адреноблокаторов у больного ДГПЖ основан на блокаде передачи нервных импульсов в симпатической нервной системе и расслаблении гладкой мускулатуры «заинтересованной» зоны, что, в свою очередь, вызывает снижение внутриуретрального сопротивления и улучшение кровоснабжения органов малого таза [2].
В последние годы медикаментозная терапия ДГПЖ α1-адреноблокаторами стала международным стандартом [1, 3]. Популярность этих лекарственных препаратов заметно выше по сравнению с блокаторами 5-α-редуктазы и препаратами растительного происхождения [4, 5].
Исследования последних лет свидетельствуют, что у больных ДГПЖ в нижнем отделе мочевого тракта протекают два параллельных процесса — формирование уретральной обструкции и нарушение энергетического метаболизма детрузора (митохондриальная недостаточность). Причиной обструкции является увеличение простаты в размерах с постепенным сужением просвета мочеиспускательного канала (механический компонент) и повышением тонуса гладкомышечных волокон простаты и задней уретры (динамический компонент) [1, 6].
Альфа-адреноблокаторы устраняют гипертонус гладкой мускулатуры стромы предстательной железы, занимающей до 60% объема гиперплазированной простаты, что позволяет уменьшать динамический компонент инфравезикальной обструкции [7]. Кроме того, доказанное в экспериментах улучшение кровоснабжения мочевого пузыря, имеющее место на фоне лечения α-адреноблокаторами, приводит к улучшению биоэнергетики детрузора и восстановлению его сократительной способности [1].
Многими международными сравнительными мультицентровыми исследованиями было доказано, что на фоне лечения α1-адреноблокаторами у пациентов с ДГПЖ уменьшается симптоматика (в среднем на 50%), возрастает максимальная объемная скорость мочеиспускания (на 30–47%), а количества остаточной мочи сокращается вдвое [8, 9].
В настоящее время в России доступны несколько α1-адреноблокаторов: альфузозин, теразозин, доксазозин и тамсулозин. Сравнительные исследования этих препаратов, проводившиеся во многих урологических клиниках мира, доказали их практически равную эффективность [9, 10]. Вопрос подбора оптимальной терапии внутри этой фармакологической группы в последние годы перестал определяться степенью воздействия лекарственного средства на симптоматику ДГПЖ, а зависит в основном от вероятности возникновения побочных эффектов, удобства применения, доступности препаратов и индивидуальных предпочтений врача.
Многочисленные клинические исследования доказали, что наибольшая частота побочных эффектов регистрируется на фоне терапии доксазозином и теразозином — препаратами, требующими титрования и доставшимися урологам «в наследство от терапевтов». Действительно, первые опыты применения α1-адреноблокаторов в урологии в начале 80-х годов прошлого века основывались на эмпирических данных, свидетельствующих об улучшении качества мочеиспускания у больных, получавших эти препараты в связи с гипертонической болезнью. Безусловно, в урологии они применяются в меньших дозировках, но их гипотензивный эффект по-прежнему проявляет себя большим количеством побочных эффектов. Возникновение различных по интенсивности нежелательных явлений на фоне лечения регистрируется у 10–16% пациентов [10, 14]. В основе механизма возникновения вышеуказанных побочных явлений лежит воздействие препаратов на гладкую мускулатуру сосудистой стенки, приводящее к вазодилатации и опасности депонирования крови на периферии, особенно при резкой перемене положения тела после длительного пребывания в горизонтальном положении.
В исследовании R. E. Eckert в 1999 г. было доказано, что отношение концентрации препарата, блокирующего 50% адренорецепторов почечной артерии и простаты, оказалось наиболее выгодным у альфузозина. Таким образом, клиническая селективность альфузозина (Дальфаз) значительно превосходит таковую у прочих представителей группы α1-адреноблокаторов [11] (рис. 1). Соотношение для различных препаратов оказалось следующим: альфузозин (543,59) > тамсулозин (89,81) > доксазозин (50,75) > теразозин (18,65).
Полученные данные противоречили распространенному мнению, согласно которому наибольшей уроселективностью обладает тамсулозин, избирательно блокирующий α1-адренорецепторы в ткани простаты. Стало очевидным, что фармакологическая уроселективность далеко не всегда совпадает с клинической. Неоднозначное понимание селективности в отношении различных α1-адреноблокаторов явилось основанием для формулировки нескольких понятий.
В 2001 г. C. G. Roehrborn было предпринято еще одно исследование, задачей которого было сравнение уроселективности различных α1-адреноблокаторов. Результаты его оказались очень похожи на предыдущие: наибольшую клиническую селективность продемонстрировал альфузозин, несколько меньшую — тамсулозин. У прочих препаратов уровень простатоселективности оказался значительно ниже [12] (рис. 2).
Проведенное в 2006 г. сравнительное исследование эффективности и безопасности тамсулозина (OCAS“) и альфузозина (Дальфаз CР) — двух препаратов с замедленной формой высвобождения — продемонстрировало абсолютно равную частоту возникновения побочных эффектов, связанных с сердечно-сосудистой системой. В абсолютном выражении риск возникновения подобных эффектов был очень низким у обоих препаратов [13]. Проведенные на животных исследования показали, что альфузозин обладает весьма высокой избирательностью и специфичностью действия на α1А-адренорецепторы, которое в 40 раз превосходит его влияние на α1В-адренорецепторы [17].
Говоря о расстройстве мочеиспускания у пожилых мужчин, ДГПЖ и СНМП, нельзя не сказать и о расстройстве сексуальной функции. Это зачастую не самостоятельное заболевание, а проявление различных нарушений в организме мужчины. Распространенность и выраженность эректильной дисфункции четко коррелирует с возрастом (как и ДГПЖ) и составляет в 50 лет около 50%, в 60 лет — 60%, в 70 лет — 70%. При этом больные с симптомами нарушения акта мочеиспускания составляют 72,2% пациентов с эректильной дисфункцией [15]. Внутри одной возрастной группы частота встречаемости сексуальных расстройств прямо пропорциональна выраженности СНМП [16].
Данные нескольких международных исследований эффективности применения α1-адреноблокаторов свидетельствуют, что наряду с уменьшением выраженности СНМП, многие пациенты отмечают улучшение половой функции [16]. Предполагается, что причиной подобного эффекта является поливалентный механизм действия α-адреноблокаторов, вызывающий улучшение кровообращения органов малого таза и общее повышение качества жизни больного. На кафедре урологии МГМСУ с 1990 г. ведется работа по изучению эффективности и безопасности лечения СНМП у мужчин. Общее число пациентов, получавших с этой целью α1-адреноблокаторы, — около 2200 человек. Среднее улучшение качества жизни, измерявшееся нами при помощи вопросника QОL, составило 32%. Положительные изменения общего статуса пациента, уменьшение выраженности СНМП и улучшение показателя качества жизни и кровообращения в области малого таза выражаются улучшением показателей сексуальной активности пациентов. Исследования в этом направлении продолжаются.
На основании данных международных исследований, показателей клинической эффективности и накопленного опыта нашей кафедры наиболее часто назначается препарат альфузозин (Дальфаз).
Выпуск лекарственной формы с замедленным высвобождением (Дальфаз СР) позволил устранить пики сывороточной концентрации, связанные с приемом препарата, обеспечить постоянный уровень препарата в крови и тем самым дополнительно снизить риск развития побочных эффектов. В настоящее время на кафедре урологии МГМСУ имеется опыт его применения более чем у 1 600 пациентов с ДГПЖ.
Дальфаз-ретард в дозировке по 5 мг 2 раза в день или 10 мг 1 раз в день был применен нами у 1200 пациентов (средний возраст 64,5 года), страдающих ДГПЖ. Первую дозу препарата пациенты принимали вечером. Все пациенты отвечали стандартным рекомендациям ВОЗ по критериям включения и исключения для назначения лекарственной терапии ДГПЖ.
После первого года непрерывной терапии улучшение качества мочеиспускания было отмечено у 87% пациентов. К окончанию первого года лечения суммарный балл IPSS уменьшился на 39%, а балл QOL — на 29%. Максимальная скорость потока мочи увеличилась на 45% к окончанию первого года лечения и стабилизировалась на достигнутом уровне. На фоне улучшения симптоматики отмечено постепенное увеличение объема простаты (в среднем на 2–4% в год) и возрастание уровня простатспецифического антигена сыворотки крови (на 4,5% в год). За время лечения возникновение тех или иных побочных эффектов отмечено у 5,7% пациентов. Наиболее частыми побочными эффектами были: жалобы на головную боль (1,6%), головокружение (0,5%) и снижение систолического артериального давления не более чем на 5 мм рт. ст. (0,5%). Причина возникновения подобных жалоб, вероятно, кроется в воздействии α1-адреноблокаторов на тонус сосудистой стенки, что закономерно, если учесть механизм их действия [1, 10, 14].
Согласно статистическому анализу, показатель эффективности равномерно распределен во всех возрастных группах больных, т. е. эффективность препарата Дальфаз не зависит от возраста пациента.
Одним из перспективных направлений применения α-адреноблокаторов у больных ДГПЖ является назначение их в комбинации с ингибиторами 5-α-редуктазы, ряды которых пополнились за последний год новым препаратом дутастерид (Аводарт). Данное сочетание воздействует на все компоненты патогенеза ухудшения качества мочеиспускания у больных ДГПЖ и позволяет существенно улучшить результаты медикаментозного лечения данного заболевания.
Опубликованное в 2003 г. исследование MTOPS (Medical Therapy of Prostate Symptom) в настоящее время является наиболее длительным и репрезентативным исследованием эффективности и безопасности комбинированной медикаментозной терапии ДГПЖ, доказавшим перспективность такого сочетания. Влияние комбинированной терапии на риск прогрессии ДГПЖ было оценено на протяжении 4 лет наблюдения на основании анализа результатов лечения 3 047 больных ДГПЖ. По данным MTOPS, наилучшие результаты были достигнуты именно в группе комбинированной терапии — риск прогрессирования заболевания снизился на 67%. У 69% больных отпала необходимость в оперативном лечении. Риск развития острой задержки мочеиспускания был снижен на 79%. После комбинированной терапии, наименьший риск прогрессии отмечен в группе монотерапии α1-адреноблокатором. Чуть хуже этот показатель в группе монотерапии финастеридом (Финаст) [18, 19].
Вместе с тем важно отметить, что комбинированная терапия является довольно затратным вариантом лечения, и количество побочных эффектов, регистрируемых на ее фоне, превышает таковые в группах монотерапии. Несмотря на доказанную эффективность, популярность комбинированной терапии в мире пока невелика.
Учитывая высокую эффективность и малое количество побочных эффектов, селективные α1-адреноблокаторы в последние годы стали препаратами выбора в медикаментозной терапии ДГПЖ. Они применяются в лечении пациентов со слабой или умеренно выраженной симптоматикой, а также у пациентов, ожидающих операцию или желающих избежать хирургического вмешательства.
Литература
Д. Ю. Пушкарь, доктор медицинских наук, профессор
П. И. Раснер, кандидат медицинских наук
МГМСУ, Москва