Альфакальцидол и колекальциферол в чем
Обзор препаратов витамина Д
Так как витамин Д является провитамином, прежде чем оказывать свое действие в организме, он проходит ряд превращений в печени и почках.
Все препараты витамина Д можно разделить на активные (кальцитриол и его производное альфакальцидол) и нативные (эргокальциферол и колекальциферол), которые накапливаются в организме в виде неактивной формы и превращаются в активную по мере необходимости.
Колекальциферол (Д3 ) синтезируется из животных продуктов. Эргокальциферол (Д2) синтезируется из растительных продуктов и дрожжей. Препараты эквивалентны по своему действию, однако эргокальциферол довольно сложно найти в аптеке. Заниматься его поисками имеет смысл только убежденным вегетерианцам.
При выборе препарата нужно ориентироваться, зарегистрирован ли он как лекарственное средство (а не как БАД.
Среди препаратов витамина Д на российском рынке лекарствами являются:
Также не стоит обходить вниманием таблетированные формы витамина Д в сочетании с препаратами кальция, которые актуальны в комплексном лечении остеопороза. Такими препаратами являются Кальций Д3 Никомед, КальцеминАдванс и другие.
Ассортимент БАД, содержащих колекальциферол, в том числе в высоких дозах, просто космический, особенно на небезызвестном сайте. Промокода у меня нет и не будет)))).
Что касается покупки любых препаратов, если Вы все же покупаете витамин или БАД, предпочтение рекомендую отдавать препарату, который зарегистрирован как витамин, потому что процедура регистрации витаминов более строгая, и производитель ответственнее относится к составу препарата (возможно).
В завершение стоит отметить, что все препараты витамина Д следует с осторожностью применять при мочекаменной болезни и гиперкальциемии, а также при гранулематозных заболеваниях, которые часто сопровождаются повышением уровня витамина Д. У людей из группы риска по витамину Д врач может предварительно исследовать уровень витамина Д и кальция перед назначением препарата в индивидуальной дозе.
Эффективность и безопасность альфакальцидола в лечении остеопороза и предупреждении переломов: обзор современных данных
Остеопороз – распространенное хроническое заболевание, характеризующееся снижением массы кости и ухудшением ее качества, что приводит к повышенной хрупкости костей и переломам при небольших травмах. По данным эпидемиологических исследований, проведенных в России, остеопороз и ассоциированные с ним переломы представляют серьезную проблему для здравоохранения страны. Так, самый тяжелый остеопоротический перелом – перелом проксимального отдела бедренной кости в течение года развивается у двух россиян из 1000 в возрасте 50 лет и старше. Согласно прогнозу, к 2035 г. его частота может возрасти на 136% у мужчин и на 143% у женщин [1].
Поскольку с возрастом ухудшается состояние костной ткани и соответственно увеличивается риск падений [2], подход к лечению остеопороза должен быть комплексным и включать помимо медикаментозного лечения, направленного на повышение минеральной плотности (МПК) и качества кости, разнообразные способы предупреждения падений. Имеющиеся в арсенале клинициста современные средства лечения остеопороза, такие как антирезорбенты и анаболики, не влияют на риск падений. Именно поэтому неотъемлемой частью профилактики и лечения остеопороза должно стать применение витамина D₃, который будет сопровождать любой препарат патогенетического действия [3].
Витамин D₃ (колекальциферол) синтезируется в коже под действием UVB-лучей либо поступает с пищей. Время его циркуляции в крови ограниченно: он достаточно быстро поступает в жировую ткань или печень, где может продолжительное время находиться в неактивной форме. Для превращения в активную субстанцию колекальциферол должен пройти два этапа гидроксилирования – 25-гидроксилирование в печени, 1-альфа-гидроксилирование ферментом CYP27B1 в почках. Конечным продуктом метаболизма является активная форма витамина D – 1-альфа,25-дигидроксивитамин D₃ (1,25(ОН)₂D₃) – стероидный гормон, играющий ключевую роль в кальциевом гомеостазе. Он стимулирует абсорбцию кальция стенками кишечника и костную резорбцию, после чего кальций выходит в кровеносное русло в ответ на гипокальциемию.
Повышенный интерес к метаболизму витамина D₃ и понимание его роли в состоянии костной ткани и других систем способствовали появлению за последние десятилетия значительного количества пролекарств, являющихся синтетическими аналогами витамина D₃ и требующих одного этапа гидроксилирования, чтобы стать биологически активными. Обычно в клинической практике применяются кальцитриол и альфакальцидол. Использование этих препаратов позволяет миновать второй этап активации витамина D₃ – 1-альфа-гидроксилирование в почках, что особенно важно при лечении больных старше 45 лет и тех, кто страдает хроническими заболеваниями почек, у кого до внедрения в практику этих препаратов развивалась почечная остеодистрофия, вызванная нарушением метаболизма витамина D₃. Оба препарата повышают абсорбцию кальция и фосфора в кишечнике и реабсорбцию кальция в почках, улучшая тем самым МПК. Это предопределило использование активных метаболитов для лечения заболеваний костной ткани, не связанных с нарушением функции почек, в частности первичного и вторичного остеопороза.
Сравнительный анализ кальцитриола и альфакальцидола
Суммарная оценка эффективности активных метаболитов витамина D представлена в систематических обзорах Кохрановской библиотеки и в нескольких метаанализах. Если в первых исследованиях сравнивали действие активных метаболитов с действием плацебо или кальция, то в последнее время эффективность активных метаболитов и нативного витамина D. Прием активных метаболитов витамина D снижал риск позвоночных переломов в два раза, а применение в течение трех лет снижало риск периферических переломов, кроме перелома проксимального отдела бедра [4]. В связи с этим часто при проведении метаанализов исследования обоих метаболитов объединяют.
Кальцитриол – синтетический препарат, по сути идентичный самому активному метаболиту витамина D – 1,25-дигидрохолекальциферолу. В 2010 г. опубликован систематический обзор 23 исследований использования кальцитриола для лечения остеопороза и предупреждения переломов [5]. Как показали результаты исследований, препарат эффективно снижает уровень паратгормона (ПТГ), маркеров костной резорбции (NTX) и повышает концентрацию маркеров костеобразования (остеокальцина). Для достижения этих эффектов достаточно четырех недель приема кальцитриола. Авторы обзора отмечают недостаточное количество исследований, посвященных влиянию приема препарата на увеличение костной массы и снижение риска переломов. Большинство работ проведено с участием незначительного числа пациентов и продолжалось от одного года до трех лет. Тем не менее в 11 исследованиях из 19 было продемонстрировано повышение МПК на 1–3% в год, а в пяти публикациях из десяти удалось показать влияние кальцитриола на снижение риска переломов. Интересно, что комбинированный прием алендроната и кальцитриола и заместительная гормональная терапия с кальцитриолом были эффективнее монотерапии любым из этих препаратов.
Широкому применению кальцитриола в клинической практике мешает высокий риск развития гиперкальциемии (до 40%). Препарат связывается с рецепторами 1,25(ОН)₂D₃ в кишечнике сразу после приема, происходит быстрая абсорбция кальция, а следовательно, повышается риск острой гиперкальциемии. Последняя обычно наблюдается, если кальцитриол принимается два раза в сутки. В то же время при интермиттирующем режиме (три дня подряд в неделю или один раз в неделю) гиперкальциемия отмечается реже [5].
Альфакальцидол – синтетический аналог кальцитриола, отличающийся от последнего только отсутствием гидроксильной группы в положении 25. Фармакологическое действие альфакальцидола обусловлено его трансформацией в кальцитриол. В отличие от кальцитриола альфакальцидол в кишечнике находится в неактивной форме и становится активным только после биотрансформации в печени или непосредственно в костях. Это приводит к более низким концентрациям 1,25(OH)₂D₃, чем при приеме кальцидола. Поскольку альфакальцидол дольше задерживается в костях, он ассоциируется с меньшим риском гиперкальциемии, следовательно, препарат безопаснее кальцитриола. Этим и определяется более широкое его использование в клинической практике. Альфакальцидол дозозависимо подавляет костную резорбцию (независимо от подавления секреции ПТГ), стимулирует костеобразование, повышает МПК, механическую прочность кости с особенно выраженным эффектом на кортикальную кость.
Наиболее широко в терапии используется лекарственный препарат Альфа Д₃-Тева®, международный и российский опыт применения которого позволяет рекомендовать его для профилактики и лечения различных форм остеопороза, а также для профилактики падений и переломов [7–12, 14, 15, 21]. Для лечения остеопороза препарат назначается по 0,5–1 мкг/сут, продолжительность приема определяется индивидуально, но не менее трех месяцев [7–12, 14, 15, 20, 21].
В настоящее время опубликованы результаты исследований монотерапии альфакальцидолом и его комбинации с другими препаратами, свидетельствующие об эффективности препарата при различных клинических сценариях.
Витамины D2 и D3: в чем разница и какой выбрать? Таблица по ЛС и БАД
Под витамином D понимают группу химически сходных веществ (витамеров) с аналогичным действием на организм. Наиболее часто в лекарственных препаратах можно встретить D2 (эргокальциферол) и D3 (холекальциферол), поскольку они обладают большей фармакологической эффективностью по сравнению с другими.
NB! Существуют препараты витамина D на основе его активных метаболитов кальцитриола, альфакальцидола, и провитамина D3 дигидротахистерола (D4). Это рецептурные препараты и применяют их исключительно с лечебной целью (для активных метаболитов основное показание – лечение остеопороза, для дигидротахистерола – гипокальциемия на фоне гипопаратиреоза). Комбинированные ЛС с кальцием тоже широко представлены на рынке и станут предметом одной из следующих статей.
D2 (эргокальциферол) образуется из эргостерина в клетках растений, дрожжах, некоторых других грибках и грибах под воздействием УФ-лучей.
D3 (холекальциферол) в натуральном виде содержится в различных продуктах животного происхождения. Именно он синтезируется в нашем организме под воздействием УФ-лучей.
Из этих двух форм D3 является более естественным соединением для нашего организма и лучше усваивается. D3 превосходит D2 по эффективности на 25%. Метаболизм эргокальциферола в организме происходит дольше и сопровождается образованием ряда побочных продуктов, а значит повышается риск токсических эффектов при передозировке.
В настоящее время практически все лекарственные препараты и БАД содержат витамин D3.
Масляный/водный? Капсулы/таблетки?
Витамин D жирорастворим, поэтому одна из самых простых лекарственных форм — это масляный раствор в жидком виде или заключённый в капсулы. Масляные формы следует принимать вместе с пищей, расщепляются они дольше, чем водные. Биодоступность данных форм будет зависеть от состояния органов пищеварения. Они не показаны недоношенным детям, а также лицам с нарушением функции билиарной системы, т.к. всасывание витамина D зависит от образования и поступления желчи в кишечник.
Водные формы витамина D не нуждаются в расщеплении и сразу всасываются в кишечнике. Они представляют собой мицеллярные растворы. Жирорастворимая часть с витамином D находится в ядре частицы, а гидрофильная оболочка мицеллы позволяет им равномерно распределяться в растворителе. Водный витамин D3 всасывается в 5 раз быстрее жирорастворимого, достигает более высокой концентрации в печени, где идет гидроксилирование D3 в активную форму.Эффект от приема наступает быстрее (через 5-7 дней, у масляного – через 10-14 дней) и более продолжителен: сохраняется до 3 месяцев, в отличие от масляного – до 1,5-2 месяцев [ 5 ]. Применение таких форм возможно даже при недостатке желчи, как это бывает у недоношенных, и у людей с патологиями, при которых нарушено расщепление и всасывание жиров. К минусам водорастворимых препаратов витамина D можно отнести наличие в составе вспомогательных веществ: консервантов, ароматизаторов и стабилизаторов. И хотя все они присутствуют в допустимых нормах, на них могут возникать аллергические реакции, особенно у склонных к этому людей.
Минусами всех жидких форм является неточность дозирования и неудобство применения. В капсулах — может быть масляный раствор либо сухой порошок витамина D, дозированный в желатиновые оболочки. Все сказанное по усвояемости для масляных растворов актуально и для масляных капсул. Преимуществом здесь является точность дозировки и большая комфортность в использовании.
Таблетки отличаются точностью дозирования и удобством применения. Содержат в себе сухой кристаллический витамин D и вспомогательные вещества. Среди них можно найти жевательные, которые не надо запивать водой и растворимые, которые подойдут как взрослым, так и детям.
Новой формой витамина D стал подъязычный спрей. По биодоступности он превосходит все имеющиеся формы, всасывается из полости рта. Пока спреи представлены в виде импортных БАД.
БАД или ЛС?
На фармацевтическом рынке витамин D представлен во всем многообразии форм, дозировок, а также в виде БАД и лекарственных средств.
Согласно российскому законодательству, содержание витамина D в форме БАД не должно превышать суточную потребность более чем в 3 раза для витамина D ( МУК 2.3.2.721-98 ). По факту диапазоны дозировок витамина D в БАД и ЛС пересекаются, ниже в статье вы найдете ссылку на таблицу по препаратам и БАД.
Принципиальные отличия лекарства от БАД в общем случае – точность дозировки, прохождение клинических испытаний, четкая регламентация вспомогательных веществ, строгий контроль качества. Однако, ситуация на рынке БАД и лекарств не так однозначна, поскольку многие фармкомпании для вывода лекарственного препарата на рынок сначала регистрируют его как БАД. Это быстрее и дешевле [ 6 ]. Существует и обратный процесс, когда бывший ранее лекарственный препарат переходит в разряд БАД, поскольку наценка на БАД может быть выше, и это выгодно производителю. При всем этом производится БАД в соответствии с требованиями к производству ЛП, а качество такого БАД соответствует качеству ЛП. Бывает и так, что производитель не хочет регистрировать БАД как ЛП, но для продвижения и повышения доверия у потенциальных потребителей самостоятельно проводит клинические испытания, о чем делает пометку на упаковке и в инструкции. Можно порекомендовать при выборе в пользу БАД обратить внимание на надежность производителя, соответствие международным требованиям GMP, подтверждающим высокое качество и безопасность продукции.
Время дефицита витамина D прошло. Как правило сейчас в арсенале аптеки имеются самые различные предложения по витамину D, из которых всегда можно подобрать оптимальный вариант по форме выпуска, дозировке, производителю и индивидуальным предпочтениям.
Возможности альфакальцидола в профилактике и лечении различных форм остеопороза
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Остеопороз и связанные с ним низкоэнергетические переломы требуют своевременного назначения индивидуально подобранной медикаментозной профилактики и лечения с использованием лекарственных форм витамина D. Альфакальцидол, являясь активным метаболитом витамина D, способствует как повышению минеральной плотности кости, так и снижению риска переломов различной локализации при первичном и вторичном остеопорозе. В отличие от нативного витамина D применение альфакальцидола способствует более значимому снижению риска переломов различной локализации. Активные метаболиты витамина D могут применяться как средство профилактики и лечения остеопороза у больных, получающих длительную пероральную глюкокортикостероидную терапию. С целью профилактики падений как одного из ключевых факторов, воздействующих на риск переломов, особенно в пожилом возрасте, также наиболее оправданно назначение альфакальцидола, а не нативного витамина D. Целесообразно применение альфакальцидола в комбинации с бисфосфонатами для достижения наилучшего результата в лечении остеопороза и как средства монотерапии в случае отмены антирезорбтивной терапии. Безопасность назначения альфакальцидола и безопасность холекальциферола сопоставимы, а возможность индивидуального подбора дозы сводит к минимуму риск нежелательных явлений.
Ключевые слова: остеопороз, переломы, минеральная плотность кости, падения, риск, витамин D, альфакальцидол, мышечная масса.
Для цитирования: Крюкова И.В. Возможности альфакальцидола в профилактике и лечении различных форм остеопороза. РМЖ. 2016;20:1359-1363.
Alfacalcidol for the prevention and treatment of osteoporosis
Kryukova I.V.
M.F. Vladimirskiy Moscow Regional Research and Clinical Institute, Moscow
Osteoporosis and related low-energy fractures require early customized medical prevention and treatment with vitamin D. Alfacalcidol, active metabolite of vitamin D, increases bone mineral density and decreases the risk of fractures in primary and secondary osteoporosis. Unlike native vitamin D, alfacalcidol provides more significant fracture risk reduction. Active vitamin D metabolites can be prescribed as a prevention and treatment for osteoporosis in patients receiving long-term peroral corticosteroids. Alfacalcidol but not vitamin D is indicated for the prevention of falls, one of the major factors affecting fracture risks, in particular, in elderly persons. Alfacalcidol can be used with biphosphonates to provide better outcomes of osteoporosis treatment or as monotherapy in anti-resorption treatment withdrawal. The safety of alfacalcidol is similar to that of cholecalciferol. Customized dosing minimizes the risks of side-effects.
Key words: osteoporosis, fractures, bone mineral density, fall, risk, vitamin D, alfacalcidol, muscle mass.
For citation: Kryukova I.V. Alfacalcidol for the prevention and treatment of osteoporosis // RMJ. 2016. № 20. P. 1359–1363.
В статье обсуждаются возможности альфакальцидола в профилактике и лечении остеопороза
Костные эффекты альфакальцидола и нативного витамина D в терапии остеопороза
Рассмотрен подход к лечению остеопороза, эффективно повышающий минеральную плотность костной ткани, улучшающий качество костной ткани и нервно-мышечную проводимость и сократимость двигательных мышц, а также координацию движений, что в итоге снижает риск р
We considered approach to osteoporosis treatment which effectively increases bone mineral density, enhances quality of osseous tissue and nervous-muscular conductivity and motor muscle contractility, as well as movement coordination, which, as a result, reduces risk of falling and fractures.
Повышенный интерес к молекулярной биологии и физиологии витамина D в настоящее время обусловлен появлением новых знаний о его ключевой роли как контролера гомеостаза кальция (Са 2+ ) и уровня паратиреоидного гормона (ПТГ), а также о плейотропных эффектах, связанных с интракринными и паракринными действиями его метаболитов [1].
Термин «витамин D» объединяет группу тесно взаимосвязанных гормональных соединений, обуславливающих уникальность его эффектов: витамин D1 (вещество, выделенное из жира печени трески и представляющее собой соединение эргокальциферола и люмистерола в соотношении 1:1); витамин D2 (эргокальциферол, образующийся из эргостерола под действием солнечного света, главным образом, в растениях и грибах); витамин D3 (холекальциферол, образующийся в организме животных и человека под действием солнечного света из 7-дегидрохолестерина); витамин D4 (дигидротахистерол); витамин D5 (ситокальциферол). В качестве «истинного» витамина D рассматривается именно D3, в то время как другие представители этой группы считаются модифицированными производными витамина D [2]. Примечательно, что сам по себе витамин D3 не отличается какой-либо биологической активностью, однако он интересен последовательным двухступенчатым метаболизмом, в результате которого преобразуется в биологически активную гормональную форму, именуемую D-гормоном или кальцитриолом, оказывающую массу биологических эффектов посредством взаимодействия со специфическими рецепторами, локализованными в ядрах клеток и на плазматических клеточных мембранах (РВD). Весь кластер метаболитов витамина D в совокупности со специфическими тканевыми ядерными рецепторами к D-гормону объединяют в эндокринную систему витамина D. Основное функциональное назначение этой системы заключается в реализации биологических эффектов в тканях-мишенях за счет регуляции транскрипции РВD генов (геномный механизм) и скорых негеномных реакций РВD на поверхности цитоплазматических клеточных мембран [3].
Последовательные этапы метаболизма витамина D из биологически неактивного вещества до D-гормона четко представлены в генезе отдельных форм остеопороза (ОП).
Основная часть витамина D синтезируется в коже человека после фотоизомеризации, определяемой действием УФ-излучения спектра В (длина волны 280–315 нм) в виде 7-дегидрохолестерола — «провитамина D3». Соответственно, в качестве основных факторов, оказывающих влияние на этот процесс, могут выступать либо факторы окружающей среды (широта, сезон, время суток, содержание озона и облаков), либо персональные факторы (тип и цвет кожи, возраст, характер одежды, использование солнцезащитных кремов, генетика). Значимо меньшая (не более 10%) часть витамина D3 поступает с пищей.
Из кожи провитамин D3 попадает в общий кровоток и, затем, метаболизируется (90%) в печени до 25-гидроксивитамина D3 (25(ОН)D). На этом этапе реакция гидроксилирования витамина D3 в печени представляет собой полностью субстрат-зависимый процесс, который протекает чрезвычайно быстро и ведет к повышению 25(ОН)D в сыворотке крови. В клинической практике именно уровень 25(ОН)D вполне может использоваться как маркер статуса витамина D, поскольку его концентрация в сыворотке является отражением адекватности механизмов образования провитамина D в коже или достаточности поступления витамина D3 с пищей. Некоторое количество 25(ОН)D депонируется в жировые и мышечные клетки с неясным сроком существования в них.
Несмотря на то, что 25(ОН)D метаболически инертен, ценность его заключается в том, что это вещество является непосредственным предшественником следующего метаболита — активной формы витамина D3 — 1α,25-дигидроксивитамина D3 (1α,25(ОН)2D3 или кальцитриола, или D-гормона), — продукта повторной реакции 1 α-гидроксилирования, которое протекает при участии ключевого фермента 1α-гидроксилазы (митохондриальной CYP27B1-гидроксилазы), в эпителиальных клетках проксимальных почечных канальцев и иных экстраренальных тканях, также содержащих как 25(ОН)D, так и 1α-гидроксилазу [4–6]. При этом образование в почках 1α,25(OH)2D3 строго контролируется ПТГ, на концентрацию которого, в свою очередь, влияет как уровень самого активного метаболита витамина 1α,25(OH)2D3, так и плазменный уровень кальция и фосфора. Наряду с этим активно в процессах стимуляции синтеза 1α-гидроксилазы и 1α-гидроксилирования участвуют половые гормоны (эстрогены, андрогены), кальцитонин, пролактин, гормон роста. Продуцируемый остеоцитами фактор роста фибробластов 23(FGF23), напротив, тормозит 1a-гидроксилирование в клетках почек и толстого кишечника.
D-эндокринная система, поэтапно реализующая геномные и негеномные эффекты, обеспечивает результативность реакций по оси «витамин D — ПТГ — Са 2+ » в виде основного контролера кальций-фосфорного обмена. Однако, наряду с этим, она является непосредственным участником процессов, обеспечивающих поддержание оптимальной минеральной плотности костной ткани (МПК), обмена липидов, регуляции уровня артериального давления, стимуляции дифференцировки клеток, ингибирования клеточной пролиферации, реализации самых разнообразных иммунологических реакций [7, 8]. Таким образом, активными компонентами D-эндокринной системы являются лишь сам D-гормон и гидроксилирующие его ферменты. Соответственно, все биологические реакции, приписываемые витамину D, по факту осуществляются его активным метаболитом — D-гормоном [2]. Примечательно, что активная форма витамина D — 1α,25(OH)2D3 не может рассматриваться в качестве маркера запасов витамина D в организме, поскольку быстро связывается со специфическими PBD и активно участвует в самых разнообразных реакциях в качестве D-гормона.
Исходя из представлений о метаболизме витамина D, становится очевидным, что концентрация витамина D далеко не всегда сопоставима с концентрацией D-гормона. Данный вывод подтверждают и исследования, выполненные среди пациентов с ОП [9]. В частности, в когорте пожилых пациентов с ОП доля лиц с дефицитом D-гормона, но нормальным уровнем 25(ОН)D3, составила соответственно 89,1% среди мужчин и 96,6% среди женщин [10]. В отдельных когортах обнаруживается ряд предпосылок к формированию дефицита D-гормона без предшествующего снижения уровня витамина D. Нарушение, например, превращения нативного витамина D в D-гормон при тяжелых заболеваниях почек [11], сахарном диабете с прогрессирующей диабетической нефропатией [8]. Депонирование 25(ОН)D3 в жировой ткани с формированием относительного дефицита циркулирующего D-гормона у лиц с ожирением [12, 13]. Снижение экспрессии рецептора к D-гормону у людей пожилого возраста [14].
Хотя, конечно, значительная доля (40–100%) лиц старше 65 лет все-таки имеют дефицит витамина D. В зоне недостаточности витамина D находятся более 60% постменопаузальных женщин [9, 14]. Развитию дефицита способствуют возрастные изменения характера питания с преобладанием низкокалорийной пищи и исключением из рациона жиров животного происхождения, связанного с профилактикой атеросклероза; низкое содержание витамина D в продуктах питания; нарушение всывания витамина D в кишечнике. Усугубляют дефицит витамина D недостаточное пребывание на солнце, ношение закрывающей тело одежды, использование солнцезащитных кремов. Безусловно, возрастные изменения затрагивают кожу. Известно, что у людей в возрасте старше 65 лет наблюдается 4-кратное снижение способности синтеза 7-дегидрохолестерола.
Сенильный (инволютивный) ОП также характеризуется снижением синтеза кальцитриола, но как следствие дефицита почечной и тканевой 1α-гидроксилазы, а также снижения аффинности рецепторов к кальцитриолу в органах-мишенях [16–20]. Усиление мальабсорбции Са 2+ и, соответственно, вымывание его из кости, а также снижение экспрессии генов, ответственных за синтез матриксных белков, продуцируемых остеобластами, в конечном итоге оказывают отрицательное влияние на массу и качество костной ткани.
Соматопауза, сопровождающаяся снижением синтеза инсулиноподобных факторов роста (ИФРs) и их связывающих белков (ИФРBP-4↑, ИФРBP-3/5↓), при сенильном ОП оказывает дополнительное влияние на уменьшение кофакторов 1α-гидроксилазы. В результате снижения синтеза, рецепции и активности D-гормона стимулируется синтез ПТГ [17–21], регулярное повышение уровня которого у пациентов старше 70 лет с остеопорозом сопровождается увеличением эндокортикальной резорбции в области проксимального отдела бедренной кости, внутрикортикальной пористости и лежит в основе склонности пациентов к переломам. Причем индуцируемая посредством ПТГ костная резорбция не сопровождается адекватным повышением костеобразования.
Очевидно, что ключевым элементом патогенеза различных форм ОП является снижение активности 1α-гидроксилазы и нарушение образования D-гормона из витамина D. В этой связи, восстановление уровня кальцитриола — ключевое направление профилактики и лечения ОП, предусматривающее обязательное применение витамина D или его активных форм (кальцитриола и альфакальцидола).
И нативный витамин D3, и пролекарство D-гормона — альфакальцидол (1α,25(ОН)D3) действуют через общий биологически активный метаболит — кальцитриол (1α,25(ОН)2D3; D-гормон). Причем в организме альфакальцидол (Альфа Д3-Тева®) превращается в кальцитриол в обход эндогенной регуляции и без участия почечного фермента 1α-гидроксилазы.
Как уже отмечалось, действие альфакальцидола (через активный метаболит кальцитриол) в поддержании кальциевого и костного гомеостаза осуществляется через взаимодействие с ядерным PBD в органах-мишенях, прежде всего в кишечнике, костях, почках и паращитовидных железах [10]. Основными эффектами физиологических и фармакологических концентраций кальцитриола (1α,25(OH)2D3) являются: повышение уровня Са 2+ в плазме крови за счет стимуляции его абсорбции в кишечнике и реабсорбции в дистальных почечных канальцах; снижение содержания ПТГ в плазме крови за счет прямого ингибирования генной транскрипции ПТГ и связывания с PBD паращитовидных желез [10, 22]; уменьшение резорбции и увеличение образования костной ткани за счет снижения содержания ПТГ и влияния на кальциевый и фосфатный гомеостаз [22].
Несомненным достоинством препаратов витамина D является их хорошая переносимость. Прием добавок нативного витамина D пациентами с недостаточностью витамина D и сопутствующими низкими уровнями субстрата 25(OH)D в большинстве случаев может оказаться достаточным. По данным некоторых исследований, у пациентов с дефицитом природного витамина D и низким потреблением Са 2+ добавки витамина уменьшают выраженность ОП и частоту невертебральных переломов [22, 23]. Между тем применение нативного витамина D у лиц пожилого возраста может оказаться неэффективным вследствие нарушения метаболизации до D-гормона в почках и снижения чувствительности рецепторов кишечника к D-гормону.
В исследованиях с применением предшественника D-гормона — альфакальцидола, по сравнению с природным витамином D3, выявлено увеличение минеральной плотности костной ткани (МПК) и уменьшение частоты переломов позвонков [3, 14, 24–26].
Таким образом, основные костные эффекты витамина D реализуются за счет действия D-гормона, а не его промежуточного метаболита 25(ОН)D3. Поэтому, назначая нативный витамин D, крайне важно быть уверенным в том, что его метаболизация пройдет без «потерь», а пациент в итоге получит именно то количество D-гормона, которое обеспечит надежную терапию ОП [28].
Помимо этого, к настоящему времени накоплены данные, которые могут быть использованы в качестве обоснования дополнительных преимуществ применения при ОП альфакальцидола перед нативным витамином D, в контексте костных эффектов, но при этом не связанных только лишь со стимулированной абсорбцией Са 2+ и сниженным содержанием эндогенного ПТГ как единственно необходимого условия анаболического действия этих препаратов. По крайней мере, в экспериментальной модели ОП, вызванного дефицитом эстрогенов вследствие овариоэктомии у крыс, была установлена взаимосвязь между способностью альфакальцидола и витамина D3 повышать содержание Са 2+ и оказывать протективное влияние на кости. В данном исследовании оба препарата увеличивали МПК. Причем прирост МПК сопровождался небольшим (в пределах нормального диапазона) увеличением содержания Са 2+ в плазме крови и напрямую зависел от дозы препаратов. Однако при фиксированной концентрации Са 2+ в плазме крови альфакальцидол более эффективно увеличивал МПК по сравнению с витамином D3, а для того чтобы достичь сопоставимого уровня МПК, требовались более высокие дозы витамина D3 [31]. Близкие результаты получены в части увеличения прочности костей на фоне приема обоих препаратов. Разумеется, эффект зависел от темпов роста концентрации Са 2+ в крови. Однако при одном и том же уровне Са 2+ в плазме альфакальцидол был более эффективен, чем витамин D3, в отношении увеличения прочности костей, сниженной при дефиците эстрогенов. Причем на этой животной модели показано, что влияние витамина D3 на прочность кости достигало плато при дозе 200 мкг/кг, а доза 400 мкг/кг вообще не приводила к соответствующему увеличению МПК [31].
В этом же исследовании были сопоставлены эффекты препаратов на экскрецию Са 2+ с мочой. Также были обнаружены однонаправленные тенденции: при одном и том же уровне Са 2+ в моче альфакальцидол показывал большую эффективность, чем витамин D3 в отношении увеличения массы и прочности костей, сниженных при дефиците эстрогенов.
Сравнение костных эффектов альфакальцидола и витамина D3 при четко заданной концентрации Са 2+ в плазме крови у крыс — менее 10 мг/дл (то есть при таких дозировках, которые не вызывают гиперкальциемии) показало, что прочность костной ткани увеличивается на альфакальцидоле, но не меняется на витамине D3. Очевидно, чтобы вызвать сопоставимый с альфакальцидолом прирост МПК могут потребоваться большие дозы витамина D3, а это уже чревато развитием гиперкальциемии. Кроме того, и альфакальцидол, и витамин D3 дозозависимо снижали содержание дезоксипиридинолина (маркера костной резорбции) в моче, однако альфакальцидол ингибировал резорбцию костей более эффективно, чем витамин D. Сопоставление этих же эффектов препаратов, но при заданном низком содержании Са 2+ в плазме, показало, что назначение альфакальцидола приводит к снижению экскреции дезоксипиридинолина с мочой, в то время как назначение витамина D3 в дозах, поддерживающих концентрацию Са 2+ в плазме крови ниже 10 мг/дл, не сопровождается достоверным подавлением экскреции дезоксипиридинолина [31].
Безусловно, механизмы протективного эффекта альфакальцидола на кости остаются не до конца изученными, тем не менее, накапливаются убедительные доказательства подавления им костной резорбции, обусловленной дефицитом эстрогенов. Не исключено, что супрессия эндогенного ПТГ также не является единственно необходимым условием развития костных эффектов препарата. Подтверждением этому служат результаты исследования, в котором оценка влияния альфакальцидола на кости и кальциевый обмен проводилась в эксперименте, на животных, перенесших паратиреоидэктомию [31]. Послеоперационная гипокальциемия и гиперфосфтемия у них нивелировались непрерывной инфузией человеческого паратиреоидного гормона (чПТГ) (1–34 — аминокислотные последовательности, ответственные за кальциемические эффекты ПТГ). Таким образом, на фоне фиксированного уровня ПТГ и относительной нормокальциемии, доза альфакальцидола титровалась в сторону увеличения, но, и это было главным условием, не сопровождалась развитием гиперкальциемии. Далее, по окончании исследования, животных умерщвляли, а кости подвергали изучению. Исследование показало, что в течение 2-недельного периода альфакальцидол дозозависимо увеличивал МПК проксимальных отделов большеберцовой кости, объем трабекулярной кости. Поверхность кости у животных, получавших альфакальцидол, была выстлана большими кубовидными клетками, напоминающими активные остеобласты [21]. Основной вывод, который позволило сделать исследование, что протективное влияние альфакальцидола на кости в экспериментальной модели исследования на животных не зависит от уровня ПТГ и отчасти осуществляется независимо от его влияния на абсорбцию Са 2+ и результирующей супрессии секреции ПТГ.
Благодаря активной форме, альфакальцидол демонстрирует большую клиническую эффективность по сравнению с нативным витамином D в аспекте увеличения мышечной силы и, соответственно, снижения риска падений. Так, метаанализ 14 РКИ (с общим количеством пациентов 21268) показал статистически значимое снижение абсолютного риска падений в 3,5 раза у пациентов с ОП при терапии активными метаболитами по сравнению с препаратами нативного витамина D 0,79 (95% ДИ 0,64–0,96) против 0,94 (95% ДИ 0,87–1,01) (р = 0,049) [28]. Терапия альфакальцидолом в дозе 1 мгк/сут в течение 12–24 недель сопровождалась относительным увеличением числа мышечных волокон типа А и их поперечного сечения на фоне незначительного уменьшения доли волокон типа В [32]. Кроме того, у пациенток пожилого возраста с дефицитом витамина D терапия альфакальцидолом продолжительностью 24 недели способствовала статистически значимому улучшению мышечной силы (изометрической силы разгибания колена) и функциональных возможностей (расстояние, пройденное за две минуты) [33]. Вероятно некоторые патогенетические факторы возрастной саркопении у пациентов с остеопорозом могут быть уравновешены терапией альфакальцидолом.
Таким образом, альфакальцидол (Альфа Д3–Тева®) — оптимальный препарат витамина D для лечения остеопороза, который не только эффективно повышает МПК, улучшает качество костной ткани, но и оптимизирует нервно-мышечную проводимость и сократимость двигательных мышц, а также координацию движений, что в итоге снижает риск развития падений и переломов.
Литература
* ФГБОУ ВО ОмГМУ МЗ РФ, Омск
** БУЗОО ОКБ, Омск