Алкогольдегидрогеназа что это такое простыми словами
Фермент алкогольдегидрогеназа и его роль в развитии алкоголизма
В какой-то момент россиянин (как впрочем, и любое живое существо на земле) родившись, вступает в жизнь, постепенно набирается опыта, знаний, убеждений. К моменту взросления среднестатистический россиянин, кроме знаний, набирается и шаблонов. Из огромного количества шаблонов выделим один, в последние дни вновь оказавшийся актуальным из-за многострадального боярышника.
Алкоголизм. Подавляющее большинство россиян пребывают в полнейшем убеждении, что пьянство — результат плохого воспитания. Используя данную причину в качестве основы, власти, не вдаваясь в глубину этой серьезнейшей проблемы, принимают по существу нелепые формы борьбы: поднять воспитательные меры на должную высоту, ограничить, повысить цены, увеличить акцизы, монополизировать, объявить Сухой закон, жестко контролировать, ввести карточную систему на алкоголь, изъять из продажи… И все эти распоряжения, проекты и предложения обсуждаются на полном серьезе! Так что же это за зверь такой — алкоголизм?
Нашим спасением является то, что мы не можем усилием воли увеличить, или уменьшить выработку алкогольдегидрогеназы в своем организме. Регуляция происходит на уровне биохимических процессов. Раз имеется фермент, значит есть гены ответственные за выработку фермента. Пообедал плотно человек, начинается брожение, выделяется и всасывается в кровь спирт. Увеличение концентрации спирта активирует ген. Ген синтезирует фермент. Фермент расщепляет спирт. Пища переварилась, брожение прекратилось, спирт не поступает в кровь, ген блокирует выработку фермента. Расщепление спирта прекращается. Но эта слаженная система в процессе эволюции давала сбои и у некоторых популяций (как у людей, так и у животных) ген, вырабатывающий фермент остается активным вне зависимости от наличия, или отсутствия спирта в крови.
Активно вырабатываемая и накапливающаяся алкогольдегидрогеназа при отсутствии достаточного количества спирта, требует поступление субстрата. Человек впадает в зависимость от «взбесившегося» фермента. Он не просто хочет выпить. Он испытывает непреодолимую потребность «погасить» фермент. Потребность в спирте, как потребность в воздухе. Никакими запретами эту жгучую, жизненно важную потребность не искоренить. Ему нужен алкоголь, погасить пожар, вызванный излишним количеством фермента. И ему совершенно неважно какой алкоголь поступает в кровь — водка, боярышник, одеколон, антифриз, или политура…
А почему пиво у алкоголиков не в чести? Слишком много жидкости надо поглотить, чтобы добрать необходимое количество вожделенного спирта. Генетически обусловленный алкоголик конечно же предпочитает водку. Какие меры предотвращения пьянства? Повысить цены. Не может алкоголик протрезветь и решить бросить пить потому, что водка подорожала. Он будет искать что-нибудь подешевле. И так далее до полного морального падения. А государство? Государство лукавит, провозглашая решительную борьбу с алкоголизмом повышением цен и акцизов. Это лишь стремление увеличить доходы, которые, в конечном итоге, трансформируются в расходы на лечение тех же алкоголиков, расследование преступлений и многих, многих связанных с алкоголизмом социальных проблем.
Административными и экономическими мерами проблему алкоголизма не решить. Морально-этическими мерами также не одолеть эту проблему. Надо набраться решимости и освободиться от лукавых мер борьбы с пьянством, вывести эту социальную проблему в медицинскую. Признать наличие у значительной доли россиян генетически обусловленный активный ген фермента алкогольдегидрогеназы. И, понимая, что они не могут не потреблять спиртное, создать по медицинским показаниям условия, при которых они смогут потреблять качественное спиртное, а не Боярышники и антифризы. А для этого легальная водка должна не дорожать, а дешеветь. И дешеветь значительно, вплоть до цен, близких к себестоимости. И тогда отпадет необходимость в бесполезных распоряжениях Президента о запрете продажи спиртосодержащих растворов. Параллельно целесообразно усилить научные поиски, направленные на исправление «взбесившихся» генов. Пьют россияне не потому, что дешево, а потому, что не могут без этого обойтись по медицинским показаниям. Есть шутка, близкая к истине: «Да, я пью! Пью потому, что она жидкая! А если бы водка была твердая, я бы ее грыз!».
И в заключение небольшое наблюдение: В бывшем Советском Союзе в Институте для научных экспериментов ежемесячно лаборатория получала этиловый и метиловый спирт. Каждый раз в день выдачи спирта в лабораторию заходили разные технические и инженерные работники с виноватой улыбкой и небольшой посудой. Хранить заветную жидкость должны были в специальных помещениях с сигнализацией. Ответственным за сохранность и распределение должен был быть заведующий лабораторией. В то же время в израильском Институте в лаборатории на полке стоят две пятилитровые бутыли с метиловым и этиловым спиртом. Запирать бутыли на замки никому не приходит в голову, как никому не приходит в голову глотнуть эту жидкость.
Доктор биологических наук, профессор Турдыев Азим.
© А. Турдыев, 2016 г.
© Публикуется с любезного разрешения автора
Алкогольдегидрогеназа что это такое простыми словами
На примере одного из ферментов класса оксидоредуктаз, алкогольдегидрогеназы (АДГ) мы попытались провести анализ особенностей молекулярной и надмолекулярной регуляции данного фермента по данным литературы.
Известно, что алкогольдегидрогеназа катализирует окисление спиртов и восстановление альдегидов в присутствии коферментов НАД и НАДН. В физиологических условиях ферментативная реакция сдвинута в сторону образования эндогенного этанола, а не ацетальдегида [1].
Фермент широко распространен в природе и выделен из различных источников у человека и животных [11, 12, 14, 6, 18]. Установлено, что у животных АДГ преимущественно находится в форме димера. Для некоторых ферментов из бактерий, дрожжей характерны тетрамерные формы АДГ.
В настоящее время различают три класса АДГ (I-III), полипептидные цепи которых (α; β 1-3; j 1-2; p; x) являются продуктами экспрессии 5 генетических локусов (АДГ 1-5).
АДГ-III состоит из двух одинаковых субъединиц типа «x». Данный фермент не чувствителен к пиразолу. Имеет низкое сродство к короткоцепочечным спиртам. Метанол не является субстратом для АДГ-III. Скорость окисления этанола возрастает линейно до 2,5 М концентрации без признаков насыщения. Роль этого фермента в окислении этанола незначительна, физиологические функции пока не известны [13].
Показано, что увеличение количества АДГ, связанной на единицу массы носителя, сопровождается снижением её активности. Причиной снижения активности дегидрогеназы при её иммобилизации являются диффузионные затруднения, препятствующие доступу субстратов к активным центрам фермента.
Установлено, что при повышении ионной силы раствора (0,1M NaCl) наблюдается полная диссоциация комплексов формиатдегидрогеназы и алкогольдегидрогеназы с поликатионами, что свидетельствует об электростатическом характере сил, обусловливающих образование данных комплексов. Имеются сведения, указывающие на связь алкогольдегидрогеназы с сорбитдегидрогеназой, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназой в цитоплазме печени крыс [5]. Показана возможность образования комплекса между глицеральдегидфосфатдегидрогеназой и алкогольдегидрогеназой дрожжей, который характеризуется медленной ассоциацией и еще более медленной диссоциацией.
Вполне естественным является объяснение функции АДГ, присутствующей в большом количестве в печени животных и человека, в том, что фермент образует, а не потребляет эндогенный этанол и таким образом активно регулирует уровень эндогенного ацетальдегида.
Иммуногистохимическим методом показано, что АДГ локализуется у человека в желудочно-кишечном тракте, почках, эндокриннных железах, мозге [16]. Фермент сосредоточен преимущественно в цитозольной фракции, хотя не исключается возможность его взаимодействия с мембранами субклеточных органелл, в частности, митохондрий.
Практически мало, что известно о топографии фермента в клетке. Имеется ряд работ, указывающих на то, что алкогольдегидрогеназа присутствует в митохондриальной фракции печени [3, 4, 2].
Предполагается, что АДГ митохондрий находится, преимущественно, в межмембранном пространстве. При этом одна из форм АДГ, с высоким сродством к ацетальдегиду, связана с внешней стороной внутренней мембраны митохондрий, а другая форма АДГ, с низким сродством к ацетальдегиду, взаимодейтвует с внутренней стороной внешней мембраны.
В целом, в митохондриях видимо существует надмолекулярный пул (метаболон или энзиматический компартмент) алкогольдегидрогеназы, который регулирует содержание эндогенного этанола и ацетальдегида в клетке.
Выяснение особенностей регуляции митохондриальных форм фермента требует проведения дальнейших исследований.
Алкогольдегидрогеназа что это такое простыми словами
Маркер связан с особенностями метаболизма алкоголя. Исследуется для выявления генетической предрасположенности к алкоголизму, связанной со скоростью окисления этанола до ацетальдегида в организме и степенью алкогольного отравления.
Полиморфизм длин рестрикционных фрагментов.
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Венозную кровь, буккальный (щечный) эпителий.
Как правильно подготовиться к исследованию?
Специальной подготовки не требуется.
Локализация гена на хромосоме – 4q23
Ген ADH1B кодирует бета-субъединицу белка алкогольдегидрогеназы (ADH). Белок ADH – фермент, который участвует в метаболизме этанола, окисляя его до ацетальдегида. У взрослых людей он наиболее активен в печени и почках.
Генетический маркер A143G
Участок ДНК гена ADH1B, в котором происходит замена аденина (А) на гуанин (G) в позиции 143, обозначается как генетический маркер A143G. Следовательно, изменяются и биохимические свойства фермента, в котором аминокислота аргинин замещается на гистидин.
A143G – обозначение замены аденина на гуанин в позиции 143 нуклеотидной последовательности гена ADH1B.
Arg47His – обозначение замены аминокислоты аргинина на гистидин в белке в позиции 47.
Возможные генотипы
Встречаемость в популяции
Встречаемость минорного (G или *2) аллеля составляет 21 %.
Общая информация об исследовании
В метаболизме алкоголя участвуют два основных фермента. Сначала под действием алкогольдегидрогеназы этанол превращается в ацетальдегид, а далее ацетальдегид при помощи альдегиддегидрогеназы в ацетат. Работа этих ферментов, скорость их обмена обусловлены генетически и зависят от разных вариантов генов, кодирующих их.
Этанол (этиловый спирт) является достаточно токсичным соединением, и алкоголь наносит вред здоровью, хотя ряд исследований позволяет предположить пользу умеренного потребления, например, красного вина. Как выяснили ученые, все зависит от особенностей метаболизма алкоголя в организме человека.
Белок алкогольдегидрогеназа состоит из альфа-, бета- и гамма-субъединиц, каждая из которых кодируется соответствующим геном. Ген алкогольдегидрогеназы ADH1B кодирует бета-субъединицу белка ADH. На активность фермента может влиять замена одного нуклеотида в кодирующей ее последовательности ДНК. В процессе эволюции образовались два варианта данного гена. Основной вариант обозначается как *1 (или А), а вариант гена, произошедший в результате мутации, – как *2 (или G). Вследствие такой замены меняется активность фермента ADH. Многими авторами было показано увеличение активности фермента до 100 раз у лиц, имеющих генотип *2/*2, по сравнению с людьми, несущими основные варианты гена – *1/*1.
Аллель *2 в европейской популяции встречается редко, всего у 2 % населения. В то время как у азиатов частота встречаемости аллеля *2 составляет 73 %. Выявление данного генетического маркера может во многом объяснить различия в реакции на алкоголь у разных людей.
У некоторых после употребления даже небольшого количества алкоголя проявляются признаки непереносимости: покраснение лица, тахикардия, тошнота, мышечная слабость и другие. Такое врождённое свойство сохраняется на всю жизнь и связано с особенностями метаболизма. При этом этанол достаточно быстро превращается в ацетальдегид, спирт быстро удаляется из крови (присутствуют аллели ADH1B*2 и ADH1C*1). Но ацетальдегид, в свою очередь, расщепляется очень медленно и циркулирует в крови в высоких концентрациях. Именно его длительное присутствие и вызывает неприятные симптомы и плохое самочувствие у человека сразу после принятого алкоголя. Такой вариант метаболизма считается в какой-то мере защитой от алкоголизма. При постоянном употреблении алкоголя существует повышенный риск развития рака печени, пищевода, так как ацетальдегид является канцерогеном. Этот тип обмена спиртов встречается преимущественно в азиатской популяции.
У большинства европейцев все происходит наоборот: первый этап окисления идет медленно (аллели ADH1B*1 и ADH1C*2), и этанол длительно не выводится из организма, а второй этап (превращение до нетоксичных продуктов – ацетата) – быстро. При таком варианте работы ферментов риск развития алкогольной зависимости выше. Соответственно, и риск развития заболеваний вследствие токсического действия этанола значительно возрастает. Регулярно принимающие алкоголь люди нередко заболевают алкогольным гепатитом, а затем и циррозом. Также существенно повышается вероятность сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз и ишемическая болезнь сердца. Увеличивается риск развития панкреатита (воспаления поджелудочной железы).
Оценка генотипа по маркеру:
*1/*1 – нормальная активность фермента
*1/*2 – повышенная активность фермента
*2/*2 – значительно повышенная активность фермента
Результаты исследования должны интерпретироваться врачом в комплексе с другими генетическими, анамнестическими, клиническими и лабораторными данными.
Для выявления характера работы фермента алкогольдегидрогеназы необходимо также оценивать маркер, локализованный в гене ADH1C.
Важное замечание
Для данного маркера не существует понятия «норма» и «патология», т. к. исследуется полиморфизм гена.
Антиалкогольные аллели
Почему люди пьют спиртные напитки, и почему одни пьют больше других? Причин много: социальная среда, жизненные обстоятельства, воспитание и образование. Теперь к списку причин прибавляют генетику, и самые начитанные пьяницы уже ссылаются на новости с переднего края науки: мол, у нас в роду все мужики пили, и я, вроде короля из «Обыкновенного чуда», который «вместе с фамильными драгоценностями унаследовал все подлые фамильные черты», тоже вынужден. Существуют ли «гены алкоголизма» и, соответственно, «гены трезвости», и если да, то насколько они важны?
От этилового спирта до уксусной кислоты
Чтобы ответить на этот вопрос, проследим пути превращения этилового спирта в организме.
Алкогольдегидрогеназы — группа ферментов, которые катализируют превращение различных спиртов в альдегиды или кетоны. (Далее мы будем пользоваться сокращением ADH от alcoholdehydrogenase, чтобы пореже писать длинное слово. Когда имеется в виду ген, аббревиатуру пишут курсивом, когда белок — прямым шрифтом.) Главный герой нашего рассказа — ген ADH1B. У человека есть и другие родственные ему гены, но обезвреживание этилового спирта — не их основная «профессия», они заняты другими веществами.
Алкогольдегидрогеназа работает в клетках печени, но присутствует также на внутренней поверхности желудка; именно она преобразует большую часть этанола, проглоченного человеком. Это важная задача, ведь некоторое количество алкоголя наши предки получали с пищей или от бактерий, обитающих в желудочно-кишечном тракте, задолго до того, как изобрели спиртосодержащие напитки. (Ту же благородную задачу выполняют и другие ферменты, например цитохром Р450 и каталаза в пероксисомах, но их вклад по сравнению с ADH невелик.)
У гена ADH1B известны два различных аллеля — «типичный», более распространенный вариант, и альтернативный, с заменой одной «буквы»-нуклеотида. Эта замена приводит к тому, что в белке остаток аминокислоты аргинина, занимающий 48-е место от начала, заменен на остаток гистидина. (Они называются, соответственно, ADH1B*48Arg и ADH1B*48His.) Так вот, второй, более редкий вариант, по данным многочисленных исследований, ассоциирован с меньшим риском развития алкоголизма. Активность такого фермента значительно повышена по сравнению с «типичной».
Когда фермент превращает этиловый спирт в альдегид, приятные ощущения уступают место неприятным. Высокая концентрация ацетальдегида в крови вызывает покраснение лица, головокружение, дрожь, тошноту — весь набор симптомов, с которым сталкиваются те, кто перебрал. Хорошо, что у нас есть и другие ферменты, альдегиддегидрогеназы (ALDH), которые катализируют дальнейшее окисление альдегидов. В случае ацетальдегида — до уксусной кислоты, которая нашему организму уже не чужая и вполне вписывается в основные метаболические пути. Получается такая последовательность реакций:
По мере того, как ALDH делает свое дело и решаются другие проблемы метаболизма, сопутствующие алкогольному отравлению, человеку становится лучше. До 95% ацетальдегида преобразует в ацетат альдегиддегидрогеназа митохондрий, кодируемая геном ALDH2.
Отношения человека с выпивкой определяются не только культурой и воспитанием, но также алкогольдегидрогеназой и альдегиддегидрогеназой. Тот, у кого спирт медленно преобразуется в ацетальдегид, способен выпить много. Отсюда не следует, что алкоголь для него безвреден, но немедленного физиологического штрафа за злоупотребление спиртным он не получает. (Хорошо это или плохо, судите сами.) Человек, у которого повышена активность ADH, может выпить много, но при длительном потреблении алкоголя он страдает от головной боли и других неприятных ощущений, войти в запой такому человеку трудно. Если же все-таки переборет свою природу и станет пить регулярно и подолгу, вероятность серьезных проблем со здоровьем для него будет выше, чем в среднем. И совсем не бравые собутыльники — люди с низкой активностью ALDH: у них в крови долго держится высокая концентрация ацетальдегида, со всеми вытекающими последствиями. Такие люди крайне редко становятся алкоголиками.
В гене ALDH2 тоже имеется важная для нас однонуклеотидная замена, которая приводит к замене Glu504Lys, то есть остатка глутаминовой кислоты в 504-м положении на остаток лизина. Вариант ALDH2*504Lys дает неактивный белок, поэтому в организме человека, гомозиготного по этому аллелю (оба варианта его гена, полученные от мамы и от папы, кодируют лизин вместо глутаминовой кислоты), работающего фермента ALDH2 нет. Впрочем, даже у гетерозигот (одна копия гена кодирует белок с лизиновой «опечаткой», другая — нормальный) активность фермента составляет не половину от нормы, как можно было ожидать, а всего около 6%. Дело в том, что альдегиддегидрогеназа — тетрамер, она состоит из четырех одинаковых молекул белка, и если неактивна хотя бы одна из четырех, то неактивен весь комплекс.
Кстати, широко известный препарат дисульфирам, применяемый для лечения алкоголизма, блокирует активность ALDH — действие лекарства имитирует генетически предопределенную непереносимость алкоголя.
Про альдегиддегидрогеназу в популярной литературе написано много, именно ее активность понижена у этнических групп, принадлежащих к монголоидной расе. Конечно, не у всех: например, у чукчей, ненцев, кетов, у сибирских народностей с ALDH все отлично. А вот японцам эта проблема хорошо знакома. Частота «лизинового» аллеля ALDH2 в популяциях Восточной Азии достигает 40%, но уже в Средней Азии — всего 1–2%, а в европейских популяциях он крайне редок.
«Гистидиновый» вариант ADH1B*48His также распространен в Восточной Азии (70%), а в Европе его частота может составлять и менее 1%, и 8–10%. В России носители этого аллеля — от 5% до 15% индивидов в различных группах (рис. 1).
Специалисты в области популяционной генетики не могли оставить без внимания такие социально важные гены. Показано, что гетерозиготные носители гена «лизиновой» ALDH потребляют меньше спиртных напитков и реже становятся алкоголиками. Аналогичный, хотя и более слабый эффект дает ген «гистидиновой» ADH, как у японцев и корейцев, так и у европеоидных этнических групп.
Смогут ли девушки по генетическому паспорту, когда эти паспорта появятся и станут общедоступными, выбирать себе непьющих женихов, отдавая предпочтение кандидатам с ADH1B*48His и ALDH2*504Lys? Или в проверке генотипа нет особого смысла, был бы человек приличный?
Исследование, посвященное этому вопросу, недавно было опубликовано в журнале “Acta Naturae”. Его выполнили сотрудники Института общей генетики. Ученые выясняли, как влияют эти аллели на потребление алкоголя. Для россиян такое исследование проводилось впервые.
Как пьют на Руси
Образцы крови 642 русских мужчин в возрасте 22–59 лет были собраны в 2008–2009 годах в рамках Ижевского исследования семей. Это масштабное исследование проводилось в 2003–2010 годы. Идея принадлежала выдающемуся ученому Дэвиду Леону (Лондонская школа гигиены и тропической медицины), среди научных интересов которого — влияние социальных факторов на здоровье. Финансовую поддержку предоставила британская благотворительная организация Wellcome Trust. Свой вклад внесли также Институт демографических исследований Общества Макса Планка (Росток, Германия), Ижевская государственная медицинская академия, Ижевский институт общественных технологий. Ученые хотели больше узнать о причинах высокой смертности мужчин трудоспособного возраста в России (не секрет, что этот показатель в последние два десятилетия у нас изменился драматически, см. рисунок 2) и в первую очередь о том, как влияет на смертность алкоголь. Сразу отметим, чтобы ижевцы не огорчались, а остальные россияне не слишком радовались: Ижевск был выбран именно как типичный небольшой российский город, так что результаты касаются всех нас.
Невеселые результаты, демографические и биолого-медицинские, представлены в многочисленных публикациях, и мы не будем пересказывать их все. В целом ничего неожиданного. Специфические для России проблемы — спиртного пьют много, причем велика доля крепких напитков, употребляют суррогаты — непитьевые спиртосодержащие жидкости, от аптечных настоек и лосьонов до стеклоомывателей. Злоупотребление алкоголем было причиной четырех из десяти смертей мужчин в возрасте 25–54 года. Для Ижевска ежегодное число безвременных смертей в результате опасного злоупотребления алкоголем превышало 1500; в пересчете на все население России это около 170 тысяч смертей в год (Исследование избыточной смертности мужчин трудоспособного возраста).
Но вернемся к конкретному исследованию — генетическому фактору. Для каждого образца крови определяли биохимические и иммунологические показатели, кроме того, участники исследования сообщали сведения об этнической принадлежности, уровне образования, а также о потреблении спиртного. Чтобы получить более точные данные, опрашивали также родственников. Исследователей интересовало как количество выпитого, так и опасные стили потребления алкоголя. Опасные стили — это не выпивание бутылки рома на подоконнике третьего этажа, а такие неромантичные жизненные события, как запои, питье суррогатов, потребление, пусть и нечастое, больших разовых доз алкоголя. Все эти формы пития очень опасны для здоровья.
Давая ответ о частоте употребления, участники выбирали один из вариантов: каждый или почти каждый день, один-два раза в неделю, три-четыре раза в неделю, от одного до трех раз в месяц, несколько раз в год, никогда или почти никогда. Понятно, что большинство россиян мерную посуду в застолье не использует, поэтому количество выпитого оценивали в бутылках или граммах. Естественно, просили указать, какие напитки потребляли, чтобы затем рассчитать объем чистого спирта, выпитого человеком в течение года. При расчетах использовали сведения с этикеток на бутылках в ижевских магазинах, а также данные лабораторных анализов. Установить точный состав суррогатов не представлялось возможным, поэтому для потребителей непитьевого алкоголя общее количество этанола не считали.
Все эти данные сопоставляли с результатами генетического исследования. Из образцов крови выделяли ДНК и определяли аллельные варианты: для алкогольдегидрогеназы ADH1B — замену нуклеотида, приводящую к замене в белке аргинина на гистидин, и для альдегиддегидрогеназы ALDH2 — замену глутаминовой кислоты на лизин. Второй вариант, как и это и свойственно российским популяциям, был очень редким (его обнаружили только у двух мужчин), и в дальнейшем его не рассматривали. Затем методами математической статистики выясняли, влияют ли генетика и уровень образования на стили употребления алкоголя и чье влияние сильнее.
Гены, образование и культура пития
Согласно данным опроса, ижевские мужчины выпивают в среднем 6765 ± 364 граммов этанола в год, или, в пересчете на водку, 34 полулитровых бутылки. Рекордсмены достигли впечатляющего результата — 348 бутылок, однако были и совсем непьющие. Читатель при желании может сделать аналогичный приблизительный подсчет для себя и определить, по какую сторону от среднего показателя он находится.
Так или иначе, 14% мужчин в данной группе потребляют половину алкоголя, выпитого всеми участниками. Разброс велик (рис. 3), и было интересно проверить, в какой мере он определяется генетикой.
Частота гетерозиготных носителей аллеля ADH1B*48His среди участников составила 10,6%. Гомозиготных носителей «гистидинового» аллеля обнаружено не было. Влияние аллеля на склонность к выпивке проверяли двумя способами: оценивали его частоту в группах мужчин с различным уровнем потребления алкоголя и сравнивали, сколько пьют индивиды, имеющие «гистидиновый» аллель и не имеющие его, в различных возрастных группах.
Для первого исследования мужчин разделили на четыре группы: потребители суррогатов (30 человек), практически непьющие (83 человека), а остальных разделили пополам — на группы с более и менее высоким потреблением алкоголя. Сразу отметим, что все «непьющие», кроме трех человек, ранее выпивали, и, вероятно, многие из них перестали из-за проблем со здоровьем.
Результаты видны в таблице: доля носителей аллеля ADH1B*48His в менее пьющей группе 13,4%, в более пьющей — 8,7%. Различие налицо, хотя и не достигает статистически значимого уровня. Среди потребителей суррогатов был лишь один носитель аллеля (3,3%).
Различия по уровню образования — 33,6% в малопьющей группе и 22,3% — в много пьющей — оказались статистически значимыми. Интересно, что среди лиц, воздерживающихся от потребления алкоголя год или более, доля людей с высшим образованием — 9,6%, то есть меньше, чем в малопьющей. (Может быть, потому, что образованные люди не так злоупотребляют алкоголем и, соответственно, реже разрушают свое здоровье до такой степени, что доктор категорически запрещает пить?) Только один человек с высшим образованием пил суррогаты, что едва ли нуждается в комментариях.
Теперь посмотрим на потребление алкоголя у носителей «гистидинового» аллеля по сравнению с теми, у кого его нет, и в различных возрастных группах (рис. 4, таблица 2). Получается, что этот аллель снижает потребление алкоголя в среднем на 1749 г в год — 21,8%, двадцать бутылок вместо двадцати пяти! Суммарный эффект для всех возрастов близок к опубликованным данным для других популяций (например, для белых американцев 18%, для белых австралийцев 20–50%). У японцев все зависело от наличия гена «лизиновой» ALDH, той самой, которая так редко встречается у русских. При ней эффект достигал 48,1% без нее — 7,1, в среднем давал 33,4%.
И еще интересный факт. Оценка на основе регрессионного анализа показала, что для индивида вклад аллеля ADH1B*48His в снижение уровня потребления алкоголя в 1,6 раз выше, чем влияние высшего образования. Участники эксперимента, имеющие высшее образование, выпили в среднем на 813 г меньше этанола по сравнению с менее образованными, а защитное действие «гистидинового» аллеля, как уже говорилось, составило 1749 г (потребители суррогатов и практически непьющие были исключены из расчетов). На популяционном уровне, однако, эти факторы соизмеримы по величине — аллель, напомним еще раз, встречается реже, чем высшее образование.
Остается добавить, что среди 68 носителей аллеля ADH1B*48His ни один не имел запоев в год, предшествующий опросу, и лишь один (1,4%) потреблял суррогаты (рис. 5). Для тех, у кого этого аллеля нет, соответствующие цифры — 8,1% и 5,1%. Защита налицо. Что касается высшего образования, оно отвращает от потребления суррогатов (0,6 против 6%), а различие по частоте запоев не столь велико (4,1% против 10,5%). Суммарно, на уровне группы и «гистидиновый» аллель, и высшее образование дают примерно одинаковый эффект, хотя на уровне индивида «генетическая защита» проявляется ярче.
. ни от образования, ни от генов не приходится ждать чудес.
Авторы статьи в “Acta Naturae” отмечают, что невыпитые 1749 г этанола в год — не так уж много. Ограничение продажи алкоголя во время «горбачевской» антиалкогольной кампании 80-х годов ХХ века снизило потребление этанола на 4–6 литров в год (1749 г — это 2,2 литра), даже с учетом нелегального промышленного и кустарного производства. Как ни печально, запретительные меры — самые действенные. (Другой вопрос, что потребление суррогатов тогда выросло, хотя и не перекрыло позитивный эффект от ограничения продаж. ) Конечно, отсюда не следует, что гены, ограничивающие тягу к спиртному, а также их распространение в популяции, не надо изучать. Как минимум эта информация поможет оценить, насколько высоки риски как для индивида, так и для популяции.
В мае 2013 года вышла статья, в которой сравнивают состояние здоровья участников Ижевского эксперимента и мужчин из Белфаста (Ирландия) — некоторые граждане Великобритании иногда тоже злоупотребляют. Исследователи установили, что у сильно пьющих мужчин обеих стран повышен уровень нейроуретического пептида В-типа, маркера сердечной недостаточности. И по-видимому, сердечно-сосудистые заболевания, вызванные алкоголем, с атеросклерозом связаны в малой степени, особенно в России, — они развиваются по другому сценарию: алкоголь повреждает сердечную мышцу. Утешение слабое, скажет читатель. Но ведь полезно понимать, что пьющему гипертонику, может быть, вовсе и не надо назначать средства, снижающие холестерин, а нужно ему совсем другое лечение, и возможно, стоит начать с запрета на спиртное. Кстати, среди причин безвременных мужских смертей в России видное место занимают сердечно-сосудистые патологии, и статистика по этому показателю неплохо коррелирует со смертностью от алкогольных отравлений. Пора бы уже расстаться с мифом о пользе спиртного для сердца.
Наука против пьянства
С. А. Боринская,
кандидат биологических наук
Когда мы обсуждали предыдущий материал с одним из авторов исследования, ведущим научным сотрудником лаборатории анализа генома Института общей генетики С. А. Боринской, то поняли, что рассказ об одной конкретной научной задаче слишком многое оставляет «за бортом». Пользуясь случаем, мы решили задать Светлане Александровне несколько вопросов.
— Давайте немного отойдем от вашей тематики. Статистика потребления алкоголя в России не внушает оптимизма, а противодействия как-то не видно, кроме ограничения времени продажи спиртного, и о широкомасштабных научных программах вроде ижевского исследования мы редко слышим.
— Это не совсем так. В Москве есть ННЦ наркологии Минздрава, в котором проводились некоторые фундаментальные исследования. Есть Московский научно-практический центр, которым руководит главный нарколог Минздрава Евгений Алексеевич Брюн. Там ведутся практически ориентированные разработки. Но, учитывая масштаб проблемы, этих исследований для России явно недостаточно. Не так давно в Москве была встреча с представителями американского Национального института по исследованиям злоупотребления алкоголем и алкоголизма (National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism), которые налаживали контакты с российскими программами по профилактике, лечению и исследованию алкоголизма. С российской стороны были представлены практические наработки в развитии мониторинга и профилактики, эпидемиологические данные, но в разделе фундаментальных молекулярных или нейробиологических исследований нам практически нечего было показать. И здесь вопрос даже не в различии уровня финансирования российской и западной науки, а в том, что таких проектов в России очень мало.
— Кто в России финансирует такие исследования?
— За последние несколько лет был один крупный международный проект, в котором участвовали несколько институтов РАН и РАМН. Финансовую поддержку обеспечивало Минобрнауки, и алкоголизм исследовался там среди прочих психических заболеваний. Легко посмотреть тематику проектов на сайте РФФИ. С 1995 года было поддержано более 26 700 проектов по разделу «Биология и медицинские науки» и более 6400 проектов по разделу «Науки о человеке и обществе». Среди них мне удалось найти проекты, содержащие части слов «алко» или «нарко», — всего 12 и 9 соответственно. Для сравнения, «кардио»-проектов — 110 и 3 по тем же разделам. Как биолог, я полностью за поддержку проектов по изучению пресноводных копепод или изменчивости членистоногих. Но отсутствие фундаментальных исследований по алкогольной проблеме — не просто одной из важнейших, а самой важной для продолжительности жизни в России — вызывает, мягко говоря, недоумение.
— Самая важная? С алкогольной смертностью все настолько плохо?
— Ведущий специалист по эпидемиологии алкоголизма Александр Викентьевич Немцов рассказывал, что, когда он в начале 90-х годов на основе изменения продолжительности жизни и алкогольной статистики посчитал, что 30% смертей мужчин трудоспособного возраста связаны с алкоголем, он сам не мог в это поверить, и ему не верили: неужели каждый третий? Но ведь тут учитывается и бытовой травматизм, и алкогольные ссоры, и ДТП с участием пьяных водителей. Кривая самоубийств идет шаг в шаг с количеством проданного алкоголя. Многие смерти «от сердца», «от инсульта» — на самом деле следствие злоупотребления алкоголем. Сейчас дается даже более высокая оценка — почти половина смертей мужчин в возрасте от 20 до 60 лет связаны с алкоголем.
Есть также миф о том, что люди, выпивающие умеренно, живут дольше, чем абсолютно непьющие. В доказательство приводят графики, где минимум смертности попадает не на ноль граммов алкоголя, а на небольшие дозы (примерно полстакана красного вина в день), и делают вывод, что алкоголь полезен для здоровья. На самом деле все наоборот: часть «непьющих» — это либо люди, которые не пьют по причине болезни, либо бывшие многопьющие, которые перестали пить, потому что уже больше не могут. Ведь при анкетировании обычно спрашивают, сколько пил человек в последний месяц или год, а не на протяжении всей жизни. Ранняя смертность этих людей и формирует подъем графика около нуля.
Дело ученых — исследовать и докладывать результаты, чтобы те, кто принимает (или не принимает) необходимые решения, могли понимать, какими будут последствия. Такие исследования мы пытаемся проводить. Проблему алкоголизма не может решить одна наука, ни психология, ни социология, ни молекулярная генетика, только все они вместе. Здесь нужны фундаментальные междисциплинарные исследования. Молекулярные исследования показывают, какие нейрофизиологические процессы нарушаются, продукты каких генов могут быть мишенями для разработки лекарственных средств. На Западе сейчас проходят клинические испытания десятки препаратов, которые снижают у крыс влечение к алкоголю. Алкоголь воздействует на определенные зоны мозга, вызывая расслабление или эйфорию. Действие на молекулы, которые участвуют в этих процессах, может позволить человеку пребывать в нормальном состоянии без наркотика, снизить неприятные эффекты от воздержания.
— Но это зарубежные исследования?
— Да, зарубежные. Сорок лет назад в США заговорили об алкоголизации населения и роста наркомании и приняли государственную программу по этой тематике, включавшую в том числе научные компоненты. Там были и молекулярно-генетические, социологические, психологические исследования, и профилактические меры. Например, известно, что с молодежью наиболее эффективно работают их ровесники. К советам старших молодые люди относятся с предубеждением, но, если о вреде алкоголя и наркотиков рассказывают грамотные, подкованные люди немногим тебя старше, к той же информации отношение другое. Участники профилактической программы рассказывали, что, когда их команда приезжает в маленький город, через месяц там закрывается часть лавочек, продающих спиртное, — падает выручка.
К сожалению, у нас профилактике алкоголизма уделяется недостаточно внимания. Правда, есть программы, направленные на формирование здорового образа жизни у россиян. Например, Минздравом открыт портал «Здоровая Россия». Информация необходимая, но давно известно, что простое предъявление информации по телевизору или в социальной рекламе неэффективно как антиалкогольная мера.
Есть разработки профилактических программ для школы. Однако школьные психологи, которых я спрашивала об этом, машут руками и говорят, что они и так чересчур загружены. Что касается взрослых — население мало информировано и мало доверяет информации. Да и большинство не применяет ее к себе: там про алкоголиков говорят, а мы-то культурно выпиваем.
Я участвовала в телепрограмме, которая называлась «Русская водка», на одном из ведущих каналов. Пригласили видных деятелей культуры, режиссеров, артистов. Общий тон был ироничным, все рассказывали смешные случаи из жизни. Когда я спросила, кто слышал, какая доля смертей мужчин трудоспособного возраста связана с алкоголем и кто доверяет этим данным, поднялось четыре руки из примерно семидесяти. И снова начались шутки: «Алкоголизм — болезнь неизлечимая, но к счастью, продолжительная».
А между тем главную проблему представляют не спившиеся люди. Конечно, им тоже надо помогать, но их относительно немного. Основная проблема — массовое бытовое пьянство. Половина российских мужчин пьет еженедельно, обычно по выходным. Считается, что это не страшно и «все так пьют», но крепкие напитки (ведь большинство пьет именно их), принятые в большом количестве, пусть даже раз в неделю, разрушительны для здоровья.
А в Америке даже в художественных фильмах герои перестали пить и курить. Не то чтобы перестали, но, если герой пьет, он, скорее всего, отрицательный герой. Там серьезно относятся и к профилактике, и к помощи на ранних стадиях формирования вредной привычки.
Самое важное — то, что в развитых странах основной акцент делается на профилактику, в которой изменение образа киногероев — лишь небольшая часть, а у нас — на лечение последствий. Принимаемых мер недостаточно, они не разработаны комплексно. Рецепты, испробованные другими странами, необходимо адаптировать к нашим условиям, на это надо затратить усилия, вложить средства. Как показала и наша, и мировая практика, антиалкогольные меры немедленно увеличивают продолжительность жизни. Казалось бы, достаточно серьезный стимул.
— У нас есть убеждение, что алкоголизм не лечится, если человек пьет, то он и будет пить.
— Это не так. Но необходимо желание лечиться, признание проблемы. Многие не сознают, что зависимость у них уже сформировалась. Близкие также не хотят признавать, что бытовое пьянство перешло в алкоголизм, пытаются скрыть происходящее от себя и знакомых. В результате помощь запаздывает. Например, есть программа «Анонимные алкоголики», она возникла в Америке, а сейчас такие группы существуют во многих странах, и в России они есть, причем бесплатные. В Москве их несколько десятков. Главная задача в том, чтобы человек, которому необходима помощь, добрался до этой группы. Однако многие злоупотребляющие считают, что им это не нужно. У них «нет проблем», особенно если есть на что выпить. Думаю, среди прочего важна и низкая ценность здоровья в сознании россиян.
Масштабы проблемы зачастую игнорируют даже специалисты. Например, фетальный алкогольный синдром. Если мать во время беременности, особенно на ранних стадиях, пьет спиртное, пусть некрепкое и в небольших дозах, у ребенка вероятны нарушения развития. Иногда их удается скомпенсировать, однако некоторые западные исследователи считают, что большинство проблем школьной неуспеваемости — именно их следствие. Как отмечает Е. А. Брюн, «при беременности безопасная доза алкоголя — ноль». Однако часть врачей до сих пор рекомендуют беременной женщине красное вино, например, для повышения гемоглобина или снижения тонуса матки.
— Что же заставляет людей пить, невзирая на риск? Вряд ли можно найти того, кто не слышал о вреде алкоголя, и чем тут могут помочь молекулярные исследования?
— Исследования как раз направлены на то, чтобы это выяснить. Так, концентрации и соотношение нейромедиаторов серотонина и дофамина не должны выходить за рамки нормы, если соотношение выше или ниже нормы, человек чувствует себя плохо. И то, и другое может спровоцировать потребление алкоголя, но подход к таким людям нужен разный. Молекулярно-генетические, молекулярно-биологические и биохимические исследования помогут такие группы выявить.
Кроме того, алкоголь считают средством снятия стресса. И в самом деле, спиртное помогает некоторым людям, неспособным иным образом успокоиться, однако они платят за это зависимостью, которая порождает куда более серьезные стрессы. Сейчас мы используем молекулярные подходы, чтобы выяснить связь стресса и злоупотребления алкоголем — что причина, а что следствие.
Для разработки адекватных мер профилактики алкоголизма нужны не только демографические, экономические, социальные и психологические исследования, но и молекулярные, и физиологические. Все это поможет понять, как информация трансформируется в сознании людей и как решить проблемы, побуждающие к чрезмерному питию и мешающие жить долго и счастливо без алкоголя.
P.S. После ознакомления с этой статьей во время ее подготовки к публикации некоторые мужчины ограничили себя в потреблении спиртных напитков. Возможно, эффект является временным, к тому же наблюдался он в небольшой выборке, однако наблюдение согласуется с данными о воздействии образования на потребление спиртного.
Литература:
1) С. А. Боринская. А. А. Ким, А. В. Рубанович, Н. К. Янковский. Влияние аллелей гена ADH1B и уровня образования на характер потребления алкоголя у российских мужчин. “Acta Naturae”, 2013, 5, 3 (18), 83–90.
2) David A. Leon et al. Hazardous alcohol consumption is associated with increased levels of B-type natriuretic peptide: evidence from two population-based studies. “European Journal of Epidemiology”, 2013, 28, 5, 393–404, doi: 10.1007/s10654-013-9808-9.