Алзепил или мемантин что лучше

Алзепил или мемантин что лучше

Мемантин (антагонист глутамата) является одним из первых препаратов, воздействующих на глутаматергическую систему через антагонистическое взаимодействие с ионотропными вольтажзависимыми рецепторами глутамата, селективно связывающими N-метил-D-аспартат (NMDA) [1]. Считается, что чрезмерная стимуляция глутамата вызывает повреждение нейронов через механизм эксайтотоксичности. Эксайтотоксическое повреждение клеток приводит к перегрузке нейрона кальцием, который вовлечен в процессы нейродегенерации [1, 2]. Кроме того, глутамат стимулирует ряд постсинаптических рецепторов, таких как NMDA, которые участвуют в процессах нормальной памяти, а также в развитии деменции, в том числе при болезни Альцгеймера (БА). Использование мемантина, основанное на результатах контролируемых исследований, было одобрено FDA в США в 2003 г., и с этого момента мемантин в монотерапии, или в сочетании с донепезилом, галантамином и ривастигмином стали применять при деменции при БА для коррекции когнитивных функций, поведенческих нарушений, ежедневного функционирования и задержки времени до помещения в специальные учреждения по уходу [3]. Клинические данные подтверждаются доказательством стриарной глутаматергической гиперактивности на животных моделях паркинсонизма и деменции альцгеймеровского типа [4].

Мемантин является основным коммерчески доступным средством для лечения деменции, которое работает посредством модуляции глутаматергической нейротрансмиссии через NMDA-рецепторы [1, 5]. Другие потенциальные модуляторы NMDA-рецепторов, такие как милацемид или циклосерин-D потерпели неудачу в исследованиях, в то время как мемантин был эффективен в открытых и контролируемых исследованиях при умеренной и тяжелой БА, в том числе у пациентов с деменцией, находящихся в отделениях по уходу [6, 7]. Клинический подход с использованием мемантина для когнитивного расстройства при БА и паркинсонизме является очень важным, так как альтернативные эффективные стратегии, например использование ингибиторов холинэстеразы (ИХЭ) (ривастигмин, галантамин и донепезил) могут вызывать серьезные побочные эффекты (тошнота, рвота, усиление тремора и др.) [1, 8, 9].

Фармакокинетика мемантина

Мемантин, имеющий химическую формулу C₁₂H₁₂N·HCl, был синтезирован K. Gerzon и соавт. [10]. Предполагается, что препарат преимущественно нацелен на патологическое состояние NMDA-рецептора, но оставляет его нормальное физиологическое состояние неингибированным, что позволяет осуществляться нормальной нейротрансмиссии [6]. Как следствие, мемантин имеет широкое окно безопасности и клинически хорошо переносится больными. Препарат хорошо адсорбируется в желудочно-кишечном тракте и имеет абсолютную биодоступность (100%). После приема пиковый уровень мемантина в плазме достигается в течение 3—7 ч, при этом прием пищи не оказывает существенного влияния на скорость всасывания. Мемантин в основном выводится путем почечной экскреции, и 57—82% от общей дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Это означает, что необходимо соблюдать осторожность при использовании мемантина у пациентов с почечной недостаточностью.

Клинические исследования мемантина

Деменция при БА

В одном из самых ранних исследований мемантина, проведенных B. Winblad и N. Poritis [7], клиническая эффективность и безопасность препарата изучались у пациентов с умеренно тяжелой и тяжелой первичной деменцией. Наличие деменции определяли по критериям DSM-III-R с оценкой тяжести по шкале общего ухудшения состояния (Global Deterioration Scale — GDS) и краткой шкале оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination — MMSE) менее 10 баллов. Мемантин получали 82 пациента в дозе 10 мг/сут, плацебо — 84 больных. В окончательный анализ («intention to treat» — намерение лечить, англ.) на 12-й неделе был включен 151 пациент: по типу когнитивных нарушений у 49% был выявлен альцгеймеровский тип деменции, у 49% — сосудистая деменция (использовались данные КТ и ишемической шкалы Хачинского). Положительный ответ по шкале общего клинического впечатления (Сlinical Global Impression — CGI-C), заполняемой клиницистом, был отмечен у 73% пациентов, получающих мемантин, против 45% пациентов, получающих плацебо (p Клинические исследования мемантина при ДБП и ДТЛ

Общая потребность в терапии антагонистом NMDA-рецепторов при деменции

БА является самым распространенным нейродегенеративным заболеванием, нарушающим когнитивную сферу. Слабоумие поражает примерно 11% людей в возрасте старше 65 лет и 32% людей в возрасте старше 85 лет в США [35]. По статистическим данным, в 2015 г. во всем мире у 46,8 млн человек имелась деменция, и это число, вероятно, будет удваиваться каждые 20 лет и достигнет 131,5 млн к 2050 г. [35, 36]. Социальные издержки деменции огромны, и в США общая стоимость БА в 2010 г. была оценена на уровне между 159 и 215 млрд долларов США без учета времени для ухода и расходов на уход за больными [36, 37].

Другие деменции включают «смешанные деменции» и деменцию при паркинсонизме, которые также имеют высокую заболеваемость и смертность [38]. Лечение Б.А. и других деменций в основном состоит из симптоматической терапии, поскольку до настоящего времени не было доказано, что какие-либо лекарственные препараты убедительно предотвращают, замедляют или останавливают развитие деменции. На ранних стадиях БА часто применяют ИХЭ, такие как донепезил, галантамин и ривастигмин, которые лицензированы во многих странах и доступны как для перорального приема, так и в виде трансдермального пластыря [39]. Мемантин обеспечивает новый механизм действия через NMDA-рецепторы и глутаматергические нейротрансмиттерные пути в головном мозге и широко изучался не только при БА, но и при сосудистой деменции и деменциях при паркинсонизме, а также ишемическом инсульте [40].

В некоторых странах мемантин доступен в виде формы для однократного приема и в виде готовой комбинации с ИХЭ и является приемлемым вариантом для лечения умеренной и тяжелой деменции при БА, при которой доказательная база мемантина является достаточно прочной. Комбинированная терапия ИХЭ и мемантина является хорошим клиническим вариантом использования в тех случаях, когда эффект ИХЭ недостаточен, однако в будущем требуется проведение масштабных международных исследований. У пациентов с плохой толерантностью ИХЭ из-за относительно высокой частоты побочных эффектов мемантин в виде монотерапии является альтернативой, поскольку лучше переносится.

Дженерики мемантина в Российской Федерации. Данные исследований нооджерона

Доказанные положительные эффекты мемантина делают этот препарат одним из наиболее используемых при БА в стадии умеренной и тяжелой деменции. Он используется в более чем 40 странах мира, является востребованным базовым препаратом, зарекомендовавшим себя в качестве эффективного противодементного средства и входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

В последние годы на фармацевтическом рынке нашей страны растет количество компаний, выпускающих мемантин с разными торговыми наименованиями. В 2010 г. в России был зарегистрирован первый дженерик мемантина — нооджерон (компания «Тева», Израиль), который производится по строгим установленным регламентам, соответствующим международным стандартам Good Manufacturing Practice (GMP). Показанием к назначению нооджерона является деменция альцгеймеровского типа умеренной и тяжелой степени.

Основная проблема использования дженериков — отсутствие доказательной базы, а именно исследований с использованием дженерического препарата, подтверждающих сопоставимую с оригинальным препаратом клиническую эффективность и безопасность. То есть дженерик можно считать эффективным, если были проведены не только фармакокинетические исследования (для подтверждения биоэквивалентности оригинальному препарату, или аналогичной биодоступности), но и исследования, доказывающие терапевтическую эквивалентность оригинальному препарату. Изучение клинических эффектов должно проводиться для каждого дженерического препарата, что может гарантировать его успешное применение в клинической практике. За 7 лет применения нооджерона в России (с 2010 г.) накоплен не только большой опыт повседневной врачебной практики, но и были проведены 5 постмаркетинговых исследований, что отличает препарат от других дженериков мемантина, представленных на российском рынке, для которых оценка результатов клинического применения не предпринималась.

Приведем основные результаты 2 наиболее значимых исследований нооджерона [41, 43], подтверждающих успешные результаты его клинического изучения.

В 24-недельное (6-месячное) открытое постмаркетинговое исследование эффективности и переносимости препарата нооджерон (20 мг/сут) [41] были включены 44 пациента, страдающих умеренной деменцией при БА и при БА, смешанной с сосудистым заболеванием головного мозга. На фоне 6-месячной терапии нооджероном в среднесуточной дозе 20 мг/сут было отмечено:

— достоверное улучшение когнитивных функций по шкале MMSE через 24 нед приема препарата, по шкале ADAS-Cog — через 18 нед (на 24-й неделе этот показатель претерпел некоторую отрицательную динамику, однако не понизился по сравнению с таковым на момент начала исследования). При анализе отдельных субшкал ADAS-Cog через 24 нед терапии было выявлено статистически значимое улучшение немедленного воспроизведения, восприятия речи и выполнения указаний, ориентировки и запоминания инструкций;

— отсутствие прогрессирования некогнитивных симптомов заболевания (выраженности психотических симптомов и нарушений поведения по шкале NPI);

— отсутствие снижения способности к самообслуживанию и повседневной активности пациентов по шкале ADCS-ADL;

— хорошая переносимость препарата, несмотря на пожилой возраст и высокую частоту сопутствующих соматических заболеваний. Частота развития нежелательных явлений, связанных с приемом нооджерона, составила 4,5%.

Авторы указывают, что полученные данные сравнимы с результатами крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований оригинального мемантина [13, 42], что может свидетельствовать о сходной эффективности и переносимости нооджерона.

В другое наблюдательное 12-недельное (3-месячное) исследование нооджерона (20 мг в сутки), проведенное сотрудниками отдела гериатрической психиатрии Научного центра психического здоровья РАМН [43], были включены 30 пациентов с умеренной и умеренно тяжелой БА. В результате наблюдения были продемонстрированы следующие результаты:

— по шкале CGI у 66,6% — положительный эффект на момент окончания исследования, у 36,6% улучшение было оценено как умеренное и значительно выраженное;

— достоверное улучшение когнитивного функционирования пациентов по сравнению с исходным уровнем по шкалам MMSE и ADAS-Cog;

— достоверное улучшение показателя, характеризующего качество повседневной активности больных (в том числе прием пищи и лекарств, одевание, уход за собой, а также работу по дому, приготовление еды, передвижение, финансовую деятельность и переписку) на 7,5%;

— достоверное улучшение суммарного балла по шкале DAD, а также показателей, оценивающих планирование и организацию деятельности и успешность выполнения различных видов повседневной деятельности;

— достоверная положительная динамика психотических и поведенческих симптомов по шкале NPI;

— достоверная редукция симптомов в отношении депрессии, тревоги и раздражительности;

— достоверное снижение стрессовой нагрузки на ухаживающих за пациентами;

— уменьшение среднегруппового показателя временной нагрузки на ухаживающих за больными по шкале RUD на 23,5% (с уменьшением времени, затрачиваемым собственно на обслуживание больных) и достоверное сокращение пропусков неполных рабочих дней у работающих родственников, осуществляющих уход;

— хорошая переносимость (преходящие нежелательные явления в период терапии нооджероном отмечались у 2 пациентов).

Таким образом, применение нооджерона через 3 мес терапии у пациентов с БА на стадии умеренной и тяжелой деменции показало безопасность и клиническую эффективность в отношении когнитивного и повседневного функционирования, поведенческих и психотических симптомов деменции, а также в снижении нагрузки на ухаживающих за больными. Последнее является особенно важным, поскольку по мере прогрессирования заболевания и появления поведенческих и психотических симптомов возрастает бремя ухода. В связи с этим особую актуальность приобретает вопрос, насколько лечение может снизить нагрузку членов семьи, связанную с присмотром и повседневным уходом. Изучению возможности улучшения качества жизни и здоровья ухаживающих уже были посвящены несколько исследований в предыдущие годы [44—46].

Хороший профиль безопасности нооджерона имеет большое значение, учитывая частую соматическую коморбидность в пожилом возрасте и прием большого количества дополнительных препаратов для коррекции сопутствующей патологии. С другой стороны, нооджерон позволяет снизить потребность в симптоматических лекарственных средствах, применяемых для коррекции поведенческих, аффективных и психотических симптомов, в связи с положительным влиянием на них.

Персонифицированный подход к терапии деменции должен учитывать и фармакоэкономический аспект. Современная экономическая ситуация в России характеризуется дефицитом средств, поэтому с точки зрения планирования и расходования бюджетных средств здравоохранения, а также с точки зрения бюджета отдельной семьи, в которой один из членов страдает БА, важно опираться не только на клиническую эффективность и безопасность препарата, но и на подтверждение фармакоэкономической целесообразоности.

Анализ российского рынка противодементных препаратов показал, что линейка дженериков мемантина (оригинальный препарат акатинола мемантин) представлена широким спектром с огромным ценовым разбросом: нооджерон, мемантин канон, марукса, мемантин, меманталь, мемантинол, меморель, мемантин-ТЛ, меманейрин, мемантин-Рихтер, мемикар (препараты представлены по убыванию цены на рынке).

Нооджерон выпускается в дозировке 10 мг в 3 разных формах: 30 таблеток в упаковке (для периода титрации по 5 мг в неделю), 60 таблеток в упаковке (на 1 мес терапии при приеме рекомендованной поддерживающей дозы 20 мг/сут) и 90 таблеток в упаковке (две упаковки на 3 мес терапии при приеме 20 мг/сут). Рекомендуемая поддерживающая доза препарата нооджерон — 20 мг/сут. Максимальная суточная доза — 20 мг/сут. Фасовка с бо́льшим количеством таблеток в упаковке является удобной для пациента, поскольку снимает необходимость постоянно заботиться о пополнении запаса препарата и тем самым способствует повышению приверженности к лечению [47].

Стоимость препарата имеет важное значение, поскольку терапия мемантином при БА назначается с поддерживающей целью длительно, зачастую пожизненно. Несмотря на то что для достижения необходимого эффекта желательно проведение минимум 6-месячного курса лечения, а при умеренно тяжелой и тяжелой деменции — более длительного (до 1 года и более) применения препарата [48], пациенты нередко прерывают лечение. Исследования терапии антидементными препаратами показали, что при БА 1/3 пациентов уже в первые 2 мес прекращают прием и только половина больных принимают препарат более 6 мес [http://memini.ru/discussions/24533/].

В России высокий процент отмены препарата связан с несколькими причинами. Первая — низкая осведомленность населения о проблеме деменции и низкая комплаентность. Проведенный опрос населения показал, что 42% опрошенных россиян считают, что вообще не существует лекарств, способных остановить развитие старческого слабоумия [49, 50]. Аналогичная ситуация наблюдается и в других странах: в Корейском исследовании более половины респондентов (52,7%) считали деменцию неизлечимым заболеванием [51]; в опросе, выполненном в Китае, 45% респондентов высказали сомнение в эффективности какого-либо лечения при деменции [52]. Непонимание важности и целесообразности приема препаратов при деменции как самим больным, так и его родственниками лежит в основе низкой приверженности терапии и прерывания начатого лечения. Это чревато не только потерей эффективности из-за несоблюдения режима приема, но и развитием побочных эффектов из-за неправильного возобновления лечения: например, одновременный прием нескольких доз из-за желания «нагнать» эффект в связи с пропусками предыдущих доз или резкое возобновление приема после длительного перерыва без предварительной титрации [53]. Помимо снижения эффективности, низкая степень соблюдения пациентом назначенной схемы лечения, как показали исследования, увеличивает частоту госпитализаций [54] и повышает смертность [55]. Кроме того, отмена препарата нередко происходит, поскольку родственники пациента ожидают, но не видят быстрого и четкого эффекта, что заранее должно обсуждаться с врачом. Нередко на амбулаторном приеме наблюдается неверная тактика и со стороны невролога, а именно назначение субоптимальной дозы в 10 мг/сут на постоянный прием или назначение мемантина сезонными курсами вместе с сосудистыми, метаболическими и ноотропными препаратами. Подобная пагубная практика не позволяет добиться возможного положительного действия от приема препарата и нередко приводит к «обрушению» состояния. Драматическое ухудшение или отсутствие эффективности на неэффективных дозах также влечет за собой низкую комплаентность и прекращение приема со стороны пациента. В целом приверженность терапии антидементными препаратами составляет 40—60%, что соответствует данным при других хронических расстройствах [56, 57]. При этом известно, что при необходимости длительного приема лекарственного средства выраженное снижение комплаентности наблюдается через 6 мес от начала терапии [58]. Другими словами, даже своевременное распознавание деменции и назначение мемантина не гарантируют того, что пациент будет принимать препарат регулярно и длительно. Это понимание может стать основанием для назначения пациенту не дорогостоящего оригинального препарата, а более доступного дженерика при условии хорошей доказательной базы, например нооджерона.

Вторая причина отмены терапии мемантином связана с экономическим аспектом. Примером может быть анализ анамнестических данных пациентов одного из упомянутых выше исследований нооджерона, проведенных на российской популяции. Из пациентов, имевших опыт применения акатинола мемантина, большинство (84%) прервали лечение ввиду финансовых трудностей [41]. Попытка сэкономить (что может исходить как от врача, так и от пациента и его семьи) также нередко лежит в основе назначения или приема неэффективных (10 мг/сут) доз. Таким образом, лечение в большинстве случаев требует финансовой оптимизации. Мемантин израильской компании «Тева» — нооджерон — позволит сэкономить до 30% на лечение по сравнению с оригинальным мемантином, обеспечивая при этом лечение мемантином с наработанной клинической базой и доказанной терапевтической эквивалентностью оригинальному препарату [41]. Как результат, за счет снижения экономических затрат можно добиться повышения приверженности терапии БА в тех случаях, когда финансовая составляющая играет определяющую роль в поддержании длительного приема мемантина.

Таким образом, применение нооджерона при деменции альцгеймеровского типа умеренной и тяжелой степени тяжести является перспективным с клинико-экономической точки зрения. Появление дженерика мемантина нооджерона имеет большое медико-социальное значение, поскольку делает эффективное лечение более доступным для широких слоев населения. Это соответствует современной стратегии Всемирной организации здравоохранения по поддержке производства качественных дженериков и их использования в клинической практике для обеспечения доступа к медицинской помощи.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Источник

Кумулятивный аддитивный эффект комбинации мемантин-донепезил и его преимущества перед монотерапией при умеренной и тяжелой болезни Альцгеймера

Авторы подтверждают преимущество комбинации мемантина и ингибитора холинэстеразы (ИХЭ) перед монотерапией ИХЭ для лечения болезни Альцгеймера (БА) средней и тяжелой степени. Опубликовано в журнале Alzheimer’s Research & Therapy в 2015 году

Алиреза Атри, Сьюзан Б Хендрикс, Воислав Пейович, Роберт К. Хофбауэр, Джон Эдвардс, Хосе Луис Молинуэво, и Стивен M. Грэхэм

Впервые опубликовано в 2015 году в журнале Alzheimer’s Research & Therapy. Оригинал статьи доступен по ссылке:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4436119/

Введение

Лечение болезни Альцгеймера (БА) средней и тяжелой степени часто включает прием мемантина в качестве дополнения к ингибитору холинэстеразы (донепезилу, галантамину, ривастигмину). Данные, полученные в ходе шестимесячных рандомизированных и долгосрочных обсервационных исследований, подтверждают преимущество комбинации мемантина и ингибитора холинэстеразы (ИХЭ) перед монотерапией ИХЭ. Мы использовали анализ площади под кривой (ППК) для оценки накопительного эффекта шестимесячного лечения комбинацией мемантин-донепезил для сравнения с монотерапией по отдельным клиническим показателям и сводному индексу.

Методы

Исследование объединило данные 1408 пациентов со средней и тяжелой степенью БА, включенных в четыре шестимесячных рандомизированных исследования монотерапии мемантином (n=570) и дополнительной терапии (подгруппа донепезила: n=847). Изменения ППК по показателям когнитивных функций (SIB), функциональности (ADCS-ADL19), поведения (NPI), общего состояния (CIBIC-Plus) и сводного индекса (4D-CI: все четыре показателя равновзвешенны) были рассчитаны с использованием правила трапеции и оценены с помощью ковариантного анализа (ANCOVA) (двухсторонний уровень значимости = 0,05). Результаты анализа ППК сравнивались с изменениями показателей «от визита к визиту» по отношению к исходному уровню (одномоментный «снэпшот» анализ) с использованием смешанной модели повторных измерений (MMRM).

Результаты

a Среднее ± стандартное отклонение;

b Показания шкалы MMSE, принятой в данной работе, могут отличаться от системы измерения, определяемой протоколом;

c Значения P для непрерывных переменных (ADCS-ADL₁₉, SIB, NPI) были получены с помощью модели ANCOVA для всех исследований, кроме MRZ-90001-9605, где использовался критерий Уилкоксона-Манна-Уитни. Для категориальной переменной (CIBIC-Plus) значения P были получены с использованием критерия Кохрана-Мантеля-Хензеля, за исключением исследования MRZ-90001-9605, где использовался критерий Уилкоксона-Манна-Уитни;

d Рейтинг CIBIC-Plus отражает изменения по отношению к базовым показателям, поэтому используются конечные значения показателей;

e Значения P для CIBIC-Plus основаны на критерии КМХ;

БА – Болезнь Альцгеймера;

ADCS-ADL₁₉ – 19-item Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living scale, Шкала оценки повседневной деятельности при болезни Альцгеймера в ходе совместного исследования, содержащая 19 пунктов;

ANCOVA – ковариантный анализ;

ИХЭ – ингибитор холинэстеразы;

CIBIC-Plus – Clinician’s Interview-Based Impression of Change – Plus Caregiver Input scale, Шкала оценки изменений клиницистом на основании опроса и данных помощника пациента;

ПВ – пролонгированного высвобождения;

НВ – немедленного высвобождения;

MMSE – Mini-Mental State Examination, Краткая шкала оценки психического статуса;

NPI – Neuropsychiatric Inventory, Нейропсихиатрический опросник;

SIB – Severe Impairment Battery, Шкала оценки когнитивных функций при тяжелей деменции.

Исследуемая выборка

Объединенные данные распределялись на четыре группы, согласно виду терапии (Таблица 1): плацебо (ПЦБ), исключительно мемантин (МЕМ), плацебо-донепезил (ПЦБ-ДОН) и мемантин-донепезил (МЕМ-ДОН). Чтобы снизить гетерогенность и обеспечить более точное сравнение с предыдущим объединенным анализом [9], данные участников, принимавших на момент начала исследования ИХЭ, отличные от донепезила, были исключены.

Критерии эффективности клинических исходов

Инструментами оценки в этом анализе служили показатели когнитивных функций, функциональности, поведения (нейропсихиатрические симптомы) и общее клиническое состояние. Кроме того, чтобы проверить гипотезу о том, что положительное влияние комбинированной терапии на множественные показатели накапливается в течение полугода исследования и что оно превышает эффект монотерапии, мы создали сводный индекс, базирующийся на четырех показателях (когнитивные функции, функциональность, поведение, общее состояние).

Оценка когнитивных функций проводилась с помощью Шкалы оценки когнитивных функций при тяжелей деменции (SIB) [22, 23]. На этой 100-балльной шкале, состоящей из 40 пунктов, более низкий балл соответствует более серьезным нарушениям.

Повседневную деятельность (функциональность) оценивали с использованием Шкалы оценки повседневной деятельности при болезни Альцгеймера в ходе совместного исследования, содержащей 19 пунктов (ADCS-ADL19) [24, 25]. 54-балльная шкала, также предназначенная для пациентов с БА средней и тяжелой степени, показывает более низкий балл при более выраженных проблемах.

По отношению к поведенческим симптомам применялась шкала NPI (Нейропсихиатрический опросник) [26]. 12-пунктная, 144-балльная шкала, используемая для оценки частоты и тяжести поведенческих симптомов у пациентов с деменцией, демонстрирует более высокий балл при более неблагоприятных дисфункциях.

Анализ общего клинического состояния осуществлялся по Шкале оценки изменений клиницистом на основании опроса и данных помощника пациента (CIBIC-Plus) [27]. Этот инструмент включает как обследование пациента, так и беседу с лицами, осуществляющими уход за ним. Интервью проводится специалистами, которые не имеют доступа к результатам других оценок. Баллы отражают изменения по сравнению с исходным состоянием, где 1 это значимое улучшение, а 7 – значимое ухудшение. 4 указывает на отсутствие изменений.

Степень тяжести заболевания на момент начала исследования оценивается с помощью Шкалы оценки тяжести состояния клиницистом на основании опроса (CIBIS). Состояние определяется по 7-балльной шкале, где 7 соответствует наибольшей степени тяжести.

Наконец, мы создали систему измерения составного индекса для четырех показателей (вариант z-оценки) (Z-score-type four-domain composite index measure) (4D-CI), равно взвесив результирующие данные (SIB, ADCS-ADL19, NPI и CIBIS) на основе распределения изначальных баллов.

Анализ данных

Исходные демографические и клинические характеристики

Возраст, раса, пол, вес и исходный балл по MMSE были оценены с помощью сводной статистики (среднее значение ± стандартное отклонение) и сопоставлены методом ковариантного анализа (ANOVA) (непрерывные переменные) или критерия хи-квадрат (дихотомические переменные). Корректировки для множественного сравнения не вносились: то есть каждая переменная рассматривалась независимо.

Анализ эффективности от начала к концу исследования (одномоментный «снэпшот» анализ)

Для трех объединенных исследований продолжительностью 24 недели (Таблица 1) [5, 7, 8] конечной точкой выступил контрольный визит на 24-неделе. В четвертом исследовании, продолжительностью 28 недель [6], результаты 24й недели были высчитаны из предположения о линейном изменении показателей между визитом 28й недели и предшествовавшим ему наиболее недавнем посещении. Изменения значений SIB, ADCS-ADL19, NPI и 4D-CI за время исследований, а также конечные показатели для CIBIC-Plus оценивались с помощью смешанной модели повторных измерений (MMRM). Для прослеживания взаимосвязей между исходными характеристиками (возраст, раса (белые, не белые), вес и оценка по MMSE) и терапевтическими группами мы также применили сепаратный MMRM анализ. Статистически значимые результаты были включены в окончательную модель (двусторонний уровень значимости = 0,10). Корректировок для множественных сравнений различных оценок не проводилось: каждый показатель рассматривался независимо (двусторонний уровень значимости = 0,05).

Анализ площади под кривой

Для каждого пациента площадь под кривой изменений SIB, ADCS-ADL19, NPI, CIBIC-Plus и 4D-CI рассчитывалась для всех возможных временных интервалов (недели с 0 по 24, с 4 по 24 и т.д) с использованием правила трапеции.

Оценка NPI на 4й неделе не выполнялась. Соответствующие значения были получены с помощью линии, соединяющей результаты 0й и 8й недели. Данные на уровне пациентов были объединены по каждому интервалу исследования, и терапевтические группы были сравнены с помощью модели ковариантного анализа (ANCOVA), в которую были введены терапевтические группы и исходные значения (двусторонний уровень значимости = 0,05). Кумулятивное улучшение или ухудшение оценивалось по отношению к нулевой ППК. Кроме того, потенциальный синергизм изучался путем добавления в модель продолжительности взаимодействия мемантина и донепезила (двухсторонний уровень значимости = 0,10). Для множественных сравнений корректировки не вносились: каждый показатель рассматривался независимо.

Результаты

Объединенные исследования и изучаемая выборка

Характеристики четырех исследований, послуживших источником данных, и их определенные протоколом результаты собраны в Таблице 1.

Исходные параметры четырех исследуемых групп пациентов, использованные в этом анализе, показаны в Таблице 2. Разница в распределении возрастных, весовых, расовых характеристик и баллов по MMSE между группами показала невысокую статистическую и клиническую значимость. Например, среднее исходное значение MMSE в исследовании MRZ-90001-9605 (сравнение плацебо и мемантина) оказалось приблизительно на два балла ниже, чем в других работах, тогда как средний возраст на момент начала исследования MEM-MD-01 (также сравнение плацебо и мемантина) – примерно на два года больше, чем в остальных выборках. В одномоментном (снэпшот) анализе, адаптированном под исходные характеристики, зависимость терапевтического эффекта от возраста в момент включения в исследование показала статистическую значимость для всех четырех результатов (P bПол аМужчины91 (32)79 (27)130 (31)144 (34)Женщины190 (68)210 (73)288 (69)285 (66)Значение P0,3482 сРасаНе белые40 (14)47 (16)24 (6)24 (6)Белые241 (86)242 (84)394 (94)405 (94)Значение PbВес, кгКоличество281285418429ДиапазонОт 39 до 106От 31 до 110От 39 до 128От 36 до 113Среднее ± SD65,9 ± 13,364,4 ± 13,065,4 ± 13,967,9 ± 14,0Значение P0,0049 bБаллы по MMSEКоличество281289418429ДиапазонОт 1 до 16От 2 до 15От 3 до 15От 3 до 16Среднее ± SD9,3 ± 3,59,0 ± 3,410,6 ± 2,910,6 ± 3,0Значение Pb

а Данные представлены в виде числа (%);

b Ковариантный анализ (ANOVA);

c Критерий хи-квадрат.

ДОН – донепезил; МЕМ – мемантин; MMSE — Mini Mental State Exam, Краткая шкала оценки психического статуса; ПЦБ – плацебо; SD – стандартное отклонение.

Перевод рисунка – одинаковый для всех последующих:

А: Одномоментный анализ: изменения от начала к концу исследования (ось Х – ПЦБ, МЕМ, ПЦБ-ДОН, МЕМ-ДОН, ось У – Единицы, средеквадратичное среднее ± стандартная ошибка средней (можно LS Mean ±SE, а перевод в подписи)

B: Анализ ППК: недели с 0 по 24. (ПЦБ, МЕМ, ПЦБ-ДОН; Единицы х Неделя, средеквадратичное среднее ± стандартная ошибка средней)

C: Одномоментный анализ: изменения «от визита к визиту» относительно исходных показателей (Неделя; ПЦБ, МЕМ, ПЦБ-ДОН, МЕМ-ДОН; Единицы, средеквадратичное среднее ± стандартная ошибка средней)

D: Анализ ППК: Еженедельные показатели b (Неделя; Единицы х Неделя)

Рисунок 1. Когнитивные функции (SIB): одномоментный анализ и анализ ППК a.

a На графиках A и B отображено статистическое сравнение групп. На графиках C и D статистическое сравнение проводилось относительно нулевого изменения (отсутствие сдвигов по сравнению с исходной точкой) и нулевой площади ППК соответственно.

b Значения ППК скорректированы исходя из длительности интервала (четыре или шесть недель).

* Р a На графиках A и B отображено статистическое сравнение групп. На графиках C и D статистическое сравнение проводилось относительно нулевого изменения (отсутствие сдвигов по сравнению с исходной точкой) и нулевой площади ППК соответственно.

b Значения ППК скорректированы исходя из длительности интервала (четыре или шесть недель).

* Р a На графиках A и B отображено статистическое сравнение групп. На графиках C и D статистическое сравнение проводилось относительно нулевого изменения (отсутствие сдвигов по сравнению с исходной точкой) и нулевой площади ППК соответственно.

b Значения ППК скорректированы исходя из длительности интервала (четыре или шесть недель).

* Р a На графиках A и B отображено статистическое сравнение групп. На графиках C и D статистическое сравнение проводилось относительно нулевого изменения (отсутствие сдвигов по сравнению с исходной точкой) и нулевой площади ППК соответственно.

b Значения ППК скорректированы исходя из длительности интервала (четыре или шесть недель).

* Р b Значения ППК скорректированы исходя из длительности интервала (четыре или шесть недель).

* Р a−51,4 ± 10,94,9 ± 10,527,5 ± 8,667,4 ± 8,3| X b — ПЦБ| c056,3 *78,9 ***118,8 ***| X b — ПЦБ|/|ПЦБ|, %—109,6153,5231,1ADCS-ADL₁₉ППК 0-24 a−32,7 ± 6,4−12,2 ± 6,2−9,5 ± 5,01,4 ± 4,9| X b — ПЦБ| c0+20,523,3 *34,2 ***| X b – ПЦБ|/| ПЦБ|, %—62,671,1104,4NPI dППК 0-24 a22,4 ± 12,2−7,3 ± 11,8−27,2 ± 9,7−74,3 ± 9,4| X b — PBO| c029,849,6 **96,8 ***| X b — PBO|/|PBO|, %—132,5221,0431,2CIBIC-PlusППК 0-24 a6,0 ± 1,12.0 ± 1.01,4 ± 0,9. 12.1 ± 0.8| X b — PBO| c04,04,6 *8,1 ***| X b — ПЦБ|/|ПЦБ|, %—65,976,2135,64D-СППК 0-24 a75175,4 ± 63,7152,1 ± 61,5344,7 ± 50,4630,0 ± 49,0| X b — ПЦБ|c0327,4 **520,0 ***805,4 ***| X b — ПЦБ|/|ПЦБ|, %—186,7296,6459,3

a Среднее ± стандартная ошибка (единица х неделя);

b любая группа лечения активным препаратом;

с среднее (единица х неделя);

d для NPI снижение показателя указывает на улучшение;

Источник