Антагонисты кальция (АК) используются в клинической практике около четырех десятков лет, и в настоящее время это один из самых часто назначаемых препаратов в кардиологии. Такое широкое применение АК в клинической практике связано с их высокой антигипертен
Антагонисты кальция (АК) используются в клинической практике около четырех десятков лет, и в настоящее время это один из самых часто назначаемых препаратов в кардиологии. Такое широкое применение АК в клинической практике связано с их высокой антигипертензивной эффективностью, метаболической нейтральностью и хорошей переносимостью [1, 14]. На российском фармацевтическом рынке в последние годы присутствуют антагонисты кальция дигидропиридинового, фенилалкиламинового и бензотиазепинового рядов, однако наиболее широкое применение в клинической практике нашли производные дигидропиридина: нифедипин, амлодипин, исрадипин, нитрендипин, лацидипин, фелодипин, лерканидипин.
На сегодняшний день самым назначаемым представителем антагонистов кальция дигидропиридинового ряда по праву является амлодипин (Амловас, Амлотоп, Веро-Амлодипин, Калчек, Кардилопин, Корди Кор, Норваск, Нормодипин, Омелар Кардио, Стамло, Тенокс).
Амлодипин — антагонист кальциевых каналов дигидропиридинового ряда третьего поколения, блокирует медленные кальциевые каналы (каналы L-типа) и препятствует внутриклеточной гиперкальциемии и сокращению гладкомышечной клетки, оказывая сосудорасширяющее действие. Обладает длительным действием, что позволяет применять его один раз в сутки.
Фармакокинетика
При приеме внутрь амлодипин медленно и практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта вне зависимости от приема пищи. Биодоступность амлодипина высока и составляет от 60 до 80%. Объем распределения препарата равен в среднем 20–21 л/кг массы тела, что значительно больше, чем у других представителей дигидропиридинового ряда. В сыворотке 95–98% дозы препарата связывается с белками плазмы. Максимальная концентрация в крови достигается через 6–12 ч после приема. Длительность действия обусловлена его медленным высвобождением из связи с рецепторами. Биотрансформация до неактивных метаболитов происходит в печени. Выводится препарат с мочой (около 10% в неизменном виде и около 60% в виде неактивных метаболитов) и с фекалиями. Период полувыведения равен 35–50 ч. Стабильная равновесная концентрация (steady-state) достигается через 7–8 дней приема препарата. При нарушенной функции печени время выведения амлодипина увеличивается, что характерно и для других антагонистов кальция дигидропиридинового ряда. Амлодипин не вызывает нарушения толерантности к глюкозе и может применяться у больных сахарным диабетом.
Фармакодинамика
Влияние на артериальное давление (АД) и частоту сокращений сердца (ЧСС)
Влияние амлодипина (в виде блокирования медленных кальциевых каналов и снижения внутриклеточной гиперкальциемии) в 80 раз более выражено в отношении гладкомышечных клеток сосудов в сравнении с сократительным миокардом. Таким образом, снижение АД под действием амлодипина происходит именно вследствие периферической вазодилатации. Амлодипин обладает выраженным гипотензивным действием в отношении как систолического (САД), так и диастолического артериального давления (ДАД).
Амлодипин обладает длительным гипотензивным действием за счет большого периода полувыведения (35–50 ч), что позволяет ему контролировать АД равномерно в течение суток, в том числе предупреждает ранние утренние подъемы АД вне зависимости от времени приема препарата (утром или вечером один раз в сутки) [8, 19]. В исследовании Hayduk К. et al. при перерыве в лечении АД сохранялось в пределах нормальных цифр даже на вторые сутки отмены препарата [11]. Максимальный гипотензивный эффект при терапии 5 мг амлодипина наступает лишь на 6-й неделе применения препарата, что делает нецелесообразным раннее увеличение дозы при неполном контроле уровня АД [30]. Препарат оказывает дозозависимое действие на уровень АД и характеризуется линейной зависимостью «доза–концентрация» в плазме крови. Так, при исследовании на здоровых волонтерах ДАД снижалось при измерении стоя на 1,1; 4,8 и 8,0 мм рт. ст., при применении 2,5; 5 и 10 мг амлодипина соответственно [17].
При развитии гипотензивного действия амлодипина не происходит изменения ЧСС, что выделяет препарат среди остальных представителей дигидропиридинового ряда. Кроме того, препарат хорошо переносится пациентами. Среди побочных эффектов — отеки голеней и гиперемия, что свойственно всем АК дигидропиридинового ряда.
Влияние на ишемию миокарда
Антиангинальный эффект определяется особенностью механизма действия и обусловлен коронаролитическим воздействием препарата, что также определяет наиболее предпочтительный контингент больных. Эффект препарата максимален именно у пациентов с выраженным ангиоспазмом [21]. Однако амлодипин также широко применяется для лечения стабильной стенокардии напряжения, достоверно снижая частоту, продолжительность и выраженность эпизодов ишемии миокарда [16, 27]. Одним из возможных благоприятных протективных эффектов амлодипина на состояние миокарда после эпизода ишемии считается его способность снижать кальциевую перегрузку клеток, являющуюся причиной миокардиального повреждения [10]. Выгодным отличием амлодипина от более ранних антагонистов кальция считается отсутствие у него влияния на ЧСС, увеличение которой при физической нагрузке является одним из пусковых механизмов ишемии.
В исследовании CAPE [3] изучены антиишемические свойства амлодипина у больных ИБС. При контрольном 48-часовом мониторировании ЭКГ наблюдалось уменьшение количества эпизодов ишемии миокарда. При добавлении амлодипина к традиционной терапии b-блокаторами и нитратами не наблюдалось возрастания эпизодов нарушений ритма.
Влияние на симпатическую вегетативную нервную систему и активность ренина плазмы
Активация симпатического компонента вегетативной нервной системы является нежелательным побочным эффектом антагонистов кальция дигидропиридинового ряда, обусловленным прямым механизмом их действия. Однако особенностью действия амлодипина является отсутствие активации симпатической нервной системы и развития рефлекторной тахикардии. Так, при определении норадреналина в крови пациентов, принимавших амлодипин, не отмечено повышения его уровня по сравнению с исходным [23]. При спектральном анализе не наблюдалось увеличения показателя LF/HF [24]. Отсутствие влияния амлодипина на активность ренина плазмы и уровень норадреналина у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) показано в исследовании Susaguri et al. [24].
Влияние на массу миокарда левого желудочка
Кардиопротективный эффект и способность амлодипина снижать массу миокарда левого желудочка продемонстрированы в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании TOMHS, в котором проводилось сравнение 5 антигипертензивных препаратов: диуретика (хлорталидон), β-адреноблокатора (ацебутолол), антагониста кальциевых каналов (амлодипин), ингибитора АПФ (эналаприл), антагониста a-адренорецепторов (доксазозин). При исследовании динамики изменения массы миокарда левого желудочка оказалось, что наиболее выраженное снижение наблюдалось в группах амлодипина и хлорталидона, по сравнению с группами ацебутолола и плацебо, и привело к снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ с гипертрофией левого желудочка.
Влияние на прогрессирование атеросклероза сосудов
Благоприятное влияние АК на состояние эндотелия сосудов подтверждено в многоцентровом, проспективном, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании PREVENT [22], в ходе которого оценивалось изменение степени атеросклеротического поражения коронарных артерий и толщины интимомедиального слоя сонных артерий на фоне назначения амлодипина. Отмечалось выраженное влияние амлодипина на прогрессирование атеросклероза в сонных артериях, выявляемое с помощью ультрасонографии. При этом в группе амлодипина наблюдалась регрессия интимомедиального слоя на 0,046 мм, а в группе контроля — утолщение на 0,011 мм. В настоящее время доказана корреляция степени утолщения интимомедиального слоя сонных артерий с частотой развития инфаркта миокарда (ИМ) и мозгового инсульта.
Опыт клинического применения
Артериальная гипертония
Амлодипин эффективно снижает уровни САД и ДАД как при монотерапии, так и в составе комбинированной терапии. Амлодипин является конкурентноспособным препаратом при сравнении с другими антагонистами кальция и препаратами из других классов антигипертензивных средств [9].
При сопоставлении влияния амлодипина с влиянием других антагонистов кальция показана его большая эффективность в отношении уровня АД в сравнении с верапамилом и дилтиаземом. Так, в исследовании Watts R. W. et al. [29] сравнивали амлодипин (5–10 мг) и дилтиазем с контролируемым высвобождением препарата (180–360 мг), при этом среднесуточное АД снижалось при применении амлодипина до 137/84 мм рт. ст., а при применении дилтиазема — до 143/86 мм рт. ст. В многочисленных сравнениях амлодипина с другими дигидропиридиновыми антагонистами кальция он оказывал сопоставимое по величине, но значительно более длительное антигипертензивное действие [8, 13]. При этом выгодным преимуществом препарата перед другими антагонистами кальция дигидропиридинового ряда является отсутствие его влияния на ЧСС, что позволяет назначать его пациентам с тахисистолией.
С точки зрения снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений и улучшения прогноза при АГ (основная цель в лечении этого заболевания), амлодипин, по данным таких исследований, как ALLHAT [25] и VALUE [12], оказался сопоставим по эффективности с ингибиторами АПФ и блокаторами ангиотензиновых рецепторов, а по некоторым позициям даже лучше. В сравнении с валсартаном режим антигипертензивной терапии на основе амлодипина достоверно снизил частоту развития ИМ на 19% у больных АГ с многочисленными сопутствующими факторами риска.
Ангиопротективные эффекты амлодипина продемонстрированы в исследовании PREVENT [22]. Было показано, что у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) амлодипин способствовал уменьшению величины показателя «толщина интима-медиа» по сравнению с группой больных ИБС, получавших плацебо. Возможно, именно замедлением прогрессирования атеросклероза сонных артерий объясняются данные, полученные во многих исследованиях, указывающих на особенно выраженное снижение частоты развития нарушений мозгового кровообращения при лечении антагонистами кальция [28]. Результаты исследования CAMELOT [18] позволяют судить об антиатеросклеротическом действии амлодипина и в отношении коронарных артерий.
Важнейшим звеном органопротекции при терапии больных АГ является профилактика инсульта. В исследовании ASCOT сравнивалась эффективность гипотензивной терапии, основанной на применении антагониста кальция амлодипина с последующим присоединением ингибитора АПФ периндоприла, с терапией, основанной на применении b-блокатора атенолола и тиазидного диуретика бендрофлюметиазида. В обеих группах наблюдалось сопоставимое снижение уровня АД, однако в группе лечения амлодипином и ингибитором АПФ относительный риск развития инсульта был на 23% ниже, чем в группе лечения атенололом и диуретиком (p = 0,0003) [4]. Результаты исследования ASCOT позволяют предположить, что, помимо гипотензивного действия, антагонисты кальция и ингибиторы АПФ обладают дополнительными свойствами, позволяющими снизить риск развития цереброваскулярных осложнений.
Важнейшей характеристикой антигипертензивного лекарственного средства являются его метаболические эффекты, в частности, влияние на углеводный обмен [26]. Поскольку развитие СД у больных АГ значительно увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений [7], подбор гипотензивной терапии необходимо проводить с учетом ее влияния на риск возникновения СД.Антагонисты кальция уменьшают частоту возникновения новых случаев СД по сравнению с терапией диуретиками [12, 25]. В исследовании ALLHAT, в зависимости от частоты новых случаев СД в группах сравнения, тестируемые препараты распределились следующим образом: хлорталидон > амлодипин > лизиноприл [25]. Однако особенно ярко благоприятное влияние амлодипина проявилось в исследовании ASCOT [4], где на фоне лечения амлодипином в комбинации с периндоприлом вероятность развития новых случаев СД была на 30% меньше, чем в группе больных, получавших терапию атенололом и тиазидовым диуретиком бендрофлюметиазидом.
Результаты проведенных крупных исследований (PREVENT, INSIGHT, ELSA, CAMELOT и др.) послужили предпосылкой для расширения показаний к использованию АК у больных АГ и внесения в новые рекомендации наличия атеросклероза сонных и коронарных артерий у больных АГ в качестве одного из показаний для первоочередного назначения АК дигидропиридиновой группы [26]. Кроме того, в Европейских рекомендациях 2007 г. антагонисты кальция из группы дигидропиридиновых производных (амлодипин) показаны как препараты выбора у пожилых пациентов с изолированной систолической АГ, стенокардией, гипертрофией миокарда левого желудочка, заболеваниями периферических сосудов, при беременности, атеросклерозе сонных и коронарных артерий.
Ишемическая болезнь сердца. Стенокардия
Амлодипин обладает выраженным коронаролитическим эффектом вследствие высокой селективности в отношении гладкомышечных клеток артериол. Возникающий при применении короткодействующих АК синдром обкрадывания значительно менее выражен у препаратов длительного действия, в частности у амлодипина. Амлодипин широко применяется для терапии стабильной стенокардии напряжения как в монотерапии, так (чаще) и в составе комбинированной терапии. Благоприятный эффект амлодипин оказывает и при применении у пациентов с выраженным динамическим компонентом коронарной обструкции [3].
Антиишемические эффекты амлодипина, его способность снижать частоту эпизодов депрессии сегмента ST, общее время ишемии (по данным ЭКГ), а также частоту болевых эпизодов ишемии и кратность дополнительного применения короткодействующих нитратов, продемонстрированы в ряде исследований, в том числе в многоцентровом исследовании CAPE [5, 6].
Влияние амлодипина на прогноз у пациентов с ИБС было оценено в исследовании PREVENT [22]. Наблюдалось уменьшение числа госпитализаций, обусловленных дестабилизацией течения стенокардии и хронической сердечной недостаточности (ХСН); уменьшение числа операций реваскуляризации миокарда (53 в сравнении с 85 в группе плацебо) вне зависимости от применения β-блокаторов, нитратов или липидснижающей терапии.
В метаанализе Kloner R. A. et al. [15] оценивалась безопасность применения антагонистов кальциевых каналов. Были включены сравнительные и несравнительные исследования амлодипина и нифедипина GITS. Показано, что у пациентов, получавших амлодипин, общая сердечно-сосудистая летальность, частота развития острого ИМ и прогрессирования ИБС была значительно ниже аналогичных показателей для других антагонистов кальция.
По данным исследования CAMELOT амлодипин по сравнению с плацебо на 31% (р
Т. Е. Морозова, доктор медицинских наук, профессор В. Л. Захарова, кандидат медицинских наук ММА им. И. М. Сеченова, Москва
Форма выпуска, упаковка и состав препарата Амлодипин-Прана
Фармакологическое действие
Фармакокинетика
При приеме внутрь абсорбируется из ЖКТ медленно и почти полностью, C max в плазме крови достигается в течение 6-9 ч. Связывание с белками составляет 95-98%. Подвергается минимальному метаболизму при «первом прохождении» через печень и медленному, но значительному печеночному метаболизму с образованием метаболитов с незначительной фармакологической активностью.
Показания активных веществ препарата Амлодипин-Прана
Артериальная гипертензия (в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии).
Стабильная стенокардия, нестабильная стенокардия, стенокардия Принцметала (в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии).
Режим дозирования
Для взрослых при приеме внутрь начальная доза составляет 5 мг 1 раз/сут. При необходимости доза может быть увеличена.
Побочное действие
Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд.
Противопоказания к применению
Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.); обструкция выносящего тракта левого желудочка (включая тяжелый аортальный стеноз); гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после инфаркта миокарда; детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); повышенная чувствительность к амлодипину и другим производным дигидропиридина.
Применение при беременности и кормлении грудью
Безопасность применения амлодипина при беременности не установлена, поэтому применение возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.
Данные, свидетельствующие о выведении амлодипина с грудным молоком отсутствуют. Однако известно, что другие блокаторы медленных кальциевых каналов (производные дигидропиридина) выделяются с грудным молоком. В связи с этим при необходимости применения амлодипина в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Применение при нарушениях функции печени
Применение при нарушениях функции почек
Применение у детей
Применение у пожилых пациентов
Особые указания
С осторожностью следует применять у пациентов с печеночной недостаточностью, хронической сердечной недостаточностью неишемической этиологии III-IV функционального класса по классификации NYHA, нестабильной стенокардией, аортальным стенозом, митральным стенозом, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, острым инфарктом миокарда (и в течение 1 мес после него), СССУ (выраженная тахикардия, брадикардия), артериальной гипотензией, при одновременном применении с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4.
На фоне применения амлодипина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (класс III и IV по классификации NYHA) неишемического генеза отмечалось повышение частоты развития отека легких, несмотря на отсутствие признаков ухудшения сердечной недостаточности.
У пациентов пожилого возраста может увеличиваться T 1/2 и снижаться клиренс амлодипина. Изменения доз не требуется, но необходимо более тщательное наблюдение за пациентами данной категории.
Эффективность и безопасность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлена.
Несмотря на отсутствие у блокаторов медленных кальциевых каналов синдрома отмены, прекращение лечения амлодипином желательно проводить постепенно.
Клинические данные по применению амлодипина в педиатрии отсутствуют.
Лекарственное взаимодействие
Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного действия обычно не наблюдали, тем не менее, некоторые блокаторы медленных кальциевых каналов могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин).
Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к увеличению биодоступности симвастатина на 77%. В таких случаях следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг.
Противовирусные препараты (например, ритонавир) увеличивают плазменные концентрации блокаторов медленных кальциевых каналов, в т.ч. амлодипина.
При одновременном применении симпатомиметиков, эстрогенов возможно уменьшение антигипертензивного действия вследствие задержки натрия в организме.
Нейролептики и изофлуран усиливают антигипертензивное действие производных дигидропиридина. При одновременном применении средств для ингаляционного наркоза возможно усиление гипотензивного эффекта.
При одновременном применении амиодарона возможно усиление антигипертензивного действия.
При одновременном применении лития карбоната возможны проявления нейротоксичности (в т.ч. тошнота, рвота, диарея, атаксия, дрожание и/или шум в ушах).
При одновременном применении орлистат уменьшает антигипертензивное действие амлодипина, что может привести к значительному повышению АД, развитию гипертонического криза.
При одновременном применении индометацина и других НПВС возможно уменьшение антигипертензивного действия амлодипина вследствие угнетения синтеза простагландинов в почках и задержки жидкости под влиянием НПВС.
При одновременном применении хинидина возможно усиление антигипертензивного действия.
Препараты кальция могут уменьшить эффект блокаторов медленных кальциевых каналов.
При одновременном применении дилтиазема (ингибитор изофермента CYP3A4) в дозе 180 мг и амлодипина в дозе 5 мг у пациентов пожилого возраста (от 69 до 87 лет) с артериальной гипертензией отмечается повышение биодоступности амлодипина на 57%. Одновременное применение амлодипина и эритромицина у здоровых добровольцев (от 18 до 43 лет) не приводит к значительным изменениям экспозиции амлодипина (увеличение AUC на 22%). Несмотря на то, что клиническое значение этих эффектов до конца не ясно, они могут быть более ярко выражены у пожилых пациентов. Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол) могут приводить к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем. Следует с осторожностью применять амлодипин и ингибиторы изофермента CYP3A4.
Данных о влиянии индукторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетику амлодипина нет. Следует тщательно контролировать АД при одновременном применении амлодипина и индукторов изофермента CYP3A4.
Ключевые слова артериальная гипертензия, амлодипин, антагонисты кальция
Key words arterial hypertension, amlodipine, calcium antagonists
Аннотация Рассматриваются вопросы использования дигидропиридинов 3-го поколения (амлодипина) для лечения артериальной гипертензии и вторичной профилактики ИБС.
Annotation The problems of the application of 3rd generation dihydropyridine (amlodipine) are considered for treatment of arterial hypertension and for secondary prevention of coronary heart disease.
Автор Чирейкин, Л. В., Шубик, Ю. В.
Номера и рубрики ВА-N14 от 28/12/1999 /.. В помощь практическому врачу
Версия для печати PDFs
Антагонисты кальция, имеющие хорошую переносимость и весьма широкий спектр фармакологических эффектов, обладающие антиангинальным, антигипертензивным, антиаритмическим, цитопротекторным, антитромботическим действием, до последнего времени широко используются в практике кардиологов, причем их популярность достаточно велика.
Сокращение кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток зависит от ионов кальция (Са ++ ), которые поступают в цитозоль главным образом из саркоплазматического ретикулума и, в меньшей степени, через медленные каналы мембраны. Кальциевые каналы открываются во время потенциала действия и относятся к группе потенциал-зависимых. Перенос электрических зарядов по ним осуществляется с меньшей скоростью, чем по натриевым каналам, почему их и относят к медленным.
Таким образом, каналы ионов кальция делятся на трансмембранные потенциал-зависимые (поступление ионов кальция внутрь клетки) и внутриклеточные, по которым ионы Са ++ высвобождаются из саркоплазматического ретикулума. Медленные мембранные каналы могут быть разных типов (табл. 1).
Характеристика некоторых потенциал-зависимых кальциевых каналов
Тип канала
Локализация каналов
Действующие вещества
Функция
Lm
Кардиомиоциты Гладкомышечные клетки сосудов
Верапамил Дилтиазем Нифедепин
Сократимость Автоматизм Проводимость
Tm
Синусовый узел Атрио-вентрикулярный узел
Верапамил Дилтиазем Нифедипин
Автоматизм Проводимость
R
Эндотелиальные клетки
Исрадипин Амлодипин
Секреция эндотелий зависимого расслабляющего фактора и эндотелина-1
Антагонисты кальция по химической структуре неоднородны. Их общим свойством является конкурентный антагонизм в отношении потенциал-зависимых медленных кальциевых каналов. Блокаторы этих каналов, или так называемые «антагонисты кальция», имеют разную химическую природу и влияют на разные физиологические процессы, в том числе на автоматизм синусового узла, возбудимость, проводимость и cократимость миокарда.
В кардиологии применяются селективные антагонисты кальция, то есть действующие преимущественно на медленные каналы. К ним относятся верапамил, изоптин, финоптин (класс 1), или производные фенилалкиламинов; дилтиазем, кардизем, дилзем и др. (класс 2), или производные бензотиазепинов; нифедипин, коринфар, адалат и др. (класс 3), или производные дигидропиридинов. В зависимости от особенностей действия антагонисты кальция делят также на брадикардические (верапамил, дилтиазем) и вазодилатирующие (нифедепин), не обладающие кардиопротекторным действием.
Различные фармакологические эффекты при действии этих препаратов на кардиомиоциты, клетки проводящей системы сердца и гладкомышечные клетки сосудов обусловлены особенностями химической структуры (табл. 2).
Некоторые физиологические эффекты при применении антагонистов кальция первого поколения
Из представленных в табл. 2 данных видно, каким различным, иногда прямо противоположным действием обладают антагонисты кальция разных классов. Для антагонистов кальция 1-го и 2-го классов к таким особенностям относятся ухудшение функции автоматизма синусового узла, нарушения атрио-вентрикулярной проводимости и снижение сократительной способности миокарда.
Для нифедипина, который нашел широкое распространение при лечении артериальной гипертензии (АГ), острых и хронических форм ИБС, оcобое значение имеют такие проявления, как тахикардия, системная вазодилатация. Короткое время до достижения максимальной концентрации нифедипина в крови и малый период полувыведения наряду с высокой скоростью клиренса приводят к тому, что больные АГ и ИБС не защищены от ишемии миокарда, особенно в утренние часы. Этим же обусловлено и неблагоприятное действие нифедипина при остром инфаркте миокарда и нестабильной стенокардии, связанное с быстрой вазодилатацией и активацией симпатоадреналовой системы.
Метаанализ результатов выполненных в 80-е и 90-е годы 16 многоцентровых исследований поставил вопрос о повышении риска смерти у больных при лечении острых и хронических форм ИБС нифедипином, об адекватном выборе показаний и доз препарата при лечении больных различными клиническими вариантами ИБС и АГ. Дальнейшие работы показали, что метаанализ, проведенный C. Furberg, B. Psaty, J. Meyer в 1995 году не вполне корректен.
Нашел подтверждение спокойный и взвешенный подход, который избрал Ученый Совет НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова Всероссийского кардиологического научно-производственного комплекса МЗ РФ (Тер. архив, 1996 г., N 9, Т. 68, С. 18-19). По-видимому, можно придерживаться следующих основных положений, согласно которым:
— Лечение короткодействующими антагонистами кальция (нифедипином) противопоказано при острой коронарной недостаточности (остром инфаркте миокарда и нестабильной стенокардии).
— Несмотря на то, что в настоящее время нет убедительных данных о вреде лечения больных АГ нифедипином короткого действия в дозах, не превышающих 40 мг в сутки, вплоть до получения результатов проспективных контролируемых исследований рекомендовано воздерживаться от длительного применения нифедипина короткого действия у больных этой группы.
— Не рекомендуется применение нифедипина при лечении больных, перенесших инфаркт миокарда, и больных хронической ИБС со стабильной стенокардией и стенокардией покоя.
— Применение короткодействующих антагонистов кальция нецелесообразно также использовать для лечения больных с сердечной недостаточностью (СН) и сниженной сократимостью левого желудочка.
Однако короткодействующая форма нифедипина может применяться для купирования гипертонических кризов и приступов стенокардии, в патогенезе которых существенна роль спазма коронарных сосудов, а также для лечения АГ в дозах, не превышающих 40 мг в сутки, как временная терапия, если нет других способов контроля АД. Следует также рассмотреть возможность применения нифедипина в комбинации с бета-адреноблокаторами и ингибиторами АПФ.
Даже при изложенном выше объективном взгляде на проблему использования короткодействующих дигидропиридинов терапевты и кардиологи теряют один из основных инструментов воздействия при длительном лечении пациентов с АГ и ИБС.
Естественно, что в результате исследований лабораторий разных фармацевтических фирм разрабатываются новые лекарственные средства. При этом развиваются два основных направления:
— разрабатываются новые технологии, пролонгирующие действие и повышающие эффективность антагонистов кальция;
— создаются препараты с новыми фармакодинамическими свойствами.
К таким ретардным формам относятся ВЕРАПАМИЛ SR (Isoptin SR, Isoptin retard, Calan SR и др.), ДИЛТИАЗЕМ SR (Dilzem-retard, Cardizem SR/CD, Dilacor XL и др.). Особенно важно получение ретардированных форм для дигидропиридиновых производных. К ним относятся НИФЕДИПИН SR (Adalat-retard, Corinfar-retard, Cordipin-retard) и НИФЕДИПИН GITS (Adalat OROS, Adalat XL, Procardia XL).
Группировка антагонистов кальция (Т.Тoyo-Oka, W.Nayler, 1996 c изменениями)
Химическая группа
Селектив- ность
Препараты 1-го поколения
Препараты 2-го поколения
Препараты 3-го поколения
2a
2b
(1)
(2)
(5)
(6)
Дигидропи- ридины
Артерии > сердце
Нифедипин
Нифедипин SR/GITS
Бенидипин
Амлодипин
Никардипин
Фелодипин ER
Исрадипин
Никардипин ER
Нимодипин
Исрадипин ER
Нисолдипин
Нисолдипин ER
Нитрендипин
Бензотиазе- пины
Артерии = сердце
Дилтиазем
Дилтиазем
Клинтиазем
Фенилал- киламины
Артерии Таблица 4.
Некоторые физиологические эффекты при применении препаратов дигидропиридина первого, второго и третьего поколения
Физиологические эффекты
Дигидропиридиновые производные
Нифедипин (1 поколение)
Исрадипин (2 поколение)
Фелодипин (2 поколение)
Амлодипин (3 поколение)
Функция синусового узла
(+)
(+/-)
(0)
(0)
Частота сердечных сокращений
(+)
(0/+)
(0/+)
(0)
Скорость АВ проведения
(0)
(0)
(0)
(0)
Сократимость миокарда
(+/-)
(+/-)
(+/-)
(+/-)
Cистемная вазодилатация
(+++)
(++)
(++)
(++)
Сердечный выброс (УО)
(+)
(+)
(++)
(+)
Коронарный кровоток
(++)
(+)
(+)
(+)
Антиаритмический эффект
(0)
(0)
(0)
(0)
Почечное сосудистое сопротивление
(—)
?
(-)
(—)
Скорость клубочковой фильтрации
(+)
?
(+)
(+)
Антиадренергическая активность
(0)
?
(+)
(0)
Норадреналин плазмы крови
(+)
?
(+)
(0)
Показатели фармакодинамики определяют особенности врачебной тактики при использовании амлодипина:
— Первый эффект от применения препарата можно ожидать не ранее 6-10 часов, а полный антигипертензивный эффект развивается через 5-7 дней после его назначения. Из этого следует, что при первом применении амлодипина у больных с высокой АГ в начале лечения необходимо использовать комбинированную терапию, сочетая его использование с другими гипотензивными средствами. В дальнейшем (через 5-7 дней), когда полностью проявляется действие амлодипина, другие препараты чаще всего можно отменить.
Естественно, в силу медленного проявления антигипертензивного эффекта, при гипертензивном кризе нельзя рассчитывать на быстрое действие амлодипина, так же точно, как нельзя рассчитывать на его эффект при «кризовом» течении высокой АГ, или при стрессорных состояниях, или при подъемах АД в случае, например, магнитных бурь. В то же время при этих условиях он является отличным фоновым препаратом, предупреждающим развитие гипертензивных кризов при метеонестабильности, эмоциональных нагрузках или других факторах, способствующих стрессорным реакциям.
— Применение амлодипина позволяет добиваться стойкого антигипертензивного эффекта. Длительное его использование способствует обратному развитию гипертрофии левого желудочка, в частности, вследствие стойкого снижения АД.
— Антигипертензивный эффект не меняется в зависимости от времени приема препарата в течение дня, от оплошности, при которой пропускается очередной прием, от времени и от характера приема пищи. Алкоголь существенно не влияет на гемодинамические эффекты в отличие от реакции других дигидропиридиновых препаратов.
— При стенокардии, естественно, нельзя ожидать быстрого эффекта при первичном назначении амлодипина. В то же время, помимо влияния препарата на стенокардию за счет снижения АД, во многих исследованиях отмечается дилатирующий эффект амлодипина на коронарные сосуды.
— При лечении больных с АГ почечного генеза важно учитывать, что дигидропиридиновые производные значительно уменьшают почечное сосудистое сопротивление с увеличением почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации. Поэтому амлодипин является средством выбора при лечении заболеваний почек, сопровождающихся АГ. Нефропротекторное действие амлодипина обусловлено снижением системного и почечного перфузионного давления, расширением почечных артерий и артериол, повышением скорости клубочковой фильтрации, умеренным натрийуретическим действием, отсутствием активации ренин-ангиотензиновой системы и отсутствием активации симпатоадреналовой системы.
— В ряде работ показано антиатерогенное действие амлодипина в экспериментальных исследованиях на кроликах, крысах и обезьянах и в клинических исследованиях. Оно проявляется, в частности, уменьшением числа бляшек и их травм, снижением способности тормозить адгезию и аггрегацию тромбоцитов и профилактикой или торможением пролиферации гладкомышечных клеток. По-видимому, эффективной может явиться комбинация амлодипина и статинов.
— Известно, что АГ является фактором, способствующим возникновению пароксизмов фибрилляции предсердий. Мы располагаем рядом наблюдений, при которых параллельно нормализации АД у больных на длительный срок исчезали пароксизмы мерцательной аритмии.
— Важно отметить, что амлодипин, в отличие от многих других антагонистов кальция (верапамил, нитрендипин), не влияет на содержание дигоксина в крови. Показано также, что препарат может применяться у больных сахарным диабетом и не оказывает влияния на содержание глюкозы.
— В связи с тем, что в метаболизме амлодипина основную роль играет состояние печени, относительным противопоказанием к его применению является поражение печени и первый триместр беременности. Cледует учитывать, что у кормящих матерей амлодипин выделяется с грудным молоком.
Анализ данных литературы и собственный опыт позволяют сформулировать показания к применению амлодипина:
— Комбинированная терапия гипертензии любого происхождения, в том числе АГ при заболеваниях почек с наличием или отсутствием почечной недостаточности.
— Терапия артериальной гипертензии при диабетическом гломерулосклерозе.
— Комбинированная терапия при разных формах ИБС в том числе при острых формах коронарной недостаточности (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия).
— Комбинированная терапия при сердечной недостаточности.
— Фоновая терапия при реперфузионном синдроме и при балонной ангиопластике.
В соответствии с современными требованиями о выборе Evidence based medicine (лечения, основанного на доказательствах), лишь результаты многоцентровых сравнительных или плацебоконтролируемых исследований, проведенных в соответствии с требованиями GCP (Хорошей клинической практики) могут служить основанием для рекомендаций к использованию того или иного препарата.
Эффективности и безопасности амлодипина был посвящен целый ряд крупных исследовательских программ. Хотелось бы коротко осветить результаты некоторых из них.
a). В исследование ACCT (Amlodipine Cardiovascular Community Trial) было включено 1084 пациента с мягкой и умеренной АГ в возрасте от 21 до 84 лет, которые принимали амлодипин в дозе 5-10 мг в сутки в течение 4-х месяцев. Запланированный гипотензивный эффект был получен у 86% больных вне зависимости от их возраста, пола и расы. Наиболее частым осложнением были отеки стоп и голеней слабой или средней выраженности.
В результате этих двух исследований показана очевидная эффективность и безопасность длительного лечения артериальной гипертензии амлодипином в дозе 5-10 мг в сутки.
Оказалось, что амлодипин по данным 48-часового мониторирования ЭКГ достоверно снижал как частоту эпизодов, так и суммарное время ишемии в целом. Кроме того, препарат существенно уменьшал число приступов стенокардии и потребность в нитроглицерине. Частота побочных реакций при приеме амлодипина и плацебо достоверно не различалась. В результате исследования CAPE доказана эффективность амлодипина в дозе 5-10 мг в сутки при ИБС, стабильной стенокардии и безболевой ишемии милкарда.
г). Целью плацебо-контролируемого исследования PRAISE (Prospective Randomised Amlodipine Survival Evaluation) явилось изучение влияния амлодипина на выживаемость при хронической сердечной недостаточности. В исследование были включены 1153 пациента как с ИБС (732 больных), так и с неишемическим поражением миокарда (421 больной). У всех больных имелась тяжелая дисфункция левого желудочка (фракция выброса левого желудочка менее 30%) и клинические проявления сердечной недостаточности. Пациенты, помимо стандартной терапии, получали 5 мг амлодипина в сутки в течение двух недель, а затем 10 мг в течение 6-33 месяцев.
В этом исследовании было убедительно показано, что амлодипин не увеличивает смертность у больных с СН в целом по группе и даже увеличивает срок жизни при неишемических поражениях миокарда. Частота возникновения побочных реакций и необходимость прекращения терапии в группах плацебо и амлодипина существенно не различались, хотя отеки и ортостатическая гипотензия в основной группе встречались несколько чаще. Результат исследования PRAISE: доказана безопасность использования амлодипина в суточной дозе от 5 до 10 мг у пациентов с СН и сниженной сократительной способностью миокарда.
а). При использовании разных групп антагонистов кальция необходимо учитывать особенности фармакодинамики препаратов (период полувыведения, время максимальной концентрации препаратов, длительность их действия, органы «мишени», влияние лекарственных средств на кардиомиоциты, центры автоматизма, проводящую систему сердца).
б). Необходимо учитывать, что лаборатории фармацевтических фирм стремятся к созданию новых поколений антагонистов кальция, лишенных недостатков, присущих препаратам первого поколения, обладающих большой широтой терапевтического спектра, минимумом осложнений и побочных явлений, высокой эффективностью при лечении кардиологических заболеваний.
в). Важно хорошо ориентироваться в независимых многоцентровых плацебоконтролируемых исследованиях, которые помогают статистически оценить риск возникновения опасных для жизни осложнений, эффективность применения антагонистов кальция при лечении основных сердечно-сосудистых заболеваний значительных контингентов популяции.
г). На наш взгляд, практикующему врачу необходимо помимо этого учитывать при выборе препаратов не только их фармакодинамику, но в первую очередь, клиническую форму заболевания, сопутствующие болезни, вероятные осложнения, индивидуальные особенности пациентов (возраст, пол, идиосинкразию, аллергический статус, психологический портрет, профессиональные вредности и другие особенности), так как кардиолог-практик лечит не «популяцию», а конкретного больного.
Амлодипин (торговое название НОРВАСК) достаточно хорошо известен в России. Как уже показано ранее, в сравнении с нифедипином этот препарат обладает рядом существенных преимуществ. Помимо основного (вазодилатирующего) действия, он обладает также нефропротекторным эффектом, обусловленным снижением системного и почечного перфузионного давления, расширением почечных артерий и артериол, повышением скорости клубочковой фильтрации, умеренным натрийуретическим действием, отсутствием активации ренин-ангиотензиновой и симпатоадреналовой систем.
Максимальная концентрация амлодипина при приеме внутрь наступает через 6-12 часов, что существенно снижает вероятность резкого падения АД при его приеме. По той же причине значительно реже возникают и другие побочные эффекты, характерные для короткодействующих дигидропиридинов. Это препарат длительного действия, с периодом полувыведения 35-50 часов. Он предназначен для однократного приема в сутки, что удобно при применении препаратов. Определенное отношение к качеству жизни больных имеет тот факт, что поступление препарата в кровоток не связано с приемом пищи. Следовательно, не имеет значения, когда (до, во время или после еды) пациент принимает лекарство.
Амлодипин является, пожалуй, единственным препаратом антагонистов кальция, применение которого безопасно при застойной СН. Уместно напомнить, что использование при СН и острой коронарной недостаточности бензотиазепинов (дилтиазем) и фенилалкиламинов (верапамил) первого поколения исключается, так как ведет к увеличению риска повторных инфарктов и смертности, а также к прогрессированию СН.
Целесообразно несколько более подробно остановиться на особенностях применения амлодипина в кардиологической практике. Они определяются в первую очередь его фармакокинетическими свойствами. Как уже упоминалось, максимальная концентрация препаратов амлодипина в плазме после приема внутрь достигается через 6-12 часов. Сравнительные данные времени достижения максимальной концентрации в плазме некоторых наиболее известных антагонистов кальция приведены в табл. 5.
Время достижения максимальной концентрации антагонистов кальция
Очевидно, что из перечисленных препаратов наиболее плавно и мягко начинает действовать именно амлодипин. Такая медленная абсорбция препарата объясняется его первичным накоплением в печени и последующим перераспределением, а также медленным связыванием с мембранными рецепторами. Именно за счет медленного нарастания концентрации амлодипина и медленного связывания с рецепторами достигается мягкая, растянутая во времени вазодилатация.
Как показано в табл. 6, амлодипин обладает самым продолжительным периодом полувыведения из всех приведенных препаратов. Это позволяет назначать его больным 1 раз в сутки. При таком однократном приеме содержание препарата в крови достигает концентрации стабильного равновесия через 7-8 дней, после чего его уровень в плазме не изменяется. Важно подчеркнуть, что среднее содержание препарата в плазме крови в состоянии стабильного равновесия в 3,2 раза превышает его уровень после однократного приема.
Продолжительность периодов полувыведения разных классов антагонистов кальция
Следовательно, максимума действия амлодипина можно ожидать через неделю от начала его приема. Именно через неделю можно судить об эффективности препарата. Поэтому не следует ранее, чем через 7-8 дней рассматривать вопрос о смене препарата или увеличении его дозы от 5 до 10 мг в сутки. Еще одним важным следствием стабильной концентрации амлодипина в плазме крови является гарантированная защита при циркадных изменениях уровня АД и частоты эпизодов ишемии миокарда. Как известно, наиболее опасными являются подъемы АД и эпизоды ишемии в ранние утренние часы.
Наконец, продолжительный период полувыведения делает амлодипин оптимальным препаратом для «недисциплинированных» больных, не склонных к регулярному приему лекарств. Таких больных, кстати, по данным литературы, около 40%. Даже после прекращения приема препарата, как было показано в одном из исследований, контроль уровня АД сохраняется в течение трех суток. Для лечения АГ можно использовать в качестве монотерапии или в комбинации с другими гипотензивными средствами (ингибиторами АПФ, селективными и неселективными бета-адреноблокаторами, диуретиками) в дозе 5 или 10 мг в сутки.
В тех случаях когда АГ является причиной или сочетается с фибрилляций предсердий уместно назначение амлодипина для монотерапии или в сочетании с небольшими дозами селективных бета-адреноблокаторов, например, атенололом в дозе 12,5-25 мг в день, что либо полностью, либо на длительный срок может предупреждать пароксизмы мерцательной аритмии, если удается нормализовать АД.
Тот факт, что амлодипин обладает сосудорасширяющим действием на сосуды почек, не вызывает активации системы ренин-ангиотензин, не влияет существенным образом на электролитный балланс, делает оправданным применение амлодипина у больных с почечной гипертензией разного генеза и при диабетическом гломерулосклерозе даже у больных с почечной недостаточностью.
Назначение этого препарата является вполне обоснованным у пациентов с СН на фоне ИБС, а также с неишемической (дилатационной) кардиомиопатией и застойной сердечной недостаточностью. Отмечена целесообразность использования амлодипина совместно со статинами при гиперлипидемиях. Важно отметить также, что амлодипин не приводит к повышению концентрации в плазме сердечных гликозидов (дигоксина, изоланида и др.). К этому списку необходимо добавить возможность сочетания амлодипина с антикоагулянтами, нестероидными противовоспалительными средствами, антибиотиками, циметидином, гипогликемическими препаратами.
Препарат одинаково хорошо переносится как молодыми, так и пожилыми пациентами. У последних не возникает необходимости в какой-либо специальной корректировке дозы. Как уже было сказано, амлодипин безопасно взаимодействует с ингибиторами АПФ, селективными и неселективными бета-адреноблокаторами, диуретиками, нитропрепаратами.
Из побочных действий наиболее часто встречаются: головные боли, отеки стоп и голеней, усталость, сонливость, тошнота, боли в животе, приливы, головокружения, сердцебиения. Отеки голеней и стоп встречаются реже (3-8%), чем при применении нифедипина. Нередко появившиеся отеки исчезают через несколько дней и потому, как правило, не являются основанием для отмены амлодипина. Лишь однажды мы встретились с массивными отеками, потребовавшими отмены препарата и назначения диуретиков.
Единственным известным абсолютным противопоказанием к лечению амлодипином является аллергия к дигидропиридинам. В то же время его необходимо с осторожностью использовать при тяжелых заболеваниях печени, так как это основной орган его метаболизма. К относительным противопоказаниям относится первый триместр беременности. Необходимо помнить, что амлодипин содержится в материнском молоке. При передозировке препарата, возникающей вследствие грубых ошибок (случайный прием, суицидная попытка, детская шалость), проявляющейся гипотензией, можно рекомендовать промывание желудка, введение сосудосуживающих препаратов и глюконата кальция.
Итак, в заключение кратко перечислим основные преимущества амлодипина:
1. Максимальная концентрация препарата при приеме внутрь наступает через 6-12 часов, причем кривая изменения концентрации носит пологий характер. Это позволяет избежать резкого снижения АД.
2. Мягкая вазодилатация как следствие постепенного начала действия амлодипина. Характерные для нифедипина побочные действия, обусловленные быстрой вазодилатацией (головная боль, головокружение, прилив крови к лицу, сердцебиение), не выражены или отсутствуют.
3. Период полувыведения препарата составляет 35-50 часов, что позволяет использовать однократный в сутки прием для поддержания стабильной концентрации в плазме крови.
4. Хорошая переносимость амлодипина пожилыми пациентами, отсутствие необходимости в коррекции дозы.
5. Возможность использования препарата у пациентов с нарушеннями функции и заболеваниями почек.
6. Возможность использования амлодипина в сочетании с другими препаратами, связывающимися с белками, включая сердечные гликозиды, диуретики, нитраты, бета-адреноблокаторы, нгибиторы АПФ, антикоагулянты и др.
7. Одинаковая эффективность препарата при приеме до и после еды, так как его поступление в системный кровоток не связано с приемом пищи.
ЛИТЕРАТУРА
1. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии. М.: «Медпрактика», 1996, 784 с.
2. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Антагонисты кальция. М.: 1997.
4. Chou T.C., Li C.Y., Yen M.H., Ding Y.A. Antiplatelet effect of amlodipine: a possible mechanism through a nitric oxide-mediated process. Biochem. Pharmacol., 1999, 15; 58 (10): 1657-1663.
5. Grimm R.H. Jr., Flack J.M., Grandits G.A. et al. Long-term effect on plasma lipids of diet and drugs to treat hypertension. Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS) Research Group. JAMA, 1996, 22-29; 275 (20): 1549-1556.
6. Grimm R.H. Jr., Grandits G.A., Culter J.A. et al. Relationships of quality-of-life measures to long-term lifestyle and drug treatment in the Treatment of Mild Hypertension Study. Arch. Intern. Med., 1997, 24; 157 (6): 638-648.
7. Hampton J.R. Different causes of heart failure need different treatment strategies. J. Cardiovasc. Pharmacol., 1999, 33 Suppl. 3: S37-S41.
8. Kloner R.A., Sowers J.R., DiBona G.F. et al. Effect of amlodipine on left ventricular mass in the Amlodipine Cardiovascular Community Trial. J. Cardiovasc. Pharmacol., 1999, 26 (3): 471-476.
9. Kukin M.L., Freudenberger R.S., Mannino M.M. et al. Short-term and long-term hemodynamic and clinical effects of metoprolol alone and combined with amlodipine in patients with chronic heart failure. Am. Heart J., 1999, 138 (2 Pt 1): 261-268.
10. Lichtlen P.R., Fisher L.D. Analysis of arrhythmias in the Circadian Antiishemia Program in Europe (CAPE) study. J. Cardiovasc. Pharmacol., 1999, 33 (1): 135-139.
11. Mason R.P., Mak I.T., Trumbore M.W., Mason P.E. Antioxidant properties of calcium antagonosts related to membrane biophysical interactions. Am. J. Cardiol., 1999, 19; 84 (4A): 16L-22L.
12. O’Connor C.M., Radensky P.W., Unger A.N., Martin B.C. Hospital use and costs among patients with nonishemic cardiomyopathy in the first prospective randomized amlodipine survival evaluation study. Clin. Ther., 1999, 21 (7): 1254-1265.
13. Oparil S. Long-term morbidity and mortality trials with amlodipine. J. Cardiovasc. Pharmacol., 1999, 33 Suppl. 2: S1-S6.
14. Opie L.H. Clinical use of calcium antagonist drug. Second ed., Boston. Kluwer Academic Publishers, 1990.
Российский Научно-Практический рецензируемый журнал ISSN 1561-8641
