Амоксициллин или аугментин что лучше для детей
Антибиотики в арсенале участкового педиатра для лечения болезней органов дыхания
Хотя диагностика и лечение респираторной патологии у детей занимают ведущее место в работе педиатра, антибактериальная терапия требуется практически всего 6–8% больным этой категории — в основном с отитом, синуситом, стрептококковой ангиной, л
Хотя диагностика и лечение респираторной патологии у детей занимают ведущее место в работе педиатра, антибактериальная терапия требуется практически всего 6–8% больным этой категории — в основном с отитом, синуситом, стрептококковой ангиной, лимфаденитом, пневмонией, а также при бронхитах, вызванных только микоплазмой и хламидиями. К сожалению, и у нас, и за рубежом далеко не изжито избыточное применение этих препаратов — их применяют подчас у 30–80% детей с острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ). Не принося пользы, такая практика повышает риск развития устойчивости флоры и побочных явлений, дезориентируя к тому же врача: не получив эффекта от антибиотика при вирусной инфекции, врач переходит на резервные препараты, которые также не дают эффекта. Поэтому основной вопрос — показаны ли антибиотики данному больному? — решать положительно следует при только доказанной (или вероятной тяжелой) бактериальной инфекции. И хотя доказать бактериальную природу острых респираторных заболеваний (ОРЗ) удается редко, накопленные данные позволяют врачу с высокой вероятностью не только выявить таких детей, но и очертить круг вероятных возбудителей и их чувствительность к антибиотикам. В табл. 1 представлены формы респираторной патологии, при которых показано и не показано назначение антибиотика, а также симптомокомплекс, позволяющий заподозрить пневмонию в отсутствие четких физикальных данных, и значения маркеров воспаления, при которых введение антибиотика оправдано.
В табл. 2 представлены основные возбудители бактериальных ОРЗ; очевидно, что спектр возбудителей ОРЗ у детей невелик, что облегчает выбор препарата, который действует на вероятных возбудителей конкретного заболевания. Эти данные для антибиотиков, которые следует применять в амбулаторных условиях, приведены в табл. 3.
К счастью, резистентность к пенициллину циркулирующих среди населения России пневмококков (менее 10% штаммов) во много раз ниже, чем, например, в странах Юго-Запада Европы (40–50%). Но следует учитывать, что среди детей в детских дошкольных учреждениях (ДДУ) и особенно в интернатах 50–60% выделенных штаммов пневмококков устойчивы к пенициллину. Пневмококки сохраняют 100-процентную чувствительность к амоксициллину (а также к цефтриаксону), но устойчивы к ко-тримоксазолу, тетрациклину, гентамицину и другим аминогликозидам. Устойчивость пневмококков к пенициллинам не связана с выработкой лактамазы (она обусловлена потерей пенициллин-связывающих белков), поэтому применение ингибитор-защищенных пенициллинов не повышает эффективности лечения. Устойчивость пневмококков к макролидам растет быстрее (до 15–20% штаммов в некоторых регионах), в меньшей степени она растет к 16-членным макролидам: джозамицину, мидекамицину, спирамицину.
Haеmophilus influenzae (как бескапсульные, так и типа b) в России чувствительны к амоксициллину, доксициклину, цефалоспоринам 2 и 3 поколений, всем аминогликозидам. Но эти возбудители не чувствительны к пенициллину, цефалексину, цефазолину, большинству макролидов — кроме азитромицина (его применение при отитах и синуситах ограничено низкой его концентрацией в соответствующих полостях).
Под влиянием лечения H. influenzae вырабатывает лактамазы, инактивирующие лактамные препараты (в т. ч. пенициллин и амоксициллин), поэтому у детей, леченных ранее (а также у детей из ДДУ), применяются с начала лечения амоксициллин/клавуланат или цефуроксим аксетил.
Бета-гемолитический стрептококк группы А (БГСА) чувствителен ко всем антибиотикам, кроме аминогликозидов, однако в ряде регионов частота устойчивых к макролидам штаммов может достигать 15%. Moraxella catarrhalis, способная продуцировать лактамазу, выделяемая обычно у леченых ранее детей, чувствительна к макролидам, цефалоспоринам, аминогликозидам, но резистентна к амоксициллину.
Золотистый стафилококк редко вызывает «амбулаторные» формы поражения дыхательных путей (гнойный синусит, шейный лимфаденит); он, как правило, не чувствителен к пенициллинам, есть и штаммы, резистентные к цефалексину и амоксициллину/клавуланату, а его чувствительность к макролидам быстро снижается, если лечение длится более 5–7 дней. Препаратами выбора является цефалексин внутрь, а при более тяжелых формах — оксациллин (парентерально), а в случае устойчивости к нему — ванкомицин.
В амбулаторной практике назначают препараты первого выбора, если нет оснований предполагать наличие лекарственной устойчивости (табл. 4). При подавляющем большинстве форм эффективны оральные формы пенициллинов, цефалоспоринов первого-второго поколений и макролидов, их надежнее всего вводить в детской лекарственной форме — гранулах, диспергируемых таблетках Солютаб или сиропе, позволяющей точное дозирование.
Наиболее используемый препарат первого выбора — амоксициллин (Флемоксин Солютаб и др.), на него приходится (по весу) 1/3 всех выпускаемых в мире антибиотиков. Его биодоступность выше, чем у ампициллина внутрь, что вытеснило последний из арсенала педиатра. Другие препараты первого выбора: феноксиметилпенициллин (сироп Оспен) и цефалексин используют только для лечения стрептококкового тонзиллита, а макролиды — «атипичных» инфекций (микоплазмоз и хламидиоз), а также для лечения кокковых инфекций у больных с аллергией на пенициллины.
С препаратов второго выбора начинают лечение только в случае предшествующей (за последние 2–3 месяца) терапии антибиотиками, а также при внутрибольничной инфекции (у ребенка, заболевшего через 1–3 суток после выписки из стационара). Наиболее используемый препарат — амоксициллин/клавуланат — Амоксиклав, Аугментин, Флемоклав Солютаб), эффективный как против пневмо- и стрептококков, так и гемофильной палочки и моракселл. Цефалоспорины второго поколения (цефуроксим аксетил — Зиннат, который намного активнее цефаклора в отношении пневмо- и стрептококков) также эффективны как препараты второго выбора. Используются возрастные дозировки, однако для амоксициллина/клавуланата и Зинната в ряде инструкций указаны заниженные (20–30 мг/кг/сут) дозы, которые могут оказаться недостаточными (см. наблюдение) — они не должны быть ниже 45–50 мг/кг/сут.
Средства третьего выбора (резервные, обычно парентеральные) применяют только в случаях полирезистентности, обычно в условиях стационара.
Не используют при респираторной патологии ко-тримоксазол и тетрациклин ввиду роста устойчивости к ним пневмотропной флоры, а также оральные цефалоспорины третьего поколения — цефтибутен (Цедекс) и цефиксим (Супракс), которые могут быть недостаточно активными в отношении кокковой флоры, в частности, пневмококков.
Оральные антибиотики не используют при тяжелых острых процессах. К ним относится гнойный синусит (протекает с отеком щеки или окологлазной клетчатки), он часто требует оперативного вмешательства, лимфаденит с признаками гнойного воспаления (спаянность с гиперемированной кожей, флюктуация). У детей с крупом важно исключить эпиглоттит — бактериальное воспаление надгортанника, также вызывающее инспираторный стридор как при вирусном крупе, но с фебрильной температурой, интоксикацией, болями при глотании при отсутствии лающего кашля, дисфонии. Для эпиглоттита характерно усиление диспноэ в положении на спине, нейтрофильный лейкоцитоз, он требует ранней интубации для профилактики асфиксии. Эти заболевания, как и осложненная плевритом и деструкцией пневмония, требуют госпитализации, перед которой следует ввести парентерально препарат широкого спектра — цефтриаксон (80 мг/кг), который должен быть в укладке скорой и неотложной помощи и у каждого участкового врача.
В остальных случаях используются оральные препараты (табл. 4). При подозрении на острый средний отит (или его диагностике при отоскопии) адекватно назначение амоксициллина в дозе 50 мг/кг/сут, или амоксициллина/клавуланата в той же дозе (преодоление устойчивости некапсульного гемофилюса и моракселл), или, у леченного недавно ребенка, в дозе 80–100 мг/кг/сут амоксициллина для преодоления возможной сниженной чувствительности пневмококков в полости среднего уха. В последнем случае желательно использовать Аугментина или Флемоклава Солютаб с соотношением амоксициллина и клавулановой кислоты 7:1. Срок лечения — 10 дней у детей до двух лет и 7 дней — у старших.
Та же лечебная тактика эффективна при негнойном бактериальном синусите, который диагностируют на второй-третьей неделе ОРЗ при сохранении заложенности носа, часто также лихорадки, болей в проекциях пазух.
Большие сложности возникают при лечении острого тонзиллита, который лишь в 30% случаев вызывается БГСА, а в остальных — аденовирусом или вирусом Эпштейна–Барр (инфекционный мононуклеоз). Для них одинаково характерны острое начало, лихорадка с ознобом или без, боль в горле при глотании, гиперемия, отечность миндалин, часто также язычка и мягкого неба, гнойный детрит в лакунах, налеты, увеличение лимфоузлов (без нагноения). Стрептококковый тонзиллит отличается от вирусного отсутствием кашля и катара, конъюнктивита, болезненностью лимфоузлов и падением температуры через 24–48 ч после назначения антибиотика. Аденовирусный тонзиллит отличают конъюнктивит и назофарингит, мононуклеоз — назофарингит, увеличение печени и селезенки, появление в крови широкоплазменных лимфоцитов. Положительный высев делает диагноз БГСА-инфекции бесспорным, как и повышение антистрептолизина-О (АСЛ-О), поэтому во всех случаях острого тонзиллита показаны такие исследования.
При доказанном стрептококковом тонзиллите, как и при неясности этиологического диагноза (особенно у детей старше 6 лет и в весеннее время), назначают один из пенициллинов, цефалексин или макролид, которые приводят к падению температуры через 14–36 часов, подтверждая диагноз стрептококкового тонзиллита; в этих случаях лечение следует продолжить до 10 дней (для азитромицина — в дозе 12 мг/кг/сут — 5 дней). При отсутствии эффекта антибиотик можно отменить, оставив лишь симптоматическое лечение.
При поражении нижних дыхательных путей (его признаки — тахипноэ или диспноэ, наличие хрипов, укорочение перкуторного звука) важно дифференцировать вирусный бронхит от пневмонии, в подавляющем большинстве случаев — бактериальной.
Вирусный бронхит — самую частую форму поражения нижних дыхательных путей (75–300 на 1000 детей) — важно дифференцировать с бактериальной пневмонией, частота которой существенно ниже (4–15 на 1000 детей). Это тем более важно, что осложнение вирусного бронхита, в т. ч. бронхиолита у грудных детей, бактериальной пневмонией наблюдается крайне редко. Против пневмонии говорит субфебрильная температура (исключение — хламидийные формы в первые месяцы жизни, при которых ведущий симптом — тахипное) или если фебрильная поначалу температура в течение 1–3 дней снижается до субфебрильной. Типичное для бронхита обилие хрипов или признаки обструкции наблюдаются лишь при «атипичной» микоплазменной пневмонии — при этом они асимметричны и нередко сопровождаются укорочением перкуторного звука. Асимметрия хрипов наблюдается и при вызванном микоплазмой бронхите, что является показанием для рентгенографии. Для типичной (пневмококковой, гемофилюсной) пневмонии хрипы если и есть, то локальные, часто на фоне жесткого или ослабленного дыхания над участком легкого, нередко с укорочением перкуторного звука (наблюдение). К сожалению, эти локальные признаки определяются далеко не у всех больных пневмонией.
Таким образом, на основании физикальных данных обычно нетрудно исключить типичную пневмонию и назначить симптоматическую терапию вирусного бронхита. При подозрении на пневмонию (при отсутствии угрожающих симптомов) стартовый препарат — амоксициллин 50 мг/кг/сут, а у недавно леченых детей амоксициллин/клавуланат 50 мг/кг/сут или цефуроксим аксетил — 40–60 мг/кг/сут, которые, как правило, дают быстрый эффект. Отсутствие эффекта обычно указывает на «атипичную» этиологию пневмонии и требует смены препарата на макролид.
Инфекцию микоплазмой, обусловливающей у детей старше 5 лет около половины всех пневмоний (между пневмонией и бронхитом при неплотном легочном инфильтрате трудно провести грань), следует заподозрить при стойкой (5–10 дней) высокой температуре, обычно с нерезким токсикозом (не вызывающим сильной тревоги родителей), с необильными катаральными симптомами и конъюнктивитом, с обильными, мелкопузырчатыми (как у грудных детей с бронхиолитом) хрипами, но выслушиваемыми асимметрично. Характерный признак — отсутствие эффекта от назначения амоксициллина и других лактамных препаратов; назначение любого макролида в возрастной дозе приводит в течение 1–3 дней к апирексии и уменьшению явлений бронхита.
Участковые педиатры часто неверно интерпретируют симптомы этих двух видов пневмоний, назначая при более «шумных» (сопровождающихся обилием хрипов) атипичных пневмониях «более сильные» цефалоспорины, не дающие эффекта, а при типичных пневмониях с минимумом хрипов — «более слабые» макролиды. В ряде случаев типичной пневмонии макролиды дают быстрый эффект, однако вследствие роста устойчивости пневмококка они могут не давать эффекта. Поэтому следует стремиться делать стартовые назначения соответственно более вероятной форме пневмонии. Полагаться при этом на выявление, например, антител к микоплазме не надежно, т. к. на первой неделе IgM-антител может еще не быть, а ПЦР может выявлять антиген у носителей.
Для подтверждения или исключения бактериальной инфекции обычно используются так называемые маркеры бактериального воспаления — уровни лейкоцитоза, С-реактивного белка, в последнее время — также прокальцитонина. Нередко приходится видеть ребенка с ОРВИ без видимых бактериальных очагов, который получает антибиотики только потому, что у него выявлен лейкоцитоз порядка 10–15×10 9 /л. У большинства таких больных ОРВИ течет гладко без применения антибиотиков. Доказано, что только лейкоцитоз > 15×10 9 /л, абсолютное число нейтрофилов > 10×10 9 /л и/или палочкоядерных > 1,5×10 9 /л (а также С-реактивный белок (СРБ) > 30 мг/л и прокальцитонин > 2 нг/мл) более или менее надежно указывают на возможность бактериальной инфекции, тогда как более низкие цифры встречаются при вирусных инфекциях достаточно часто. Так, у детей с ОРВИ, бронхитом, крупом лейкоцитоз 10–15×10 9 /л встречается у 1/3, СРБ 15–30 мг/л — у 1/4 больных. При тонзиллитах, вызванных аденовирусами и вирусом Эпштейна–Барр, у 1/3 детей лейкоцитоз лежит в пределах 10–15×10 9 /л, а 1/3 — выше 15×10 9 /л, уровни СРБ 30–60 мг/л выявляются у 1/4 детей, а у 1/3 — выше 60 мг/л.
Следует учитывать и то, что при бактериальных инфекциях лейкоцитоз наблюдается далеко не всегда: так, при гнойном отите и типичной пневмонии у 40% больных лейкоцитоз не превышает 15´109/л, а при катаральном отите и атипичной пневмонии — у 90%.
Литература
В. К. Таточенко, доктор медицинских наук, профессор
НЦЗД РАМН, Москва
Наблюдение
Настя К. 4,5 лет поступила на 4-й день болезни, сопровождавшейся температурой 39 °C, кашлем. Две дозы Флемоклава Солютаба по 15 мг/кг эффекта не дали.
При поступлении: навязчивый кашель, покраснение правой щеки, укорочение над правым легким сверху, хрипов нет. Кровь: Л — 31,6 ´ 109/л, п/я — 29%, с/я 57%, СОЭ 36 мм/час, СРБ 60 мг/л, ПКТ 10 нг/мл.
Доза Флемоклава Солютаба 45 мг/кг привела к падению Т° к концу дня, быстрому улучшению состояния и нормализации картины в легких через 2 недели. Курс лечения — 5 дней.
Диагноз: крупозная пневмония
Новые формы амоксициллин/клавуланата: место в педиатрической практике
В 2010 году в России была зарегистрирована принципиально новая форма широко использующегося в клинической практике антибиотика амоксициллин/клавуланата — Аугментин® EC.
В 2010 году в России была зарегистрирована принципиально новая форма широко использующегося в клинической практике антибиотика амоксициллин/клавуланата — Аугментин ® EC. Данная форма применяется у детей и выпускается в виде порошка для приготовления суспензии для приема внутрь, в 5 мл которой содержится 600 мг амоксициллина и 42,9 мг клавулановой кислоты. Таким образом, в препарате Аугментин ® EC изменено соотношение действующих веществ 14:1 за счет увеличения содержания амоксициллина, по сравнению с другими педиатрическими пероральными формами амоксициллин/клавуланата, в которых соотношение составляет 4:1 или 7:1 [1]. Естественно, что у врачей-педиатров возникает целый ряд вопросов, связанных с новой формой хорошо знакомого препарата:
Амоксициллин/клавуланат (Аугментин ® ) используется в клинической практике уже более 30 лет. Препарат применяется при различных заболеваниях инфекционной природы, при этом среди представленных в мировой научной литературе данных по применению препарата самую большую долю составляют исследования, касающиеся инфекций респираторной системы и ЛОР-органов у детей. В частности, в настоящее время в библиотеке PubMed представлены результаты около 100 рандомизированных клинических исследований применения амоксициллин/клавуланата у детей с острым средним отитом [2].
Полусинтетические антибиотики ампициллин и амоксициллин представляют группу аминопенициллинов, которые, как и другие бета-лактамы, оказывают бактерицидный эффект за счет угнетения синтеза клеточной стенки бактерий. Аминопенициллины обладают активностью в отношении многих грамположительных кокков (стрептококков, пневмококков, энтерококков, стафилококков), грамположительных палочек (листерий, коринебактерий), грамотрицательных кокков (нейссерий), некоторых грамотрицательных палочек (гемофильной палочки, хеликобактера, отдельных кишечных бактерий), многих анаэробных бактерий, спирохет, актиномицетов. При пероральном использовании амоксициллин создает более высокие и стабильные концентрации в крови и тканях по сравнению с ампициллином, что связано с более выгодной фармакокинетикой: биодоступность амоксициллина при пероральном использовании не зависит от приема пищи и составляет 75–93%, тогда как у ампициллина биодоступность составляет 35–40% и значительно снижается при одновременном приеме пищи [3–4].
На сегодняшний день значение аминопенициллинов в лечении многих инфекций снизилось в связи с развившейся резистентностью бактерий. Механизмы резистентности бактерий к бета-лактамным антибиотикам различны, из них наибольшее клиническое значение имеет ферментативная инактивация препаратов бета-лактамазами [5–6]. Аминопенициллины, как и природные пенициллины, подвержены гидролизу всеми известными бета-лактамазами. В настоящее время аминопенициллины полностью утратили значение в лечении инфекций, вызванных стафилококками и кишечными бактериями, так как подавляющее большинство штаммов продуцируют бета-лактамазы. В последние годы отмечается неуклонное увеличение числа резистентных штаммов гемофильной палочки [4–5]. Эффективным методом преодоления указанного механизма резистентности бактерий является применение антибиотиков в комбинации с ингибиторами бета-лактамаз. По своей химической структуре ингибиторы бета-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам и другие) тоже являются бета-лактамами, которые способны необратимо связываться с ферментами бактерий и путем «самопожертвования» защищать антибиотики от разрушения. Собственной антибактериальной активности ингибиторы бета-лактамаз практически не имеют. При использовании комбинации пенициллинов или цефалоспоринов восстанавливается активность антибиотика против многих штаммов со вторичной резистентностью, которая обусловлена приобретенной способностью бактерий продуцировать бета-лактамазы. Кроме того, при комбинации с ингибиторами бета-лактамаз у антибиотиков может появляться активность в отношении некоторых бактерий с первичной резистентностью, которая обусловлена природной способностью этих бактерий к продукции бета-лактамаз. Сочетание амоксициллина с клавуланатом, во-первых, восстанавливает активность антибиотика в отношении бета-лактамазупродуцирующих штаммов изначально чувствительных к аминопенициллинам бактерий: стафилококков (пенициллин-резистентных), H. influenzae, Moraxella catarrhalis, кишечных бактерий и других. Во-вторых, добавление клавуланата приводит к появлению активности в отношении ряда грамотрицательных микроорганизмов (клебсиелла и др.), имеющих природную резистентность к аминопенициллинам [7–8].
У амоксициллина (также как у карбапенемов и парентеральных цефалоспоринов 3–4 поколения) сохраняется высокая активность в отношении ведущего бактериального возбудителя инфекций респираторной системы и ЛОР-органов — пневмококка. Устойчивость Streptococcus pneumoniae к бета-лактамным антибиотикам обусловлена модификацией пенициллиносвязывающего белка — мишени действия для препаратов в бактериальной клетке, что приводит к повышению минимальной подавляющей концентрации (МПК) препаратов и снижению клинической эффективности. Комбинация с ингибиторами бета-лактамаз мало влияет на активность антибиотиков, поскольку его механизм резистентности к пенициллинам не связан с продукцией бета-лактамаз. Поэтому для надежного клинического эффекта против пневмококков необходимы концентрации амоксициллина, превышающие МПК для штаммов, резистентных к пенициллину. Это может быть достигнуто только путем повышения его дозы. Низкая токсичность амоксициллина дает возможность для безопасного использования высоких доз этого антибиотика [5].
В мире отмечается неуклонная тенденция роста резистентности S. pneumoniae к пенициллину, что определяет необходимость пересмотра принципов антибактериальной терапии при пневмококковых инфекциях. В 1998–2000 гг. был реализован международный проект в нескольких десятках центров 26 стран (в том числе в России), в ходе которого оценивалась чувствительность 18 000 штаммов основных бактериальных возбудителей инфекций респираторной системы и ЛОР-органов (S. pneumoniae, H. influenzae и M. catarrhalis) к 23 антибактериальным препаратам. Резистентность к пенициллину (МПК ≥ 2 мг/л) была установлена у 18,2% штаммов S. pneumoniae. Наибольшая активность в отношении пневмококка среди бета-лактамных антибиотиков наблюдалась у амоксициллин/клавуланата с повышенным соотношением действующих веществ — 16:1 (2000/125 мг). К данной форме препарата были чувствительны 97,9% штаммов S. pneumoniae. Активность против пневмококка у амоксициллин/клауланата со стандартным соотношением действующих веществ была несколько меньше — 95,5%, активность амоксициллина и цефтриаксона составляла 95,1%. Большая эффективность среди антибактериальных препаратов всех групп наблюдалась только у респираторных фторхинолонов (98,5–98,9%). На основании результатов данного исследования можно ожидать, что применение амоксициллин/клавуланата с повышенным соотношением компонентов будет обладать большей эффективностью при пневмококковых инфекциях по сравнению с другими бета-лактамными антибиотиками. Необходимо отметить, что в ходе данного исследования были установлены очень существенные различия чувствительности S. pneumoniae в разных странах, в том числе из одного региона. В частности, если в Чехии МПК90 амоксициллин/клавуланата со стандартным соотношением действующих веществ составляла всего 0,03 мг/л, то в Словакии она достигала 2 мг/мл. В отношении H. influenzae и M. catarrhalis амоксициллин/клавуланат независимо от соотношения действующих веществ проявлял очень высокую активность — 98,1–99,6% и 100% соответственно, что было сопоставимо с цефалоспоринами 3-го поколения и респираторными фторхинолонами [9].
По данным российского исследования антимикробной резистентности ПеГАС-III, проведенного в 2006–2009 гг. в нескольких десятках городов страны, уровень резистентности S. pneumoniae (включая штаммы с умеренной резистентностью) к пенициллину составляет 11,2% [10]. То есть формально превышен уровень резистентности, после которого рекомендуется использовать высокие дозы амоксициллина для эмпирической терапии инфекций, в этиологической структуре которых существенную роль играют пневмококки. Но, по данным этого же исследования амоксициллин в стандартной дозе и амоксициллин/клавуланат со стандартным соотношением действующих веществ сохраняют высокую активность против S. pneumoniae — лишь 0,4% штаммов проявляют умеренную резистентность. Необходимо учитывать, что очень большая территория Российской Федерации не позволяет выработать универсальные рекомендации по антимикробной терапии, основываясь на результатах, полученных в отдельных центрах. В частности, по данным мультицентрового исследования в Азиатской части России достоверно выше резистентность штаммов пневмококка, выделенных у детей в детских садах, к пенициллину, макролидам и некоторым другим препаратам, чем в Европейской части. У детей в детских домах наблюдается очень высокий уровень резистентности S. pneumoniae ко многим антибиотикам, в частности, более 40% штаммов не чувствительны к пенициллину [11].
Согласно современным российским руководствам для лечения острого среднего отита, бактериального риносинусита и внебольничной пневмонии, вызванной типичными бактериями (у детей старше 6 месяцев), препаратом выбора является амоксициллин в стандартной дозе — 40–45 мг/кг в сутки [5, 12–13]. Но у детей с риском заболевания, вызванного резистентным штаммом S. pneumoniae (проживание в районе с долей пенициллин-резистентных пневмококков более 10%, возраст до двух лет, антибактериальная терапия за последние три месяца, посещение детских дошкольных учреждений и нахождение в детских образовательных учреждениях с круглосуточным пребыванием) рекомендуется использование дозы амоксициллина в 2 раза больше — 90 мг/кг в сутки. Однако необходимо учитывать, что у детей из указанных групп риска в большинстве случаев одновременно имеется высокий риск и того, что инфекция будет вызвана штаммом другого частого возбудителя инфекций респираторной системы и ЛОР-органов, продуцирующим бета-лактамазы — гемофильной палочкой. В этом случае амоксициллин окажется неэффективен вне зависимости от используемой дозы.
Таким образом, в случае риска инфекции респираторной системы и ЛОР-органов, вызванной пенициллин-резистентным штаммом пневмококка и/или штаммом гемофильной палочки, продуцирующим бета-лактамазы, необходимы и высокая доза амоксициллина, и комбинация антибиотика с ингибитором бета-лактамаз. Применение амоксициллин/клавуланата с невысоким соотношением компонентов (2:1, 4:1 или 7:1) невозможно, поскольку в случае назначения требующейся дозы амоксициллина (90 мг/кг в сутки) будет превышена максимальная доза клавуланата (15 мг/кг в сутки), что чревато развитием нежелательных эффектов. Наиболее рациональным решением в данной ситуации является применение форм амоксициллин/клавуланата с соотношением действующих веществ — 14:1 (Аугментин ® EC — препарат в виде суспензии) или 16:1 (Аугментин ® CР — препарат в виде таблеток для детей старше 16 лет и взрослых). Даже при использовании данных препаратов в максимальной суточной дозе по амоксициллину (90 мг/кг в сутки), доза клавуланата будет в безопасных пределах (не более 6,4 мг/кг в сутки) [14]. Сравнительная эффективность и безопасность форм амоксициллин/клавуланата с различным соотношением действующих веществ (14:1 и 7:1) была оценена в ходе проведенного в 19 центрах рандомизированного клинического исследования у более чем 400 детей с острым средним отитом от 3 месяцев до 12 лет. Эффективность применения препарата в дозе 90/6,4 мг/кг в сутки была выше, чем применение препарата в дозе 45/6,4 мг/кг в сутки, — клинический эффект к концу курса лечения был достигнут у 84,1 и 78,8% пациентов соответственно. При этом число нежелательных явлений на фоне терапии не имело существенных различий в зависимости от формы препарата [15].
В ряде стран мира в связи с высоким уровнем резистентности S. pneumoniae к пенициллину для лечения инфекций, в этиологии которых важную роль играет пневмококк, в настоящее время рекомендовано использовать амоксициллин в высоких дозах [16–17]. В частности, руководство по лечению острого среднего отита у детей Американской академии педиатрии рекомендует в качестве препарата выбора использовать амоксициллин в дозе 90 мг/кг с сутки. В случаях тяжелого заболевания или когда у пациента есть риск, что заболевание вызвано штаммами H. influenzae и M. catarrhalis, продуцирующими бета-лактамазы, рекомендуется применение амоксициллина/клауланата в дозе 90/6,4 мг/кг в сутки (соотношение действующих веществ — 14:1), разделенной на два приема [16]. Указанные рекомендации основываются не только на результатах микробиологического мониторинга, но и на результатах многоцентрового клинического исследования, включавшего более 500 детей. В данном исследовании было показано, что использование амоксициллин/клавуланата в дозе 90/6,4 мг/кг в сутки в течение 10 дней обладает высокой клинической эффективностью — выздоровление констатировано у 89% пациентов. Кроме того, была отмечена и очень высокая микробиологическая эффективность: эрадикация S. pneumoniae отмечена в 98% случаев (в том числе пенициллин-резистентных штаммов в 91% случаев), эрадикация H. influenzae отмечена в 94% случаев [18]. Высокая клиническая и микробиологическая эффективность при остром среднем отите у детей амоксициллин/клавуланата в дозе 90/6,4 мг/кг была подтверждена в ряде последующих доказательных клинических исследований [19–21]. При этом амоксициллин/клавуланат превосходит по эффективности пероральный цефалоспорин 2-го поколения (особенно у пациентов до двух лет) [19], пероральный цефалоспорин 3-го поколения [20] и азитромицин [21]. Также в рандомизированном исследовании установлено, что при рецидивирующем среднем отите и в случае неудачи стартовой терапии острого среднего отита амоксициллин/клавуланат в дозе 90/6,4 мг/кг в сутки сопоставим по эффективности с респираторным фторхинолоном [22]. При этом нужно учитывать, что фторхинолоны имеют возрастные ограничения и могут применяться у детей только по витальным показаниям.
В руководстве по лечению синусита у детей Американской академии педиатрии в качестве препарата выбора для антибактериальной терапии при легком и среднетяжелом течении заболевания рекомендуется использование амоксициллина как в стандартной дозе (45 мг/кг в сутки), так и в высокой (90 мг/кг с сутки). Однако при тяжелом синусите рекомендуется применение амоксициллин/клавуланата в дозе 90/6,4 мг/кг в сутки [23]. Данные рекомендации основаны на результате мониторинга этиологической структуры и резистентности возбудителей бактериального синусита. В дальнейшем эффективность амоксициллин/клавуланата в дозе 90/6,4 мг/кг при остром бактериальном синусите у детей была показана в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании [24].
В российской научно-практической программе в качестве препарата выбора для лечения внебольничной пневмонии у детей, вызванной типичными возбудителями, рассматривается амоксициллин в дозе 45 мг/кг в сутки. Но в случаях, когда имеется риск того, что пневмония вызвана бета-лактамазупродуцирующими штаммами гемофильной палочки или пенициллин-резистентным штаммом пневмококка, рекомендуется назначать амоксициллин/клавуланат с высоким содержанием амоксициллина (90 мг/кг в сутки) [13]. Аналогичных рекомендаций придерживаются эксперты ВОЗ в отношении нетяжелой внебольничной пневмонии у детей [25].
Таким образом, на основании анализа имеющихся на сегодняшний день научных данных можно выделить следующие принципиальные особенности форм амоксициллин/клавуланата с повышенным соотношением действующих веществ по сравнению со стандартными формами препарата:
В России на сегодняшний день применение амоксициллин/клавуланата с повышенным соотношением действующих веществ необходимо при лечении инфекций респираторной системы и ЛОР-органов у детей, проживающих в регионах с высокой резистентностью пневмококка к пенициллину, находящихся в домах ребенка, и у пациентов, получавших антибиотики в последние три месяца. В то же время при отсутствии указанных факторов риска сохраняется возможность использования амоксициллин/клавуланата с невысоким соотношением компонентов (4:1 и 7:1) в дозе 40–45 мг/кг в сутки (в перерасчете на амоксициллин) для детей старше 3-х месяцев и в дозе 30 мг/кг/сутки для детей от 0–3 мес. (суспензия 4:1).
Литература
Данная статья опубликована при финансовой поддержке ГлаксоСмитКляйн.
Мнение автора может не совпадать с позицией компании.
Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва