Андрогенный дефицит у женщин что это
Андрогенный дефицит
Андрогенный дефицит – это недостаточность тестостерона (мужского полового гормона) в организме мужчины. В подростковом возрасте проявляется задержкой полового созревания и отсутствием вторичных половых признаков. В зрелом возрасте вызывает снижение полового влечения, эрекции, уменьшение роста волос в андрогенозависимых зонах. Приводит к расстройству сексуальной жизни, бесплодию, личностным психологическим травмам. Диагностируется по данным гормональных тестов. Лечение подразумевает назначение заместительной гормональной терапии.
МКБ-10
Общие сведения
Синдром андрогенодефицита у мужчин встречается в разные возрастные периоды жизни: от пубертата до зрелости. Возрастной андрогенный дефицит обусловлен недостаточным количеством андрогенов в организме мужчины. Это состояние является естественным возрастным изменением, и первые его симптомы начинают проявляться после 50-ти лет, ранний андрогенный дефицит и симптомы преждевременного старения проявляются в 40-45 лет. Андрогенная недостаточность возникает из-за уменьшения продукции тестостерона, что сказывается на всех органах и системах.
Причины
Тестостерон является основным мужским гормоном. Он отвечает за формирование мужского типа поведения и вторичных половых признаков (рост волос на лице, огрубение голоса). Рост и развитие половых органов, прибавка мышечной массы, эрекция невозможны без тестостерона. Жировая клетчатка у мужчин распределяется совершенно не так, как у женщин; сперматогенез и развитие скелета по мужскому типу тоже полностью зависят от уровня тестостерона в организме.
Гипофиз и гипоталамус вырабатывают гормоны, благодаря которым тестостерон продуцируется в яичках клетками Лейдинга. Оба этих процесса являются взаимозависимыми и регулируются в зависимости от необходимости и от процентной концентрации каждого гормона. Весь тестостерон находится в крови в активных и неактивных фракциях; за основные действия тестостерона отвечает гормон, находящийся в активных фракциях.
Точная причина андрогенного старения неизвестна, но из всех теорий, которые имеет на сегодняшний день клиническая андрология, несколько являются наиболее вероятными. Возрастные атеросклеротические изменения в организме ведут к снижению кровоснабжения в области тестикул, что влияет на размер и состояние клеток Лейдинга – они становятся менее активными. По этой же теории в определенное время наступает апоптоз клеток Лейдинга, то есть их запрограммированная гибель.
В гипоталамусе и гипофизе с возрастом так же происходят дистрофические и склеротические изменения, что приводит к нарушениям регуляции процесса выработки тестостерона. Теория о том, что наследственная предрасположенность может играть основную роль в развитии раннего андрогенного дефицита, подтверждается тем, что активность гормонпродуцирующей ткани является генетически обусловленной.
Симптомы андрогенного дефицита
Со стороны других органов и систем степень выраженности симптомов зависит от степени гипогонадизма. У большинства мужчин появляются вегето-сосудистые расстройства: не связанные с работой надпочечников колебания артериального давления, приливы, чувство нехватки воздуха, головокружения и беспричинные покраснения кожи шеи и верхней половины груди.
Нарастают и психоэмоциональные нарушения, что проявляется быстрой утомляемостью, нарушениями сна, раздражительностью и депрессиями. У мужчин уменьшается объем мышечной массы, иногда происходит ее замещение на жировую, при этом жировая ткань откладывается повсеместно, а не только в подкожном слое. У некоторых мужчин незначительно увеличиваются в размерах молочные железы, и уменьшается рост волос в области лица. Более серьезным проявлением гипогонадизма является снижение плотности костной ткани (остеопороз), что может стать причиной частых переломов.
Осложнения
Снижение тестостерона в крови повышает вероятность онкологических заболеваний предстательной железы, вероятность возникновения сахарного диабета, а также ведет к прогрессированию атеросклероза сосудов с высоким риском инсульта сосудов головного мозга и инфаркта миокарда.
Диагностика
Жалобы пациента, особенности во внешности и определение концентрации тестостерона являются основными диагностическими критериями. Анкеты, с помощью которых гораздо проще провести оценку жалоб пациента, кроме того и более точны, так как пациент может не говорить вслух о своих проблемах. Опросник AMS определяет выраженность симптоматики в баллах, но дополнительно необходимо пройти лабораторное обследование, чтобы выявить уровень андрогенного дефицита.
В лаборатории исследуют сыворотку крови на содержание общего тестостерона и биологически активного тестостерона. Проведут общий и биохимический анализ крови, а так же определят количество глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС).
Забор крови для определения в сыворотке основного андрогена производят утром и натощак, так как в утренние часы его концентрация максимальна. Вообще же тестостерон в организме мужчины может находиться в трех состояниях, больше всего тестостерона, связанного с альбуминами и глобулинами сыворотки крови (98-99%) и на оставшиеся 1-2% приходится свободный тестостерон. Связь с альбуминами нестойкая, поэтому гормон является частично активным, глобулин же связан с тестостероном полностью, поэтому биологическая активность гормона подавлена полностью. Именно свободный активный тестостерон регулирует выше обозначенные функции и именно по его концентрации определяют степень андрогенного дефицита.
Нормальный показатель общего тестостерона в сыворотке крови не менее 12 нмоль/л, при этом сразу после получения результатов можно говорить о соответствии предварительного диагноза и действительности. Но в некоторых случаях уровень общего тестостерона в пределах нормы, а содержание свободного гормона снижено из-за избыточного его связывания с белками крови. Тогда прибегают к исследованию количества свободного тестостерона в сыворотке крови.
Всем мужчинам, у которых есть вероятность андрогенного дефицита также необходимо пройти обследование костной ткани на плотность (денситометрия) и другие исследования, точный перечень которых определит лечащий врач-андролог.
Лечение андрогенного дефицита
Основным методом коррекции андрогенного дефицита является заместительная терапия с использованием различных препаратов тестостерона. Иногда прибегают к стимуляции выработки собственного тестостерона с помощью хорионического гонадотропина.
Заместительная терапия проводится только после исключения онкологических заболеваний предстательной железы. Поэтому важно проходить раннюю лабораторную диагностику по достижению 40-45 лет. Так как недостаток тестостерона повышает вероятность возникновения карциномы предстательной железы, а начатая заместительная терапия лишь ухудшает состояние пациента, хотя при нормальном уровне тестостерона в сыворотке крови вероятность развития карциномы предстательной железы в несколько раз ниже. Чтобы исключить онкозаболевания предстательной железы, в лаборатории определяют уровень простатоспецифического антигена, и при необходимости проводят более детальное обследование на наличие раковых клеток.
Заместительные препараты необходимо принимать пожизненно, так как яичники уже не вырабатывают тестостерон, пациентам необходимо периодически проводить контроль состояния предстательной железы и определять уровень ПСА.
Эффективность лечения становится заметной после накопления в организме нужной концентрации тестостерона и устранения проявлений его недостатков. При этом заместительная терапия полностью безопасна, имеет минимум побочных эффектов и позволяет мужчинам особенно с преждевременным андрогенным дефицитом вести привычный образ жизни и сохранить активность.
Способов введения тестостерона в организм человека несколько. Существуют пластыри, кремы или гели – в этом случае тестостерон поступает трансдермально, подкожные импланты являются препаратами пролонгированного действия, что очень удобно, так как нет необходимости следить за ежедневным принятием тестостерона. Классическими формами являются таблетированные формы для перорального приема и масляные растворы для внутримышечных инъекций.
Андрогенный дефицит у женщин что это
Андрогены и женщина
Андрогенный дефицит у женщин: миф или реальность?
В настоящее время не существует четкого и общепринятого определения понятия «андрогенный дефицит у женщин» по аналогии с таковым у мужчин [25]. Сложности изучения этого аспекта гендерной эндокринологии связаны с рядом причин. Прежде всего плазменный уровень тестостерона у женщин гораздо ниже, чем у мужчин. Возможности точного и адекватного определения уровня общего тестостерона крови даже у мужчин на основе рекомендованного для широкого клинического использования радиоиммунного анализа на практике реализуются с помощью непростого лабораторного теста, имеющего высокий уровень погрешности, особенно в нижних терцилях нормального диапазона уровня общего тестостерона, свойственного женщинам. Более того, плазменный уровень тестостерона может не соответствовать у женщин его истинной концентрации в клетках органов-мишеней с учетом наличия механизмов его внутриклеточного синтеза из надпочечниковых и яичниковых прогормонов, а также из-за связывания в крови глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС) [33, 73]. Поэтому точное определение уровня общего тестостерона у женщин в настоящее время невозможно, а значит невозможно объективно оценить взаимосвязь между уровнем общего тестостерона и возможными клиническими проявлениями, в том числе на фоне физиологического старения.
Согласно рекомендациям Международного Общества по изучению менопаузы (2011), решение методологических проблем точного определения уровня андрогенов у женщин (как и у мужчин) может быть связано с широким внедрением в клиническую практику более объективных масс-спектрометрических методов определения низких уровней плазменного тестостерона (метод мультистероидного анализа) [44, 73]. Несмотря на то что в настоящее время не существует какого-либо установленного определения андрогенного дефицита у женщин, которое можно было бы использовать в клинической работе, исследования в данном направлении все-таки проводятся. Европейское эндокринологическое общество (2006) считает, что эти мероприятия необходимы, чтобы установить вполне определенное с клинической точки зрения определение соответствующего синдрома дефицита андрогенов у женщин, которое было бы основано на измеримых лабораторных параметрах низких уровней тестостерона и конкретных клинических эффектах женской андрогенной недостаточности [80].
Данные литературы и наш собственный клинический опыт позволяют дополнительно включить в список потенциальных эндокринологических нарушений с дефицитом андрогенов у женщин еще крайне актуальные в настоящее время заболевания, а именно:
— ожирение (тестостерон у мужчин и женщин является жиросжигающим гормоном) [6];
— остеопороз (андрогены и эстрогены функционируют в отношении костного метаболизма как синергисты) [4, 10, 53, 60];
— симптомы нижних мочевых путей (СНМП), никтурия и рецидивирующие инфекции нижних мочевых путей (ИНМП) (андрогензависимая NO-дилатация и секреция миоуротелия у женщин, роль андрогенов в секреции натрийуретического пептида у женщин) [9, 42, 45, 55, 66].
— хирургическая менопауза независимо от возраста женщины;
— гипопитуитаризм, хотя точно неизвестно, использовать ли андрогены или надпочечниковые прогормоны;
— нервная анорексия и угнетение гипоталамо-гипофизарной системы;
— первичная надпочечниковая недостаточность при интактных яичниках (для ДГЭА);
— синдром полной андрогенной резистентности;
— ВИЧ-инфекция и низкая масса тела;
Дефицит андрогенов у женщин: лечить или не лечить?
Сегодня мы постепенно, маленькими шажками, только начинаем подходить к проблеме под названием «андрогенный дефицит у женщин». Очевидно, потребуется еще какое-то время для переосмысления роли андрогенов в жизни женщины и дальнейшего изучения метаболизма андрогенов у женщин [32, 53, 73, 81]. В 2006 г. Европейское эндокринологическое общество рекомендовало использование андрогенов в виде геля у женщин после овариэктомии, независимо от того, назначаются им одновременно препараты эстрогенов или нет [80]. Назначение трансдермального геля тестостерона в дозе 300 мг/сут приводит к достоверному повышению сексуального желания и улучшению оргазма у женщин, независимо от уровня у них женских половых гормонов [31, 56].
Cогласно Российским рекомендациям по менопаузе (2009), заместительная гормональная терапия (ЗГТ) андрогенами рекомендуется женщинам с клиническими признаками и симптомами дефицита андрогенов, а именно: снижением либидо, энергии, качества жизни и ухудшением общего самочувствия после исключения других возможных причин для развития этих нарушений [12]. Эта терапия особенно показана женщинам после двусторонней овариэктомии, поскольку у них теряется 25% андрогенов, образующихся в яичниках.
Опубликованный в 2010 г. аналитический обзор по клиническому применению геля тестостерона у женщин, включавший Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group Trials Register (2008), The Cochrane Library (2008), MEDLINE (1966-2008), EMBASE (1980-2008), Biological Abstracts (1969-2008), PsycINFO (1972-2008), CINAHL (1982-2008), позволил выявить 35 исследований подобного рода с общим количеством женщин 4768 [69]. Средняя продолжительность терапии тестостероном составила 6 мес (колебания 1,5-24 мес). Большинство исследований были рандомизированными и выполненными на высоком методологическом уровне. Авторы обзора пришли к выводу, что имеется хорошая доказательная база для использования тестостерона как компонента ЗГТ у женщин в постменопаузе с позитивными эффектами в отношении сексуальной функции. Однако комбинированная терапия ассоциирована с повышенным риском нарушений роста волос, акне и уменьшением уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Эти побочные эффекты могут варьировать в зависимости от дозы и формы препарата тестостерона. Долгосрочные эффекты терапии андрогенами у женщин остаются неизвестными [69]. Однако анализ результатов 4-летнего использования геля тестостерона в суточной дозе 300 мкг у 1094 женщин со снижением полового влечения на фоне хирургической менопаузы продемонстрировал не только эффективность такой терапии, но и отсутствие негативного влияния андрогенов на гематологические показатели крови, липидный состав крови, почечную и печеночную функции, свертывающую систему крови. Только 3 (0,27%) случая инвазивного рака молочной железы были установлены в течение 4 лет терапии тестостероном [56]. В 2011 г. Международное общество по изучению менопаузы (IMS) опубликовало свои рекомендации, в которых также предлагает назначение андрогенов женщинам после билатеральной овариэктомии, при гипопитуитаризме и при сниженном сексуальном желании (гель тестостерона), а также при надпочечниковой недостаточности (препараты ДГЭА) [73]. Тем не менее, судя по последнему Мировому Консенсусу по ЗГТ в менопаузе (2013), отсутствие доказательных данных об эффективности и безопасности долгосрочной ЗГТ андрогенами у женщин не позволило мировым экспертам однозначно высказаться на этот счет, и они обошли стороной вопрос об андрогензаместительной терапии в арсенале современных средств коррекции женской менопаузы [78].
Андрогенный дефицит у женщин: чем лечить?
В последнее время у женщин с проявлениями дефицита андрогенов в клинической практике все чаще применяются кремы с андрогенами, а также предложен пластырь с тестостероном, лицензированный для женщин с хирургической менопаузой [73]. В ряде стран Европы и США уже давно у женщин, предъявляющих жалобы на снижение либидо, применяют гели тестостерона, а также ДГЭА-гель (для пациенток с надпочечниковой недостаточностью). Считается, что в нашей стране пока не зарегистрированы препараты для терапии андрогенного дефицита у женщин, хотя такое показание в рамках комбинированной терапии климактерического синдрома имеется в официальной инструкции к смеси эфиров тестостерона, который долгие десятилетия используется в клинической практике России. Однако большинство клинических исследований проведено именно с трансдермальными формами тестостерона. Несмотря на то что долгосрочные эффекты применения препаратов тестостерона у женщин по-прежнему остаются практически не изученными, имеющийся зарубежный опыт применения трансдермальных форм тестостерона у женщин короткими курсами позволяет утверждать, что андрогензаместительная терапия у женщин с дефицитом андрогенов, назначенная по показаниям, позволяет решить те проблемы, которые нередко не способна решить стандартная эстрогензаместительная терапия [27]. Кроме того, фармакокинетика и фармакодинамика трансдермальных форм тест-препаратов короткого действия позволяют поддерживать физиологически необходимый уровень тестостерона в крови у женщин и поэтому «хорошо управляемы в клинике» [70, 71].
Еще в 1998 г. D. Gruber и соавт. доказали эффективность и безопасность геля тестостерона при лечении им в течение 6 мес 39 женщин в менопаузе (возраст 51,4±2,24 года) с повышенной массой тела. По окончании курса терапии наиболее выраженное достоверное снижение массы тела достигнуто в группе, получавшей накожную форму андрогенов, по сравнению с группой плацебо (с 68,0±13,1 до 65,4±11,8 кг). В этой же группе по сравнению с пациентками, получавшими плацебо, достигнуты лучшие результаты по снижению объема абдоминальной жировой ткани (с 37,3±11,2 до 35,1±9,7%), жировой ткани в ягодично-бедренной области (с 46,3±6,6 до 45,4±7,7%), общей жировой массы (с 38,2±7,9 до 36,1±8,6%) и индекса массы тела (с 24,8±4,3 до 23,7±3,8) соответственно. При этом никакого влияния на параметры липидного обмена у пациенток, получавших андроген-гель, не выявлено, хотя уровень общего тестостерона у них в процессе лечения достоверно повысился (с 0,29±0,24 до 0,72±0,17 нг/мл). Авторы сделали вывод, что местная терапия андрогенами у женщин в менопаузе благоприятно отражается на параметрах жирового обмена и массы тела, но в отличие от системной терапии мужскими половыми гормонами лишена влияния на липидный состав крови. По мнению авторов, жировая ткань в ягодичной области наименее чувствительна к липолитическим эффектам андрогенов.
В 2001 г. появились уникальные работы K. Miller и соавт. [52], которые высказали гипотезу, что уровень андрогенов в плазме у женщин снижается при гипопитуитаризме. Приобретенный гипопитуитаризм у женщин характеризуется центральным (вторичным) гипогонадизмом и/или снижением функции надпочечников, поэтому может оказывать влияние на продукцию андрогенов у них. Для подтверждения гипотезы авторы определили уровень андрогенов в крови у 55 женщин с гипопитуитаризмом и у 92 женщин контрольной группы. При этом основная группа была разделена на подгруппы: 1) женщины моложе 50 лет, не получавшие эстрогены; 2) женщины моложе 50 лет, получавшие эстрогены; 3) женщины старше 50 лет, не получавшие эстрогены; 4) женщины старше 50 лет, получавшие эстрогены. Уровни в крови общего и свободного тестостерона, андростендиона и ДГЭА-сульфата оказались сниженными во всех четырех группах обследуемых женщин по сравнению с показателями в контрольной группе (р
Роль андрогенов у женщин: что мы знаем?
До последнего времени андрогены у женщин рассматривались лишь как причина различных метаболических и функциональных нарушений, однако их роль в женском организме по-прежнему до конца не изучена.
До последнего времени андрогены у женщин рассматривались лишь как причина различных метаболических и функциональных нарушений, однако их роль в женском организме по-прежнему до конца не изучена. На примере синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) хорошо известно, что повышенный уровень андрогенов часто коррелирует с ановуляцией, бесплодием, а также нарушениями жирового и углеводного обмена [1]. В то же время антиандрогенная терапия не решила этих проблем [2–4]. Андрогены большинством клиницистов воспринимаются как «мужские» половые гормоны, но так ли это? В последнее десятилетие активно стали изучаться андрогендефицитные состояния у женщин, которые могут приводить к ухудшению качества жизни и сексуальным расстройствам [5–7]. В настоящий момент доказано влияние андрогенов на либидо и ощущение благополучия у женщин [7–10], однако их роль в генезе метаболических нарушений по-прежнему до конца не известна. Также остаются нерешенными вопросы влияния андрогенов на костную, мышечную ткани и кроветворение в женском организме.
Продукция и транспорт андрогенов в женском организме
Гипофиз регулирует секрецию андрогенов у женщин посредством выработки лютеинизирующего гормона (ЛГ) и адренокортикотропного гормона (АКТГ). Главными андрогенами в сыворотке у женщин с нормальным менструальным циклом являются тестостерон и дигидротестостерон. Дегидроэпиандростерон-сульфат (ДГЭА-С), дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и андростендион считаются прогормонами, поскольку лишь конверсия в тестостерон полностью проявляет их андрогенные свойства. ДГЭА производится главным образом в сетчатой зоне надпочечников, а также в тека-клетках яичников [11]. Тестостерон синтезируется следующим образом: 25% синтезируется в яичниках, 25% в надпочечниках, оставшиеся 50% производятся в результате периферической конверсии преимущественно в жировой ткани из предшественников андрогенов, которые вырабатываются обеими железами [12]. У здоровых женщин репродуктивного периода ежедневно производится 300 мкг тестостерона, что составляет приблизительно 5% от ежедневной продукции у мужчин [13]. В отличие от довольно резкого снижения выработки эстрогенов, что ассоциируется с менопаузой, уровни предшественников андрогенов и тестостерон уменьшаются с возрастом постепенно. Снижение уровня ДГЭА-С происходит в результате снижения функции надпочечников. Концентрации ДГЭА-С, который не связывается ни с каким белком и не изменяется в течение менструального цикла, составляют приблизительно 50% у женщин в возрасте 40–50 лет по сравнению с концентрацией, отмеченный у 20-летних женщин [14–16]. Аналогичная динамика также отмечена и в секреции тестостерона [17].
Известно, что андрогены являются предшественниками эстрогенов, которые образуются из тестостерона путем ароматизации в гранулезных и тека-клетках яичников, а также в периферических тканях.
В плазме тестостерон находится преимущественно в связанном состоянии, причем 66% связано с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), 33% связано с альбумином и лишь 1% находится в несвязанном состоянии [17]. Некоторые заболевания (тиреотоксикоз, цирроз печени), а также прием эстрогенов в составе комбинированной оральной контрацепции (КОК) и заместительной гормональной терапии (ЗГТ) могут приводить к существенному увеличению ГСПГ и уменьшению свободной фракции тестостерона [18]. Следовательно, патология гипофиза, яичников, надпочечников, а также заболевания, сопровождающиеся дефицитом жировой ткани или увеличением ГСПГ, могут приводить к развитию андрогендефицитных состояний у женщин.
Конечными метаболитами тестостерона являются 5-альфа-дегидротестостерон и эстрадиол, количество которых в несколько раз меньше, чем тестостерона, из чего можно сделать вывод, что концентрация андрогенов у женщин в несколько раз превышает концентрацию эстрогенов. Таким образом, изучение роли андрогенов, а также заместительная терапия андрогендефицитных состояний у женщин, в том числе получающих ЗГТ эстрогенами и прогестинами с недостаточным эффектом, имеет под собой убедительное биологическое обоснование.
Влияние андрогенов на жировой и углеводный обмен
Одним из обсуждаемых побочных эффектов тестостерона является негативное влияние на липидный обмен, заключающееся в снижении липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Во многих исследованиях отмечено, что более высокие уровни общего тестостерона и индекс свободных андрогенов были прямо пропорционально связаны с общим холестерином, липопротеидами низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридами, с одной стороны, и более низким уровнем ЛПВП — с другой [19–21]. Эта взаимосвязь наиболее четко прослеживалась у женщин с СПКЯ [22]. Исследования с пероральным применением метилтестостерона также показали значительное снижение ЛПВП при нормальном или пониженном уровне ЛПНП [23]. На протяжении многих лет этот факт являлся основным доводом противников применения андрогенов у женщин.
В то же время при применении парентеральных форм тестостерона (импланты, внутримышечные инъекции и трансдермальные препараты) не было отмечено снижения ЛПВП [24], а у женщин, получающих заместительную терапию эстрогенами, при добавлении тестостерона ундеканоата ежедневно и даже при достижении супрафизиологических концентраций тестостерона было отмечено значительное снижение общего холестерина и липопротеинов низкой плотности [25].
Bell R. и соавт. обследовали 587 женщин в возрасте от 18 до 75 лет, не предъявлявших никаких жалоб. Не было выявлено статистически значимой взаимосвязи между концентрацией эндогенного тестостерона, его надпочечниковых предшественников и уровнем ЛПВП, в то время как уровни ГСПГ были обратно пропорциональны уровням ЛПНП и триглицеридов [26].
Популяционное исследование, проведенное в Швеции, выявило, что женщины с низким уровнем андрогенов имели более высокую сердечно-сосудистую заболеваемость, в том числе и получавшие ЗГТ, даже если они и контролировали уровни липидов. При этом анализ, проведенный методом логистической регрессии, показал, что концентрация общего тестостерона была прямо пропорциональна ЛПВП и ЛПНП у всех женщин, в то время как уровень андростендиона положительно ассоциировался с ЛПВП и отрицательно с триглицеридами [27].
Интересно, что уровни ДГЭА-С, общего и свободного тестостерона и индекс свободных андрогенов обратно пропорционально коррелируют не только с индексом массы тела, но и с соотношением окружности талии к окружности бедер как у мужчин, так и у женщин [28, 29], однако в женской популяции эта закономерность была менее выражена [28].
В течение многих лет находили ассоциацию между гиперандрогенией и инсулинорезистентностью на примере женщин с СПКЯ [1], однако данные исследований показали, что терапия флутамидом и агонистами гонадотропного релизинг-гормона не улучшали чувствительность к инсулину у таких пациенток [5–7]. Противоречивые данные, которые были получены у женщин без СПКЯ в некоторых исследованиях, не подтвердили взаимосвязи тестостерона с инсулинорезистентностью [30, 31]. Удаление андрогенпродуцирующей опухоли у больной с выраженной гиперандрогенией через 9 месяцев привело к выраженному ухудшению периферической чувствительности к инсулину [32].
Андрогены и сердечно-сосудистая заболеваемость у женщин
Наиболее часто влияние андрогенов на кардиоваскулярный риск у исследователей ассоциируется с клинической моделью гиперандрогении при СПКЯ. У женщин с СПКЯ отмечено повышение уровня эндотелина-1, маркера вазопатии, свободного тестостерона, и инсулина. Назначение метформина, повышающего чувствительность периферических тканей к инсулину, в течение 6 месяцев способствовало значительному снижению уровней эндотелина-1, уменьшению гиперандрогении и гиперинсулинемии, а также улучшению утилизации глюкозы [33]. Метаанализ рандомизированых клинических исследований также показал, что терапия метформином у пациенток с СПКЯ приводила к снижению уровня андрогенов [34], что свидетельствует о первичной роли гиперинсулинемии в увеличении секреции андрогенов у женщин.
Толщина intima-media сонных артерий, определяемая с помощью ультрасонографии, — один из наиболее популярных маркеров, используемых исследователями для определения выраженности атеросклероза [35]. Большое число публикаций, сфокусированных на измерении толщины intima-media и определении уровней андрогенов, лишний раз это подтверждает. Bernini и соавт. обследовали 44 пациентки с физиологической менопаузой. Исследовались уровни общего и свободного тестостерона, андростендиона, измерялась толщина intima-media сонных артерий. Была отмечена обратная корреляция между уровнем андрогенов и толщиной intima-media — признаком, наиболее отражающим атеросклеротические изменения сосудов: у женщин с наименьшей толщиной intima-media уровни андрогенов находились в верхней трети нормального диапазона, а с наибольшей — в нижней четверти. На основании проведенного исследования авторы пришли к выводу, что андрогены могут оказывать благоприятное воздействие на стенку сонных артерий у женщин в постменопаузе [36]. К аналогичному выводу в своих исследованиях пришли и другие авторы [37–39].
Hak и соавт. исследовали соотношения уровней общего и биодоступного тестостерона и толщины intima-media брюшного отдела аорты у мужчин и женщин. Если у мужчин прослеживалась четкая обратная корреляция между уровнями общего и свободного тестостерона, то у женщин уровни этих андрогенов положительно коррелировали с аортальным атеросклерозом, но эта корреляция становилась статистически незначимой после учета других факторов сердечно-сосудистого риска [40].
Важным фактором в развитии серьезных сердечно-сосудистых осложнений является ангиоспазм. Worboys S. и соавт. исследовали эффекты парентеральной терапии тестостероном у женщин, получающих ЗГТ эстрогенами и прогестинами. Было обследовано 33 женщины в постменопаузе, получающие ЗГТ, имплантами с тестостероном (50 мг) длительностью более 6 мес. Контрольную группу составили 15 женщин, не получающих никакой терапии. При помощи УЗИ исследовались диаметр плечевой артерии, реактивная гиперемия (эндотелий-зависимая вазодилятация) и действие нитроглицерина (эндотелийнезависимая вазодилятация). В основной группе отмечалось повышение уровней тестостерона, что ассоциировалось с увеличением на 42% эндотелийзависимой вазодилятации. В контрольной группе не было отмечено никаких изменений. Похожие данные были получены в отношении эндотелийнезависимой вазодилятации. Авторы пришли к выводу, что парентеральная терапия тестостероном у женщин в постменопаузе, длительно получающих ЗГТ, улучшает как эндотелийзависимую, так и эндотелийнезависимую вазодилятацию плечевой артерии [42].
Влияние андрогенов на костно-мышечную систему у женщин
В ряде исследований было показано положительное влияние эндогенных андрогенов на минеральную плотность костной ткани (МПКТ) у женщин в постменопаузе. E. C. Tok et al. обследовали 178 женщин в постменопаузе, никогда не получавших ЗГТ [43]. Исследовались уровни андрогенов (ДГЭАС, андростендиона и свободного тестостерона) и их корреляция с МПКТ, измеренной методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии. Было отмечено, что уровни ДГЭАС и свободного тестостерона были положительно связаны с МПКТ поясничного отдела позвоночника и шейки бедра. При этом анализ данных методом линейной регрессии показал различный эффект андрогенов на костную ткань. Так, свободный тестостерон был независимо связан с минеральной плотностью поясничного отдела позвоночника (трабекулярная костная ткань), в то время как ДГЭАС — с минеральной плотностью шейки бедра (кортикальная костная ткань). По мнению авторов, различные андрогены по-разному влияют на различные типы костной ткани. S. R. Davis et al. в своем исследовании показали, что среди двух групп женщин в постменопаузе, получавших ЗГТ эстрогенами и эстрогенами в сочетании с тестостероном, МПКТ была достоверно выше во 2-й группе [44].
У женщин с андрогенным дефицитом, ассоциированным с ВИЧ-инфекцией, чаще, чем в общей популяции, развивается остеопороз и повышается риск переломов. В исследовании S. Dolan et al. было отмечено, что риск остеопении и остеопороза у таких пациенток ассоциировался с низким уровнем свободного тестостерона [45].
Влияние андрогенов на кроветворение
Эффекты тестостерона на эритропоэтин были отмечены еще в 60-е годы 20 века [46]. L. Ferrucci at al. при обследовании 905 пациентов старше 65 лет (критериями исключения являлись онкозаболевания, хроническая почечная недостаточность и прием препаратов, влияющих на концентрацию гемоглобина) выявили, что уровень гемоглобина коррелировал с уровнем свободного тестостерона как у мужчин, так и у женщин, кроме того, было отмечено, что при низком уровне тестостерона трехлетний риск развития анемии был выше, чем при нормальном уровне (у женщин в 4,1, а у мужчин в 7,8 раза) [47]. Другое исследование у женщин с анемией, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией, показало аналогичную закономерность [48]. У женщин с СПКЯ, получающих антиандрогенную терапию, также была выявлена четкая позитивная ассоциация между концентрацией свободного тестостерона и уровнями гемоглобина и гематокрита [49].
Причины развития андрогендефицитных состояний у женщин
Дефицит андрогенов у женщин характеризуется снижением либидо, ощущения благополучия, депрессией, снижением мышечной массы и длительной беспричинной усталостью в сочетании с низким уровнем общего и свободного тестостерона при нормальном уровне эстрогенов [50]. Среди причин дефицита андрогенов выделяют яичниковые, эндокринные, хронические заболевания и медикаментозные [18, 50] (табл.).
Лабораторным критерием андрогенного дефицита у женщин является концентрация общего тестостерона в нижней квартили или ниже нижней границы нормального диапазона [50].
Эффекты андрогензаместительной терапии
Терапия тестостероном у женщин впервые была использована в 1936 г. с целью облегчения вазомоторных симптомов [51]. В настоящее время тестостерон при различных заболеваниях и состояниях у женщин применяется как off-label терапия во многих странах. Новая эра началась с 2006 г., когда применение пластыря, содержащего 300 мкг тестостерона, было официально одобрено Европейским медицинским агентством для лечения сексуальной дисфункции у женщин после овариоэктомии [52]. Тестостерон может применяться как в виде добавления к традиционной ЗГТ [27, 53], так и в виде монотерапии [54]. В рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях было показано, что трансдермальная монотерапия тестостероном в физиологической дозе 300 мкг дважды в неделю в течение 18 месяцев у женщин с андрогенным дефицитом, вызванным как гипопитуитаризмом, так и ВИЧ-инфекцией, приводила к достоверному увеличению МПКТ, мышечной массы и силы, а также улучшала показатели индексов депрессии и сексуальной функции у таких пациенток. При этом показатели жировой массы не изменялись, а побочные эффекты были минимальны [55–57]. Также было отмечено, что трансдермальная терапия тестостероном у женщин с андрогенным дефицитом, вызванным ВИЧ-ассоциированным синдромом потери массы тела, не нарушала чувствительность к инсулину, общую массу жировой ткани, регионарное распределение подкожно-жировой клетчатки и не влияла на маркеры воспаления и тромболизиса [58]. Кроме того, гель с тестостероном, наносимый на переднюю брюшную стенку, приводил к уменьшению абдоминальной подкожно-жировой клетчатки и уменьшению общей массы тела у женщин в постменопаузе [59]. Mестное применение крема с андрогенами было эффективно в отношении атрофического вагинита и диспареунии у пациенток в постменопаузе [60, 61].
Сочетание тестостерона с традиционной ЗГТ
Одним из наиболее часто применяющихся у женщин в США эстроген-андрогенным препаратом является Estratest, содержащий конъюгированные эквинные эстрогены и метилтестостерон. Как показали данные WHI, конъюгированные эстрогены не являются препаратом выбора для ЗГТ ввиду относительного увеличения риска рака молочной железы и сердечно-сосудистых осложнений у женщин старшей возрастной группы. Следовательно, оптимальный препарат для заместительной эстроген-гестагенной терапии должен соответствовать критериям безопасности в отношении молочных желез, эндометрия, не иметь негативного влияния на липидный и углеводный обмен, не повышать риск сердечно-сосудистых осложнений и положительно влиять на метаболизм костной ткани.
Из лекарственных средств, содержащих нативные половые гормоны, препаратом выбора является Фемостон, используемый для заместительной гормональной терапии в пери- и постменопаузе и единственный на современном рынке, выпускающийся в трех дозировках: 1/5, 1/10 и 2/10. Фемостон представляет собой комбинированный препарат, в состав которого входят 17-бета-эстрадиол — натуральный эстроген — и дидрогестерон — чистый аналог природного прогестерона, не теряющий своей активности при пероральном введении.
Применение дидрогестерона в сочетании с 17-бета-эстрадиолом усиливает защитный эффект эстрогенов на костную ткань. Если эстрогены действуют в направлении снижения костной резорбции, то исследования, проведенные in vitro, позволяют предположить, что дидрогестерон может способствовать костеобразованию [62]. Кроме того, дидрогестерон не обладает побочными гормональными эффектами и не оказывает отрицательного влияния на свертывающую систему крови, углеводный и липидный обмен [63]. Результаты проведенных клинических исследований Фемостона показали его высокую эффективность для лечения климактерических расстройств у женщин в перименопаузе, безопасность и хорошую переносимость, приемлемость и удобство в применении. Препарат способствует снижению атерогенного потенциала крови, в связи с чем может оказывать реальное профилактическое действие на частоту развития сердечно-сосудистых заболеваний. Комбинация 17-бета-эстрадиола с дидрогестероном лучше влияет на липидный профиль, чем некоторые другие схемы ЗГТ. В двойном слепом исследовании проводилось сравнительное изучение влияния двух вариантов ЗГТ: Фемостон 1/5 и конъюгированные конские эстрогены внутрь (0,625 мг) + норгестрел (0,15 мг). Оба варианта одинаково положительно влияли на уровень ЛПНП (снижение на 7% за 6 мес), но по влиянию на уровень ЛПВП Фемостон 1/5 оказался значительно эффективнее (увеличение на 8,6% и снижение на 3,5% соответственно; p
С. Ю. Калинченко, доктор медицинских наук, профессор
С. С. Апетов, кандидат медицинских наук