Антагонист кальция что это значит

Антагонисты кальция в лечении больных хронической ишемической болезнью сердца

Антагонисты кальция применяются в кардиологии более 30 лет. Широкому использованию их в клинической практике способствуют высокая антиишемическая и антиангинальная эффективность, а также хорошая переносимость, установленные в ходе крупных клинических

Антагонисты кальция применяются в кардиологии более 30 лет. Широкому использованию их в клинической практике способствуют высокая антиишемическая и антиангинальная эффективность, а также хорошая переносимость, установленные в ходе крупных клинических исследований.

Механизм действия антагонистов кальция заключается в блокаде медленных кальциевых каналов L-типа, ингибировании транспорта ионов кальция через мембрану кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов без влияния на концентрацию кальция в плазме, но с уменьшением накопления кальция внутри клеток. В присутствии ионов кальция происходит взаимодействие актина и миозина, обеспечивающих сократимость миокарда и гладкомышечных клеток. Кроме того, кальциевые каналы оказываются задействованы в генерации пейсмекерной активности клеток синусового узла и проведении импульса по атриовентрикулярному узлу. Блокаторы кальциевых каналов — мощные вазодилататоры, они снижают потребность миокарда в кислороде и расширяют коронарные артерии. Расширение артерий и артериол обусловливает уменьшение общего периферического сопротивления и, следовательно, уменьшение артериального давления (АД) и нагрузки на сердце. Таким образом, механизм действия антагонистов кальция состоит в следующем:

Рассмотрим эволюцию применения антагонистов кальция в кардиологии: первое поколение (обычные таблетки): верапамил, дилтиазем, нифедипин, фелодипин, исрадипин, никардипин, нитрендипин; второе поколение (модифицированного высвобождения): верапамил SR, дилтиазем CD, нифедипин ХL, фелодипин ER, исрадипин ER; и наконец, третье поколение (препараты пролонгированного действия): амлодипин, лацидипин, лерканидипин, манидипин и др. Эффекты различных классов антагонистов кальция показаны в таблице 1.

К первому поколению антагонистов кальция относятся нифедипин, верапамил и дилтиазем. Три основных препарата этой группы существенно отличаются по химическому строению, местам связывания на кальциевых каналах, а также по тканевой сосудистой специфичности. Однако относительно короткий период действия, нежелательный отрицательный инотропный эффект, способность к замедлению атриовентрикулярной проводимости (верапамил), отсутствие или недостаточность тканевой специфичности, а также побочные эффекты способствовали появлению новых антагонистов кальция.

В клинике наблюдаются следующие побочные эффекты, ограничивающие применение антагонистов кальция первого поколения: головная боль, покраснение лица, отечность в области лодыжек (в результате перераспределения крови), рефлекторная тахикардия, вызванная первичным вазодилатирующим эффектом нифедипина, головокружение и запоры при приеме верапамила.

Нифедипин выпускается в таблетках по 10 и 20 мг обычной продолжительности действия и в таблетках пролонгированного действия по 20, 30, 60 и 90 мг (прокардия XL).

К урежающим ритм антагонистам кальция относятся верапамил и дилтиазем.

Верапамил выпускают в таблетках, драже и капсулах по 40 и 80 мг, а также в формах пролонгированного действия — верапамил ретард в таблетках по 120 и 240 мг и в капсулах по 180 мг.

Дилтиазем выпускают в обычных таблетках по 30 и 60 мг, а также в таблетках для пролонгированного действия по 90 мг (алтиазем ретард и др.) и 120 мг. Препарат принимают и в специальных капсулах с пролонгированным высвобождением лекарства по 60, 90 и 120 мг, а также в специальных капсулах с замедленным высвобождением лекарства — дилтиазем СD 180, 240 и 300 мг; дилтиазем SR по 60, 90 и 120 мг; дилтиазем ХR по 180 и 240 мг.

Препараты второго поколения из группы антагонистов кальция (нисолдипин, нимодипин, нитрендипин, исрадипин, фелодипин, никардипин) более активны и специфичны для определенных органов и тканей, обладают более продолжительным действием (нисолдипин, фелодипин и др.). К положительным свойствам антагонистов кальция второго поколения относят: бoльшую специфичность в отношении органов и сосудистых областей, возможность профилактического применения, ослабление многих побочных эффектов, характерных для препаратов первого поколения, новые дополнительные свойства, например антиагрегантная активность в отношении тромбоцитов (трапидил).

Нифедипин относится к дигидропиридинам и является наиболее мощным периферическим дилататором артериальной системы (на уровне артериол), за ним по вазодилатирующим свойствам следует фенилалкиламиновое соединение (производное папаверина) — верапамил и далее — бензотиазепиновое соединение — дилтиазем.

Короткодействующий нифедипин используется сегодня в основном для купирования гипертонических кризов, в то время как другие пролонгированные формы нифедипина в числе других антагонистов кальция рекомендуются для длительного лечения больных ИБС и артериальной гипертонией. Производные дигидропиридина отличаются от производных фенилалкиламина и бензотиазепина большим влиянием на гладкую мускулатуру сосудов (вазоселективность) и отсутствием клинически значимого воздействия на сократимость миокарда, функцию синусового узла и атриовентрикулярное проведение [5, 6, 7]. В связи с этим понятно, что в некоторых ситуациях дигидропиридиновые антагонисты кальция являются препаратами выбора, поскольку противопоказан прием других средств.

Лечение больных ИБС направлено на предупреждение смерти, инфаркта миокарда, уменьшение симптомов стенокардии и развития ишемии миокарда [8, 9, 10].

Препараты нифедипина пролонгированного действия (табл. 2) расширяют основные коронарные артерии и артериолы (в том числе в ишемизированных участках миокарда) и предотвращают развитие спазма коронарных артерий. Таким образом, препараты нифедипина улучшают снабжение миокарда кислородом при уменьшении потребности в нем, что позволяет применять их при лечении стенокардии [11, 12]. Выраженная вазодилатация на фоне приема нифедипина обусловлена не только блокадой кальциевых каналов, но и стимуляцией высвобождения эндотелиальными клетками оксида азота, который является мощным природным вазодилататором; она также связана с усилением высвобождения брадикинина [13].

Наряду с выраженными антиангинальными (антиишемическими) свойствами антагонисты кальция могут оказывать дополнительное антиоксидантное и антиатерогенное действие (стабилизация плазматической мембраны, препятствующая проникновению и депонированию свободного холестерина в стенке сосуда), что позволяет назначать их чаще больным стабильной стенокардией с поражением артерий различной локализации — коронарных, мозговых, периферических [14–24] (табл. 3).

В исследовании PREVENT [21] оценивалось влияние амлодипина на прогноз больных ИБС. Отмечено снижение количества приступов стенокардии и улучшение течения хронической сердечной недостаточности. Выявлено также уменьшение числа ситуаций, требующих выполнения операций реваскуляризации, а также более благоприятное течение стенокардии (урежение приступов).

В исследование CAPE (Сircadian Anti-ischemia Program in Europe) [22] были включены 315 больных, страдавших стабильной стенокардией и получавших амлодипин в течение 8 нед в дозе 5–10 мг/сут или плацебо. Было показано, что амлодипин значительно снижал частоту эпизодов ишемической депрессии сегмента ST по данным холтеровского мониторирования электрокардиограммы (ЭКГ), а также количество болевых приступов и случаев, когда необходимо применение короткодействующих нитратов.

В. П. Лупанов, доктор медицинских наук, профессор
НИИ клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова РКНПК, Москва

Источник

Применение препаратов нифедипина и бета-блокаторов в кардиологической практике
Сборник докладов симпозиума
IКонгресс Ассоциации Кардиологов СНГ

К. В. Р. Редди
Отделение кардиологии, Лаборатория катетеризации сердца, Методистский госпиталь, Нью Йорк, США

Введение

Антагонисты кальция широко применяются в качестве антигипертензивных средств. Особенно большую популярность они приобрели в последнее десятилетие. Эти препараты привлекают внимание по многим причинам, прежде всего благодаря выраженной антигипертензивной активности, отсутствию действия на обменные процессы и благоприятному профилю побочных эффектов. Антагонисты кальция считаются идеальными средствами в тех случаях, когда единственной целью антигипертензивной терапии является контроль артериального давления. В большинстве случаев, когда следует избегать применения быстро высвобождающихся соединений (препаратов короткого действия), длительно действующие антагонисты кальция служат важными антигипертензивными средствами, причем показания к их применению можно расширить, включив в них сосудистый спазм, диастолическую дисфункцию, некоторые формы аритмии и ишемической болезни сердца, профилактику аигиопатий, идиопатическую легочную гипертензию, а также болезнь Рейно и другую не кардиологическую патологию.

Кроме того, в последних исследованиях уделяется большое внимание возможному защитному действию антагонистов кальция на такие органы-мишени, как сердце и почки, что может привести к еще большему расширению сферы их применения (1,2).

В данной статье рассматриваются разнообразные эффекты, показания к применению и использование антагонистов кальция при сердечно-сосудистых и иных заболеваниях. Обсуждаются также противоречивые мнения относительно целесообразности использования антагонистов кальция в целом и нифедипина в частности; пересматривается положение последнего в системе терапии.

Антагонисты кальция представляют собой весьма неоднородную группу лекарственных средств. Они отличаются по химической структуре, клиническому действию, терапевтической эффективности, фармакологическому профилю при сердечно-сосудистых заболеваниях, характеру побочного действия и противопоказаниям к применению (табл. 1-4). С функциональной точки зрения три типа блокаторов кальциевых каналов можно разделить на две группы: дигидропиридиновые и недигидропиридиновые блокаторы рецепторов. Дигидропиридины (нифедипин и сходные с ним препараты) характеризуются выраженным избирательным действием на сосуды, тогда как недигидропиридиновые средства сильнее влияют на миокард и обладают уникальным ингибирующим действием на ткань синусового и атриовентрикулярного узлов.

Таблица 1.
Кардиотропные эффекты антагонистов кальция

Дилатация периферических сосудов

Частота сердечных сокращений

Эффективный рефрактерный период атриовентрикулярного узла

+ увеличение уменьшение
0 отсутствие влияния

Таблица 2
Основные показания к применению антагонистов кальция первого поколения

Пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия

Количество
(+) означает частоту применения;
(-) не используется

Таблица 3.
Противопоказания для антагонистов кальция первого поколения

Нарушения атриовентрикулярной проводимости

Недостаточность кровообращ ения

Синдром слабости синусового узла

Таблица 4
Клинические эффекты антагонистов кальция

Эффекты при длительной терапии

Уровень катехоламинов в плазме крови

Относительная избирательность дигидропиридинов в отношении сосудов обусловливает их сосудистые и сосудорасширяющие побочные эффекты, такие как приливы крови, головная боль, периферические отеки и рефлекторная тахикардия. Недигидропиридиновые средства, с их преимущественным действием на ткань синусового и атриовентрикулярного узлов, значительно реже индуцируют тахикардию в ответ на расширение сосудов, зато обладают гораздо более мощным отрицательным инотропным действием на функцию левого желудочка.

Дигидропиридины второго поколения (например, амлодипин и фелодипин) являются более мощными сосудорасширяющими средствами чем аналогичные препараты первого поколения и характеризуются высокой степенью избирательного действия на сосуды. Имеющиеся в настоящее время антагонисты кальция взаимодействуют только с потенциал-зависимыми каналами клеточных мембран L-типа. Новый препарат мибефрадил избирательно ингибирует потенциал-зависимые каналы клеточных мембран Т-типа и обладает уникальным профилем фармакологической активности. Хотя по своей химической структуре мибефрадил относится к группе не-дигидропиридиновых соединений, он, подобно дигидропиридинам, обладает избирательностью в отношении сосудов, но в то же время не оказывает отрицательного инотропного действия, характерного для верапамила.

Показания к применению антагонистов кальция при сердечно-сосудистых заболеваниях

Бессимптомная ишемия

Все антагонисты кальция оказывают благотворное терапевтическое действие, устраняя эпизоды бессимптомной ишемии миокарда при амбулаторном ЭКГ-мониторировании. Некоторые исследования продемонстрировали более высокую, чем у дигидропиридинов эффективность не-дигидропиридиновых препаратов или бета-блокаторов при лечении бессимптомной ишемии (3-6). Медленно высвобождающийся нифедипин оказался более мощным средством нежели препараты короткого действия при лечении бессимптомной ишемии (7). Он в меньшей степени индуцирует про ишемические явления, опосредуемые через рефлекторную тахикардию. В исследовании ACIP было установлено, что медленно высвобождающийся нифедипин с атенололом и дилтиазем с динитратом изосорбида подавляет бессимптомную ишемию (8). Точно также, хороший эффект при бессимптомной ишемии дают мибефрадил и амлодипин (3,9).

Вазоспастическая стенокардия

Все антагонисты кальция, в том числе нифедипин, имеют важное значение в терапии нарушений вазомоторной функции коронарных сосудов, особенно при вариантной стенокардии или стенокардии Принцметала (10). Все блокаторы кальциевых каналов первого поколения обладают сходным терапевтическим действием, снижая количество ишемических приступов при вариантной стенокардии (11,12). Дигидропиридиновые антагонисты кальция оказываются эффективными у больных с хронической стабильной стенокардией, в основе которой лежат вазомоторные нарушения (депрессия сегмента ST при гипервентиляции) (13,14). Кроме того, большинство кардиологов при проведении инвазивных методик используют блокаторы кальциевых каналов для предупреждения спазма сосудов до, во время и после коронарной ангиопластики. Все более широкое применение находит внутривенное введение верапамила при манипуляциях на коронарных сосудах, в частности при ротационной атерэктомии.

Стабильная стенокардия

Все антагонисты кальция, включая нифедипин, дают хороший эффект при назначении больным с хронической стабильной стенокардией. Они не только снижают тяжесть клинической симптоматики, но и улучшают объективные показатели ишемии при тестировании на бегущей дорожке, уменьшают изменения сегмента ST при ЭКГ-мониторировании, усиливают кровоток в коронарных артериях и улучшают нарушенную вследствие ишемии функцию желудочков (15-22), а при использовании не-дигидропиридиновых препаратов снижают частоту сердечных сокращений. Для устранения ишемических симптомов редко используется монотерапия. Обычно антагонисты кальция применяют в сочетании с другими лекарственными средствами, такими как бета-блокаторы и нитраты. Сравнительная эффективность антагонистов кальция при стабильной стенокардии оценивалась в исследованиях TIBET и APSIS (23,24). В исследовании TIBET проводилось сопоставление эффективности длительно действующей формы нифедипина и атенолола при терапии в течение 6 недель. В исследовании APSIS верапамил сравнивали с метопрололом при длительности наблюдения на протяжении более 3 лет. В обоих случаях эффективность, безопасность и переносимость блокаторов кальциевых каналов и бета-блокаторов оказались одинаковыми. В исследовании TIBET не наблюдалось сколько-нибудь выраженного синергетического действия использовавшихся препаратов. Ни одно из исследований по изучению блокаторов кальциевых каналов или бета-блокаторов в лечении стабильной стенокардии, не выявило их заметного влияния на смертность больных как и на другие оценивавшиеся конечные точки наблюдения, такие как бессимптомная ишемия, также как и не определило преимуществ той или иной формы медикаментозной терапии (23).

Нестабильная стенокардия

Недавно проведенные испытания антагонистов кальция при нестабильной стенокардии дали противоречивые результаты (25). Большинство антагонистов кальция, в том числе нифедипин, дилтиазем, верапамил, амлодипин и фелодипин, оказались эффективными средствами лечения нестабильной стенокардии (25). Muller с соавторами показали, что терапия нифедипином не имеет преимуществ перед другими обычными способами лечения нестабильной стенокардии (26). В исследовании методом двойного слепого контроля с использованием плацебо, которое проводилось Gersteinblith и соавт. (27), было отмечено меньше случаев внезапной смерти, инфаркта миокарда и хирургических операций аорто-коронарного шунтирования у больных с нестабильной стенокардией, которые получали нифедипин в сочетании с бета-блокаторами и нитратами (27).

Точно также, комбинация бета-блокатора и нифедипина уменьшала вероятность инфаркта миокарда и рецидивирующей ишемии в крупномасштабном исследовании больных, поступивших в клинику с диагнозом нестабильная стенокардия (28). В то же время есть сведения, что монотерапия нифедипином повышает риск острого инфаркта миокарда (28). Еще два небольших исследования показали, что монотерапия дилтиаземом или пропранололом оказывает одинаковое действие, проявляющееся в уменьшении частоты неприятных ощущений в области грудины у больных нестабильной стенокардией (29,30). Применение сочетанной терапии (бета-блокаторы с антагонистами кальция или нитратами) оказалось вполне оправданным, так как позволяет достигнуть желаемого терапевтического результата при нестабильной стенокардии, а именно: уменьшить тяжесть клинических симптомов и предотвратить дальнейшее прогрессирование ишемии миокарда.

Инфаркт миокарда

Результаты применения антагонистов кальция после перенесенного инфаркта миокарда зависят от типа того или иного препарата, сроков его введения и типа инфаркта. Кальциевые антагонисты относительно противопоказаны при остром инфаркте миокарда, и их следует назначать только при наличии совершенно определенных показаний к применению (например, для контроля частоты сердечных сокращений при мерцательной аритмии дилтиаземом).

Muller с соавт. (31) впервые установили, что применение нифедипина в капсулах не приводит к уменьшению размера инфаркта миокарда и не спасает больных с угрозой инфаркта от его возникновения (31). У больных, получавших эту коротко действующую лекарственную форму нифедипина по поводу острого инфаркта миокарда, смертность на протяжении 2 недель была выше чем среди больных в группе плацебо (соответственно 7,5 и 2,3%), хотя смертность на протяжении 6 месяцев среди больных, получавших нифедипин (10,8%) и в контрольной группе (11,4%) была примерно одинаковой. Другие исследования (TRENT, SPRINT и Norwegian Nifedipine Multicenter Trial) также показали повышение смертности среди получавших этот препарат больных независимо от состояния функции левого желудочка (32-34).

В исследованиях MDPIT и DAVIT II лечение больных, перенесших инфаркт миокарда при отсутствии сердечной недостаточности, не-дигидропиридиновыми препаратами (дилтиазем и верапамил) позволило снизить частоту смертности и не фатальных повторных инфарктов (35,36). Правда, терапия дилтиаземом повышала число сердечных расстройств и смерти у больных с нарушенной систолической функцией левого желудочка (35). В отличие от этого, верапамил не влиял на частоту возникновения кардиальных симптомов и смертности у больных с сердечной недостаточностью (36,37).

Гипертония

Многочисленные исследования показали, что блокаторы кальциевых каналов обладают анти-гипертензивной активностью и не вызывают многие побочные эффекты, которыми сопровождается действие диуретиков и бета-блокаторов. Тесная связь между гипертонией и гипертрофией желудочков, а также последствия этих расстройств (инфаркт миокарда и сердечная недостаточность) объясняют упорные попытки снизить систолическое и диастолическое давление и заставляют рассматривать если не устранение, то стабилизацию гипертрофии левого желудочка как конечную цель терапии. Все используемые в настоящее время блокаторы кальциевых каналов понижают систолическое и диастолическое давление. Кроме того, при применении на протяжении достаточно длительного периода эти препараты уменьшают массу миокарда левого желудочка (51).

Заслуживает особого упоминания метаболическая инертность этих лекарственных средств, которые не влияют на липиды и не оказывают нежелательного действия на обмен электролитов. Существующие в настоящее время разногласия относительно терапевтической ценности антагонистов кальция в качестве антигипертензивных средств касаются преларатов короткого действия.

Все длительно действующие препараты, такие как дилтиазем, нифедипин, верапамил, амлодипин, фелодипин и мибефрадил успешно применяются для снижения артериального давления (38,52). Предназначенные для однократного приема, они всегда действуют лучше других антигипертензивных средств. Как дигидропиридиновые, так и не-дигидропиридиновые соединения превосходят диуретики, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и бета-блокаторы по эффективности контроля кровяного давления, низкой частоте побочных эффектов и простоте выполнения больными предписанного режима терапии (53,54). Эти свойства способствовали расширению сферы их применения: они показаны пациентам с нарушенной функцией левого желудочка и с коронарными синдромами. В последнее время высказывались противоречивые мнения о целесообразности использования антагонистов кальция для лечения гипертонии и ишемической болезни сердца, которые вылились в бурную дискуссию в печати. Проводящиеся в настоящее время исследования призваны дать ответ на вопрос о безопасности этих лекарственных средств.

Атеросклеротический процесс

Применение нифедипина, верапамила, дилтиазема и фелодипина на холестериновой модели атеросклероза у лабораторных животных сопровождалось подавлением образования атеросклеротических бляшек (41-44). В исследовании INTACT было четко показано, что у больных с легкой формой ишемической болезни сердца (ИБС), получавших нифедипин, вероятность развития новых стенозов была ниже чем при использовании нитратов или бета-блокаторов (45). В ходе двухлетнего наблюдения за больными, перенесшими пересадку сердца, было установлено, что дилтиазем предотвращает развитие ИБС (46). С другой стороны, ни один из изученных антагонистов кальция не дал ожидаемого эффекта в условиях регрессивных испытаний, отчасти потому, что эти средства не обеспечивали поддержание устойчивого артериального давления на всем протяжении суток; кроме того, все эти препараты вызывали реактивную кардиоакселерацию на фоне кажущегося «steady-state» состояния (47).

Из сказанного выше следует, что разумным объяснением повышенной частоты нежелательных эффектов в регрессивных исследованиях служит тот факт, что лекарственные средства, провоцирующие контрарегуляторные реакции с кардиоакселерацией, могут индуцировать ишемию у больных с уже имеющейся ИБС. Напротив, препараты, обеспечивающие состояние «steady-state» (например, нифедипин GITS, амлодипин или лацидипин), не вызывают проишемических реакций и поэтому могут не провоцировать нежелательных эффектов (48). Для проверки данной гипотезы были предприняты два исследования (PREVENT и ELSA), в которых больные получали амлодипин и лацидипин.

Установлено также благотворное действие блокаторов кальциевых каналов при наличии процессов рестенозирования после хирургического вмешательства на коронарных сосудах. Обобщенные данные пяти испытаний с использованием плацебо (в трех из них применялся дилтиазем, в одном нифедипин и еще в одном верапамил) свидетельствуют о благоприятной тенденции в изменении состояния больных в четырех изученных группах (в одном из трех исследований с применением дилтиазема терапевтический эффект отсутствовал) (49).

Метаанализ пяти указанных работ свидетельствует о значительном уменьшении риска рестенозирования у больных, получавших блокаторы кальциевых каналов, по сравнению с пациентами контрольной группы (49). Сходные результаты были получены еще в одном исследовании, которое проводилось с целью оценки терапевтической эффективности никардипина (50).

Нарушение диастолической функции

Поток ионов кальция через клетки миокарда может играть роль в ухудшении наполнения в фазе диастолы, изменениях чувствительности и расслаблении левого желудочка у пациентов с ишемическим синдром (55). Наибольшей эффективностью при лечении нарушений диастолической функции обладает верапамил, благодаря его отрицательному инотропному и хронотропному действию (55). Дилтиазем, по-видимому, также может давать хороший эффект. Больные с тяжелыми формами диастолической дисфункции, которая имеет место, например, при гипертрофической кардиомиопатии, реагируют на терапию верапамилом в сочетании с дизопирамидом и бета-блокаторами (56). Верапамил в значительно большей степени чем никардипин улучшает показатели диастолического наполнения левого желудочка у больных с хронической стабильной стенокардией (55). Нисолдипин не оказал какого-либо значимого влияния на параметры диастолического наполнения (55).

Нарушения систолической функции

Дигидропиридины первого поколения не оказывают видимого благотворного действия при сердечной недостаточности. С другой стороны, больным с умеренной и тяжелой формами сердечной недостаточности противопоказаны не-дигидропиридиновые препараты, а дилтиазем усугубляет состояние больных с сердечной недостаточностью после перенесенного инфаркта миокарда (35). В то же время исследование DiDi показало, что терапия дилтиазвмом на протяжении 24 месяцев не оказывала отрицательного действия на выживаемость больных, одновременно улучшала функции сердца, переносимость физических нагрузок и субъективное состояние пациентов по сравнению с больными контрольной группы (57). В настоящее время проводится оценка терапевтической эффективности и влияния на смертность блокаторов кальциевых каналов второго поколения.

Результаты исследования PRAISE свидетельствует о том, что амлодипин уменьшает частоту внезапной смерти, а также частоту летальных исходов у больных с нарушением насосной функции сердца при неишемической кардиомиопатии, но не оказывает существенного положительного или отрицательного действия у больных с ИБС (58,59). Точно также, не наблюдался сколько-нибудь заметный положительный или отрицательный эффект терапии фелодипином на течение сердечной недостаточности в исследовании VHEFT III (60). Нейрогуморальная активация при сердечной недостаточности приводила к ухудшению клинического состояния больных.

Ни фелодипин, ни амлодипин не усиливали нейрогуморальную активацию (59,60). Из числа не-дигидропиридиновых препаратов, изучавшихся в исследовании DiDi, только дилтиазем не вызывал нежелательного усиления нейрогуморальной активации в сравнении с «плацебо» группой (57). Результаты достаточно продолжительных наблюдений свидетельствуют о безопасности применения дигидропиридинов второго поколения амлодипина и фелодипина у больных с хронической сердечной недостаточностью не ишемической этиологии. Однако, до сих пор не выработаны строгие показания к применению этих лекарственных средств для сердечной недостаточности per se.

Дополнительные показания к применению антагонистов кальция

Недостаточность аортального клапана

Показано, что коротко действующие формы нифедипина уменьшают частоту или позволяют отложить операцию протезирования аортального клапана у больных с тяжелой его недостаточностью, с минимальными симптомами и хорошо сохранившейся функцией левого желудочка (61).

Первичная легочная гипертензия

Терапия вазодилататорами с целью снижения давления в легочной артерии и уменьшения резистентности легочных сосудов составляет основу лечения первичной легочной гипертензии и служит подготовительным этапом к пересадке сердца и легких. Высокие дозы нифедипина или дилтиазема значительно уменьшают тяжесть клинической симптоматики и повышают выживаемость больных. У 26% больных, реагирующих на терапию высокими дозами этих лекарственных средств, вероятность выживания на протяжении 5 лет сосоставила 95% (62,63).

Недавно было установлено, что амлодипин оказывает положительное быстрое действие на состояние легочных сосудов (64). Однако необходимо провести длительное исследование терапевтической эффективности амлодипина для получения отдаленных результатов.

Болезнь Рейно

От 30 до 90% пациентов с этим заболеванием хорошо поддаются лечению при ежедневном приеме нифедипина в дозах 30-60 мг. При первичном заболевании эта реакция выражена сильнее чем при вторичном (65-67). В дополнение к сказанному следует упомянуть, что нифедипин, дилтиазем и верапамил применяются для лечения многих других некардиологических расстройств (табл. 5 и 6).

Таблица 5
Дополнительное и возможное применение антагонистов кальция при сердечнососудистых заболеваниях

Ишемия мозга (локальная)

Ишемия мозга (глобальная)

Застойная сердечная недостаточность

Болезни периферических сосудов

Таблица 6
Дополнительное и возможное применение антагонистов кальция при некардиальной патологии

Резистентные формы астмы

Обструктивные заболевания легких

Химиотерапия опухолей (резистентность к препаратам)

Повреждения спинного мозга

Введение

Научные данные

Данные за и против применения антагонистов кальция следует обсуждать исключительно на основании их научной ценности. В связи с этим, прежде чем делать какие-либо выводы, необходимо разъяснить целый ряд вопросов.

Безопасность антагонистов кальция при лечении гипертонии

Расхождения во мнениях относительно безопасности антагонистов кальция были вполне естественны, однако вызванная ими паника не имеет под собой никаких оснований. Несмотря на высокий уровень осведомленности и значительное увеличение числа больных, получающих лечение по поводу гипертонии, только у 24% больных в Соединенных Штатах и у 37% больных в Европе удалось добиться желаемого снижения артериального давления, тогда как у большинства остальных сохраняется некомпенсированная гипертония со всеми ее последствиями (71,72). Одним из многих объяснений этому поразительному факту служит недостаточно строгое выполнение больными врачебных предписаний; теперь к этому добавился необоснованный страх перед использованием антагонистов кальция, вызванный сообщениями средств массовой информации.

В то же время, наиболее часто больные тщательно выполняют предписанный им режим применения блокаторов кальциевых каналов благодаря хорошей переносимости этих лекарственных средств и отсутствию их побочного действия (54). В одном из исследований было установлено, что на протяжении 7 лет относительная вероятность прекращения антигипертензивной терапии была максимальной у больных, которым были предписаны бета-блокаторы, и минимальной при использовании блокаторов кальциевых каналов, включая нифедипин (73). Если удастся обеспечить контроль артериального давления у большего числа больных, мы сможем более успешно бороться с заболеваемостью и смертностью, связанными с такой важной проблемой общественного здравоохранения, какой является гипертония. Это диктует необходимость совместных усилий в деле разъяснения больным с высоким артериальным давлением важности выполнения врачебных предписаний и реализации этих рекомендаций на практике.

Коротко действующие и длительно действующие нифедипины

Все вышесказанное касалось нифедипинов короткого действия и не относится к его длительно действующим формам. Известно, что разные формы одного и того же химического соединения могут обладать совершенно различными гемодинамическими и нейро-гуморальным действиями. Прием короткодействующего нифедипина сопровождается быстрым увеличением его концентрации в крови на протяжении часа, после чего она также быстро понижается. В отличие от этого, концентрация в крови длительно действующих препаратов нифедипина (GITS) нарастает медленно и достигает максимальной величины примерно через 6 часов после введения, но затем сохраняется на относительно постоянном уровне в течение 24 часов и более. Стабильная концентрация нифедипина в крови позволяет избежать активации ренин-ангиотензиновой и симпатической нервной систем (47). В исследовании, в котором сравнивался гипотензивный эффект различных способов введения препаратов для достижения эффективной концентрации в плазме крови (от болюсного до постепенного повышения), было установлено, что болюсное введение и экспоненциальная инфузия не позволяют существенно понизить артериальное давление из-за сопутствующего усиления адренергической активности и значительного увеличения частоты сердечных сокращений. С другой стороны, постепенное повышение концентрации нифедипина до такого же уровня вызывало длительное устойчивое снижение артериального давления (74).

Для изучения изменений адренергической активности Frohlich с соавторами сравнивали эффекты коротко действующего нифедипина (применявшегося трижды в день) и нифедипина системы GITS и определяли концентрацию норадреналина в плазме крови. Минимальная концентрации норадреналина в крови больных, получавших нифедипин GITS, была практически такой же, как у пациентов, получавших плацебо (75). По сравнению с ними минимальная концентрация норадреналина у больных, которым вводили коротко действующий нифедипин, была значительно выше (75).

Вполне вероятно, что благодаря нейрогуморальной стимуляции нифедипины короткого действия способствуют возникновению предполагаемых побочных эффектов и, возможно, неблагоприятному исходу. Parmley с соавт. показали, что у больных, получавших препараты GITS, частота сердечных сокращений повышалась всего на 1,6 удара в минуту (7). Постепенное начало и прекращение антигипертензивного эффекта длительно действующих дигидропиридинов является дополнительным преимуществом, так как у больных гипертонией изменчивость артериального давления, независимо от его абсолютной величины, коррелирует со степенью поражения органов-мишеней. Было показано, что их поражение зависит как от среднесуточного артериального давления, так и от амплитуды его колебаний на протяжении суток (76,77).

Блокаторы кальциевых каналов обладают минимальными побочными эффектами и не влияют на обменные процессы, поэтому они хорошо переносятся больными. Длительно действующие антагонисты кальция должны оставаться краеугольным камнем терапевтической стратегии у больных с повышенным артериальным давлением.

Из сказанного выше следует, что нифедипины короткого действия, вызывающие значительные колебания артериального давления, не всегда предотвращают поражение органов-мишеней и не снижают смертность больных. Помимо прочего, это объясняет отсутствие лимитирующего действия на развитие атеро-склеротического процесса (исследование INTACT). Одной из предполагаемых причин повышенной смертности являются про аритмические эффекты. Однако эта гипотеза остается недоказанной из-за отсутствия в литературе соответствующих научных данных.

При метаанализе, проводившемся Furberg и Psaty (69), авторы пытались объяснить повышение частоты инфарктов миокарда под воздействием нифедипина связью про ишемических эффектов с «коронарным обкрадыванием». Существует, однако, большое число данных, несовместимых с этой гипотезой. Malakoff и соавт. использовали позитронную эмиссионную томографию с ксеноном-133 и показали, что нифедипин улучшает регионарный кровоток в ишемических сегментах миокарда (78). Kygiyaum с соавт. с использованием радиоизотопного исследования сердца (таллий-201) показали, что происходит увеличение продолжительности физических нагрузок при одновременном уменьшении дефекта перфузии под влиянием нифедипина. После введения бета-блокаторов наблюдалась совершенно противоположная картина (79). В ряде других исследований также отсутствовало отрицательное воздействие нифедипина на перфузию коронарных сосудов (80,81). По мнению некоторых авторов, нифедипин улучшает нарушенную при ишемии функцию левого желудочка, что противоречит гипотезе «коронарного обкрадывания» (82).

В одном из новейших исследований больных с хронической стабильной стенокардией Parmaley и соавт. показали, что препараты нифедипина GITS уменьшали количество приступов стенокардии в течение недели, а также ишемические изменения при проведении суточного мониторирования ЭКГ (7). Указанное действие проявлялось на протяжении 48-часов при применении нифедипинов или при их сочетании с бета-блокаторами. В описанном исследовании не наблюдались про-ишемические явления. Многие другие исследования также не выявили феномена «коронарного обкрадывания» при оценке перфузии коронарных сосудов на фоне терапии нифедипином. Большинство авторов считают, что нифедипин оказывает положительное действие на перфузию коронарных сосудов у человека (83-85).

Зависимость между дозой и эффектом

Антагонистам кальция присущ дозозависимый эффект. Контролируемые исследования и метаанализ не показали достоверного увеличение риска при использовании низких доз антагонистов кальция (68,69). Риск смерти значительно повышался только при использовании нифедипинов в больших дозах в исследовании на большом количестве пациентов. Эти данные совпадают с результатами другого исследования, включавшего больных с артериальной гипертонией, которые получали тиазидовые диуретики. В этом случае их применение в высоких дозах сопровождалось увеличением риска остановки сердца в 3,5 раза по сравнению с низкими дозами (86). Очевидно, что не сам препарат, а его доза определяет риск сердечнососудистых расстройств.

Риск инфаркта миокарда

Psaty с соавторами изучали риск возникновения инфаркта миокарда (68). Наиболее важным итогом этого исследования является вывод о том, что высокие дозы антагонистов кальция повышают риск развития инфаркта миокарда. Тем не менее, такое заключение вызывает серьезные сомнения из-за явных ограничений данного исследования:

Риск смерти

Заключение

Если бы в метаанализ были включены результаты наблюдений в течение 6 месяцев после рандомизации Mueller и соавт., если бы были правильно представлены использовавшиеся в этом исследовании дозы нифедипина или если бы было исключено исследование INTACT, анализ не выявил бы существенных различий риска смерти у больных, получавших высокие дозы нифедипина и пациентов контрольной группы (р = 0,13).

Новейшие данные, свидетельствующие о безопасности блока/поров кальциевых каналов:

Источник