Антагонист лейкотриеновых рецепторов что это
Антагонист лейкотриеновых рецепторов — сингуляр в лечении бронхиальной астмы у детей
С помощью антилейкотриенового препарата сингуляра можно эффективно лечить детей с легкой и среднетяжелой формой бронхиальной астмы. При этом достоверно уменьшаются и даже исчезают сопутствующие аллергические проявления В 1979 г. Бенгт
 |
С помощью антилейкотриенового препарата сингуляра можно эффективно лечить детей с легкой и среднетяжелой формой бронхиальной астмы. При этом достоверно уменьшаются и даже исчезают сопутствующие аллергические проявления
В 1979 г. Бенгт Самуэльсон с коллегами раскрыл новую группу метаболитов арахидоновой кислоты, образующихся липоксигеназным путем из лейкоцитов. Эти компоненты стали именовать лейкотриенами (ЛТ). Вскоре было обнаружено, что медленно реагирующая субстанция анафилаксии состоит из трех цистенил-содержащих лейкотриенов: ЛТС4, ЛТД4 и ЛТЕ4 [1]. Первым образуется ЛТС4, который последовательно трансформируется с помощью энзимов в ЛТД4 и ЛТЕ4. У человека каждый цистениловый лейкотриен (ЦЛТ) обладает потенциальной биологической активностью. ЛТ не накапливаются в клетках, но после клеточной активации образуются из арахидоновой кислоты, которая выделяется из мембран фосфолипидов под воздействием фосфолипазы А2. Арахидоновая кислота метаболизируется энзимом 5 липоксигеназа и образует ЛТА4. Нестабильный и неактивный лейкотриен ЛТА4 образует ЛТВ4 и ЛТС4. ЛТС4 под влиянием энзимов последовательно метаболизируется в ЛТД4 и ЛТЕ4 внеклеточно систематическим расщеплением пептидной боковой цепи ЛТС4. ЛТЕ4 затем разрушается или выводится с мочой. ЛТС4 и ЛТД4 вызывают спазм гладкой мускулатуры, увеличение количества эозинофилов, отек и секрецию слизи. ЛТ могут активировать рецепторы на других клетках. ЦЛТ активируют специфический класс рецепторов, называемых ЦЛТ-рецепторами [2]. ЛТ могут образовываться тучными клетками, базофилами, эозинофилами, макрофагами.
Оказалось, что цистениловые лейкотриены обладают наиболее сильным констрикторным действием на гладкую мускулатуру дыхательных путей in vitro, в 10 тысяч раз более сильную, чем гистамин [3], и вызывают другие эффекты, характерные для бронхиальной астмы, такие как тканевой отек, секреция слизи, стимуляция клеточной инфильтрации ткани легкого, что позволило отнести цистениловые лейкотриены к медиаторам астматической обструкции дыхательных путей. В результате этих наблюдений был открыт потенциально новый класс противоастматических препаратов — антилейкотриенов. Антилейкотриеновые препараты разделяются на антагонисты лейкотриенов и ингибиторы синтеза лейкотриенов.
В российской национальной программе «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика», принятой в 1997 году [4], отмечается, что астма у детей вне зависимости от степени тяжести представляет собой хроническое воспаление в дыхательных путях, и для контроля за течением заболевания необходимо использовать препараты, обладающие противовоспалительной активностью, действующие на острое и хроническое воспаление. Как известно, около 70% детей с бронхиальной астмой составляют пациенты с легкими и среднетяжелыми формами болезни. Именно с ними ежедневно сталкивается в своей повседневной работе детский врач-аллерголог и пульмонолог. Для предупреждения развития тяжелой бронхиальной астмы и инвалидизации детей необходима разработка адекватных схем лечения именно этих форм болезни.
Особенностью течения бронхиальной астмы у детей является также то, что нередко у них имеются другие сопутствующие аллергические проявления, например аллергические ринит, коньюнктивит, кожные и гастроинтестинальные аллергические проявления. Это предопределяет необходимость системного воздействия на различные звенья патогенеза аллергии.
Монтелюкаст (сингуляр) — специфический (селективный), принимаемый внутрь активный антагонист цистениловых рецепторов. Назначается детям начиная с 6-летнего возраста в дозе 5 мг один раз в день перед сном в виде таблетки, которую следует разжевать.
Контролируемые мультицентристские исследования сингуляра показали, что препарат уменьшает симптомы астмы (дневные, ночные), улучшает легочную функцию, уменьшает количество обострений, сокращает частоту приема бронхолитиков, снижает бронхиальную гиперреактивность, в том числе на физическую нагрузку, эффективен у больных с повышенной чувствительностью к аспирину [5]. Двойное слепое исследование, проведенное у 336 детей в возрасте от 6 до 14 лет [6], показало, что после восьми недель лечения у пациентов улучшались показатели функции внешнего дыхания (ОФВ1).
Сингуляр не используется для лечения острых приступов. Сегодня он рекомендуется для лечения детей с легкой и среднетяжелой бронхиальной астмой. По нашим данным, при сходной длительности лечения (1 месяц) сингуляром — вместо интала — у детей достоверно уменьшается частота приступов и потребность в бронхолитиках. При увеличении длительности терапии сингуляром (свыше двух месяцев) статистически достоверно уменьшаются показатели суточного разброса пиковой скорости выдоха, определяемой при мониторировании функции внешнего дыхания с помощью пикфлоуметра. Весьма важным положительным эффектом при лечении сингуляром является значительное уменьшение или исчезновение у некоторых детей сопутствующих аллергических проявлений (в частности, риноконъюнктивита), положительная динамика кожного процесса.
Учитывая то, что бронхиальная астма является хроническим заболеванием, длительность терапии определяется течением болезни и может продолжаться в течение всей жизни. Сингуляр можно использовать в комбинированной терапии вместе с другими препаратами профилактического действия. Он предотвращает бронхоконстрикцию на триггеры (физическую нагрузку, аллерген), улучшает бронходилятирующий эффект сальбутамола на функцию легких, уменьшает симптомы ночной астмы.
Недавние исследования показали, что после назначения оральных кортикостероидов клетки воспаленных тканей дыхательных путей продолжают выделять лейкотриены. Таким образом, антагонисты лейкотриенов имеют дополнительную потенциальную возможность клинического эффекта у больных, получающих терапию ингаляционными или оральными кортикостероидами.
Литература
1. S.-E. Dahlen. Leukotriens and related lipoxygenase products. Asthma: Basic Mechanisms and Clinical Management. Acad. Press Ltd, 1988, p. 216.
2. P. J. Barnes. New aspects of asthma. J. Int. Med. 1992, 231, p. 453–461.
3. S.-E. Dahlen. Airway Hyperresponsiveness — Is it Really Important for asthma? Leucotriens as Mediators of Airway Obstruction and Brobchial Hyperresponsiveness, 1993, p. 188–205.
4. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». Москва, 1997.
5. Reiss T. F., Sorkness Ch. A., Stricner W., Botto A. еt al. Effect of montelukast (MK-0476), a potent cysteinil leucotriene receptor antagonist, on bronchodilation in asthmatic subject treated with and without inhaled corticosteroids. Thorax, 1997, 52, р. 45–48.
6. Knorr B., Matz J., Bernstein J. A. et al. Montelucast for Chronic Asthma in 6 to 14 year old Children. A randomized, double-blind trial. JAMA, 1998, Vol. 279, № 15, p. 1181–1186.
Немного истории
В 1938 году Фелдберг и Келавей, исследуя шоковую легочную ткань при отравлении ядом кобры, открыли субстанцию, которая вызывала медленное и длительное сокращение гладкой мускулатуры дыхательных путей. Таким образом был выявлен новый путь выделения медиаторов, принципиально отличный от описанного ранее Генри Дейлом механизма высвобождения гистамина. Этот медиатор получил название «медленно реагирующая субстанция». В последующем многие специалисты исследовали природу этого компонента. Было доказано, что он образуется в легких вследствие аллергенвызванной реакции, на основании чего Броклхерст предложил расширенное наименование «медленно реагирующая субстанция анафилаксии».
Антагонисты леикотриеновых рецепторов в лечении бронхиальной астмы
Опубликовано в журнале:
Южно-Российский медицинский журнал »» N 1-2 / 2001 Пульмонология Голубев Л.А., Бабак С.Л., Григорьянц Г.А.
Московский НИИ пульмонологии
В развитии воспаления важное значение имеют генетические факторы, в частности, атопия. В то же время имеется большое количество доказательств, что факторы окружающей среды являются факторами риска и могут приводить к дебюту заболевания.
Вдыхание аллергенов домашнего клеща, пассивное курение являются особенно важными. К факторам риска также относятся воздействие выбросов автомобилей и профессиональных сенсибилизаторов. Развивающееся воспаление ведет к развитию гиперреактивности бронхов, их обструкции, что поддерживается триггерными механизмами [5].
Хроническое воспаление характерно для астмы вне зависимости от ее тяжести. Воспаление сопровождается развитием гиперреактивности бронхов и бронхиальной обструкции, являющихся двумя определяющими факторами, лежащими в основе нарушения легочной функции. Гиперреактивность дыхательных путей проявляется в чрезмерной бронхоконстрикторной реакции на различные раздражители. Бронхи являются важным компонентом в этой реакции. [5].
В патогенез бронхиальной астмы вовлечены различные медиаторы, продуцирующиеся этими клетками, которые вносят свой вклад в повышение бронхиальной реактивности и клинические проявления астмы. Такие медиаторы, как гистамин, простагландины и лейкотриены непосредственно приводят к сокращению гладкой мускулатуры дыхательных путей, повышению проницаемости сосудов, увеличению секреции слизи в просвет дыхательных путей, активируют другие воспалительные клетки, высвобождающие вторичные медиаторы воспаления.
Одним из механизмов нарушения функции дыхания является бронхиальная обструкция.
По данным P.Devillier и соавт. [17] в основе обструкции дыхательных путей лежит сокращение гладкой мускулатуры бронхов, отек слизистой, увеличение секреции слизи и инфильтрация дыхательных путей клетками воспаления (преимущественно эозинофилами).
В последние годы в патогенезе бронхиальной астмы выявлена роль посредников воспаления нового класса, получивших название лейкотриены.
История открытия лейкотриенов [15, 22] связана с исследованием медленно реагирующей субстанции анафилаксии (SAS-A), Broklekast, 1960.
В 1983 г. B.Samuelsson индентифицировал LTC4, LTD4 и LTE4. В 1993 г. L.Laltlnen и соавт. и в 1997 г. Z.Diamant и соавт. [19] описали триггерную реакцию при активизации рецепторов цистеинил-лейкотриенов в дыхательных путях и клетках воспаления, эффект бронхоконстрикции, отек тканей, секрецию слизи в дыхательных путях и стимуляцию клеток воспаления в легочной ткани. Цистеинил-лейкотриены являлись медиаторами обструкции дыхательных путей при астме.
Лейкотриены образуются из арахидоновой кислоты при участии липоксигеназы. Лейкотриены синтезируются различными клетками [31, 26] под воздействием специфических стимулов: IgE, IgJ, эндотоксинов, факторов фагоцитоза.
Роль лейкотриенов в патогенезе бронхиальной астмы заключается в усилении секреции слизи, подавлении ее клиренса, увеличении выработки катионных белков, повреждающих эпителиальные клетки. Лейкотриены усиливают приток эозинофилов, повышают проницаемость кровеносных сосудов. Они ведут к сокращению гладких мышц бронхов, способствуют миграции клеток, участвующих в развитии воспалительного процесса (активированные Т-клетки, тучные клетки, эозинофилы) [13, 35, 39]. В ряде исследований показано, что у больных бронхиальной астмой в моче обнаруживается лейкотриен Е4 [20].
LTC4 и LTD4 обладают мощным бронхоконстрикторным действием. Эффект бронхоспазма, в отличие от вызванного гистамином, развивается медленнее, но является более продолжительным. Лейкотриены усиливают проницаемость сосудов в 1000 раз эффективнее гистамина. Повышение проницаемости венул объясняется образованием щелей за счет сокращения эндотелия. LTD4 более активно влияет на процесс усиления секреции слизи слизистой оболочкой бронхов.
Установлено, что лейкотриены В4, С4, D4, Е4 играют важную роль в механизмах воспаления и вызывают изменения, характерные для бронхиальной астмы [6, 35]. Лейкотриены С4, D4 приводят к ранним изменениям и вызывают миграцию клеток в зону воспаления дыхательных путей.
Клинические эффекты лейкотриена В4 обуславливают хемотаксис лейкоцитов, адгезию нейтрофилов к эндотелию, освобождение протеаз и образование супероксида нейтрофилами. Это способствует повышению проницаемости капилляров. Лейкотриены D4, С4 и Е4 приводят к спазму гладкой мускулатуры бронхов, развитию отека, привлечению эозинофилов, повышению секреции слизи и нарушению ее транспорта.
Установлено, что лейкотриены связываются рецепторами, локализованными на плазматических мембранах клеток [7]. Выделено три основных типа рецепторов лейкотриенов.
1. Рецептор LTI к лейкотриенам LTC/D/E4. Данный рецептор опосредует бронхоконстрикторный эффект лейкотриенов.
2. Рецептор LT2 к LTC/D/E4; ему принадлежит важная роль в контроле над сосудистой проницаемостью.
3. Рецептор LTB4 опосредует хемотаксический эффект лейкотриенов.
Ингибиторы рецепторов лейкотриенов
Представления о лейкотриенах, как о медиаторах воспаления, позволили разработать концепцию создания нового класса лекарственных препаратов, получивших название «антилейкотриеновые субстанции» [7, 12].
Антилейкотриеновые субстанции включают в себя антагонисты рецепторов к цистеиновым лейкотриенам и препараты, ингибирующие синтез лейкотриенов [24].
Создание лекарственных препаратов, влияющих на синтез лейкотриенов, осуществляется в следующих направлениях. [1, 9, 21, 34, 36].
1. Создание антагонистов рецепторов лейкотриенов. К ним относятся зафирлукаст (акколат, субстанция 1С1204219) пранлукаст (субстанция ONO-1078), побилукаст (субстанция SKF 104353), монтелукаст (сингуляр, субстанция МЛ-0476).
2. Поиск ингибиторов 5-липоксигеназы. Представителем этой группы препаратов является зилеутон (субстанция Ф-64077).
Экспериментальными исследованиями показано, что антагонисты рецепторов лейкотриенов препятствовали развитию бронхоспазма, снижали количество воспалительных клеток (лимфоцитов и эозинофилов) в бронхоальвеолярной жидкости. Данные клинических исследований свидетельствуют о том, что антагонисты лейкотриеновых рецепторов предупреждают развитие симптомов бронхиальной астмы, улучшают функцию легких [40].
Показано, что in vitro антагонисты цистеинил-лейкотриенов конкурируют с лейкотриеном D4 за связь с рецепторами, которые присутствуют в мембранах клеток легких морских свинок и человека [16]. Их сходство с лейкотриеном D4 превышает естественный лиганд примерно в два раза. Антагонисты лейкотриенов (зафирлукаст, монтелукаст, побилукаст) блокируют лейкотриены D4 и Е4, вызывающие сокращение гладкой мускулатуры изолированной трахеи морской свинки, но не блокируют спазм, вызванный лейкотриеном С4. Под их влиянием уменьшается концентрация медиаторов воспаления в зоне развития воспалительного процесса, тормозится заключительная фаза антигениндуцированного бронхоспазма, обеспечивается защита при различных провокациях. [8, 10, 11, 30, 32, 33, 36]
Все ингибиторы рецепторов лейкотриенов с различной степенью активности предупреждают LTD4-индуцированную бронхоконстрикцию [30]. Они блокируют ранний и поздний ответ на воздействие антигена, эффекты на влияние холода и аспирина, увеличивают FEV при легкой и умеренной астме, снижают применение бета-агонистов, усиливают действие антигистаминных препаратов.
Антилейкотриеновые препараты хорошо переносятся больными, не приводят к развитию серьезных осложнений [38]. Важным является то обстоятельство, что они применяются в таблетированной форме один-два раза в день.
Последние исследования показывают, что антагонисты лейкотриенов могут быть использованы в качестве альтернативы кортикостероидной терапии при устойчивой астме легкого течения [21, 27]. Антагонисты лейкотриенов снижают дозу ингаляционных кортикостероидов при обострении астмы.
Лейкотриен D4, действуя на гладкую мускулатуру бронхов, не влияет на синтез ДНК, содержание РНК, коллагена, эластина, бигликана, фибронектина [29]. Некоторые антилейкотриены активировали в печени микросомальную активность и аминотрансферазы.
Антилейкотриены эффективны при индукции бронхоспазма аллергенами, холодным воздухом, физическими упражнениями, аспирином. Клинические наблюдения осуществлены, как в течение короткого, так и длительного наблюдения [23].
Антагонисты лейкотриенов позволяют снизить дозировку других препаратов, используемых для лечения бронхиальной астмы, в частности, b2-агонистов [18]. В настоящее время признано, что лучшим противовоспалительным эффектом обладают кортикостероиды. В то же время, при их длительном применении могут возникать серьезные побочные эффекты [40]. Многие пациенты испытывают трудности при пользовании устройствами для ингаляции, так как ее необходимо проводить несколько раз в день. Отмечены случаи развития локальной и системной толерантности к кортикостероидам [18, 41]. Необходимы дальнейшие исследования в целях определения их эффективности при совместном применении с ингаляционными кортикостероидами [14, 39].
Фенотипы бронхиальной астмы и антагонисты лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст)
С появлением на отечественном фармацевтическом рынке препарата Алмонт существенно расширились возможности применения антагонистов лейкотриеновых рецепторов в клинической практике педиатров, аллергологов, пульмонологов и оториноларингологов. Как показали результаты исследований, применение препарата Алмонт у пациентов с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом способствует улучшению контроля симптомов заболеваний.
С появлением на отечественном фармацевтическом рынке препарата Алмонт существенно расширились возможности применения антагонистов лейкотриеновых рецепторов в клинической практике педиатров, аллергологов, пульмонологов и оториноларингологов. Как показали результаты исследований, применение препарата Алмонт у пациентов с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом способствует улучшению контроля симптомов заболеваний.
Бронхиальная астма (БА) известна с давних времен, но только в середине 1970-х гг. приобрела статус одной из основных медико-социальных проблем. БА характеризуется высокой распространенностью, нередко становится причиной инвалидизации. Лечение заболевания требует значительных расходов.
Спектр проведенных биомедицинских исследований БА весьма широк – от распространенности симптомов в различных группах населения до влияния замещения одиночных пар оснований в генах у животных моделей аллергической сенсибилизации дыхательных путей. Результаты подобных исследований позволяют совершенствовать научное понимание астмы, искать актуальные подходы к ее диагностике и лечению [1–3].
По мере расширения знаний актуализированы новые признаки астмы. Измерение максимальной скорости выдоха способствовало признанию обратимой обструкции дыхательных путей характерной особенностью астмы. В результате измерения изменений в потоке воздуха при вдыхании химических или физических раздражителей сформулировано определение гиперреактивности бронхов.
Бронхиальная реактивность может быть нормальной в течение большей части года у пациентов с сезонными проявлениями астмы. В то же время гиперреактивность бронхов нередко наблюдается у лиц с аллергическим ринитом (АР), но без БА. Даже связь между эозинофильным бронхиальным воспалением бронхов непостоянна. У одних пациентов с повторяющимися эпизодами свистящих хрипов и одышки, связанными с реверсивной обструкцией и гиперреактивностью бронхов, отсутствуют какие-либо доказательства эозинофильного воспаления в биоптатах бронхов. У других отмечаются эозинофильное воспаление слизистой оболочки бронхов и хронический кашель, поддающиеся терапии ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС), однако отсутствуют обструкция воздушного потока и гиперреактивность бронхов. Наконец, у третьих больных с тяжелой формой БА в слизистой оболочке бронхов преобладают нейтрофилы, а не эозинофилы.
Согласно Глобальной инициативе по борьбе с БА (Global Initiative for Asthma, GINA) 2014 г., бронхиальная астма – гетерогенное заболевание, обычно характеризующееся хроническим воспалением дыхательных путей. БА диагностируется по наличию в анамнезе симптомов со стороны органов дыхания, таких как свистящие хрипы, одышка, чувство заложенности в груди, кашель, которые варьируются по времени суток и интенсивности, а также изменяющейся по своей выраженности обструкции дыхательных
путей [2].
Гетерогенность БА проявляется различными фенотипами, многие из которых выявляют в обычной клинической практике [2]:
Источник лейкотриенов (ЛТ) – метаболизм арахидоновой кислоты клеточных мембран. ЛТ-рецепторы гладкой мускулатуры дыхательных путей и макрофагов являются промежуточным звеном в развитии бронхоспазмов, гиперсекреции слизи, отека слизистой оболочки [4]. В результате ЛТ-путь является основной мишенью новых лекарственных контроллеров астмы. Модификаторы лейкотриенов (МЛТ) представлены двумя классами препаратов – ингибиторами 5-липоксигеназы и антагонистами лейкотриеновых рецепторов (АЛТР). Зилеутон ингибирует активность 5-липоксигеназы – фермента, преобразующего арахидоновую кислоту в лейкотриен А4, что является первым шагом в синтезе ЛТ. Монтелукаст, зафирлукаст и пранлукаст относятся к АЛТР. Они применяются перорально один или два раза в день. МЛТ оказывают незначительный бронходилататорный эффект, способны снижать симптомы астмы и частоту обострений [5]. Кроме того, известны их физиологические преимущества (улучшение спирометрических показателей и параметров воспаления дыхательных путей) [4, 5]. У пациентов с чувствительной аспириновой астмой МЛТ могут демонстрировать очень хороший эффект [6], несмотря на то что применяются в терапии БА любой степени тяжести, в качестве монотерапии, при БА, вызываемой физическими нагрузками, а также при легкой астме, не требующей приема ИГКС [7]. При этом пациентам, нуждающимся в терапии ИГКС для контроля астмы, часто показан прием МЛТ. Таким образом, основная роль МЛТ – дополнение к ИГКС. Причем добавление МЛТ обычно приводит к снижению дозы ГКС и улучшению контроля астмы [8–11].
В конце 1990-х гг. в нашей стране были зарегистрированы и получили широкое распространение в клинической практике два препарата данного класса – зафирлукаст (Аколат®) и монтелукаст (Сингуляр®). Блокируя действие ЛТ, эти препараты эффективны при тех формах болезни, при которых ЛТ играют основную роль в патогенезе, например при аспириновой астме, астме физического усилия. Следует отметить, что монтелукаст характеризуется высоким профилем безопасности.
В ходе исследований изучали эффективность различных доз монтелукаста: 5, 10, 50, 100 и 200 мг. У детей до 12 лет эффективной оказалась доза 5 мг, у детей старше 12 лет и взрослых – 10 мг. Безопасность дозировки оставалась одинаковой во всем исследуемом диапазоне доз. Результаты исследований монтелукаста убедительно показали его эффективность при аспириновой астме и постнагрузочной бронхоконстрикции, а также при сочетании БА и АР. Последние исследования подтверждают эффективность монтелукаста и при других фенотипах БА.
Бронхиальная астма и АР часто сопутствуют друг другу. Тесная связь между этими заболеваниями позволяет утверждать, что и БА, и АР – системная патология. У пациентов с АР повышен риск развития астмы, плохо контролируемый АР ассоциируется с ухудшением контроля БА. Аллергический ринит является важнейшей клинической характеристикой эндотипа «аллергическая астма».
В настоящее время появляются новые доказательства роли ЛТ в патогенезе АР. Систематический обзор и метаанализ 11 рандомизированных клинических исследований показал, что АЛТР значительно эффективнее плацебо и не уступают антигистаминным препаратам в уменьшении симптомов и улучшении качества жизни пациентов с АР [12].
В одном из исследований пациенты с сезонным и круглогодичным АР, в том числе сопутствующей БА, применяли монтелукаст. У больных астмой препарат значительно улучшил течение обоих заболеваний, что позволило снизить потребность в противоастматических препаратах [13].
В исследовании COMPACT сравнивали ответ на комбинированную терапию монтелукастом и будесонидом у пациентов с БА и коморбидным АР или без АР. В подгруппе больных с АР комбинация монтелукаста и будесонида уменьшала бронхообструкцию эффективнее, чем двойная доза будесонида [14].
В 12-недельном открытом исследовании участвовал 1681 пациент с легкой и среднетяжелой астмой, неадекватно контролируемой ИГКС или ИГКС и бета-2-агонистом длительного действия. В качестве дополнительной терапии больные получали монтелукаст 10 мг один раз в сутки и проходили обследования через три, шесть, девять и 12 месяцев. Добавление к схеме лечения монтелукаста значительно улучшило оценку теста контроля астмы (АСТ; первичная конечная точка) на протяжении 12 месяцев наблюдения у всех больных. У пациентов с АР улучшение было значительным [15].
Показано, что в отличие от детей с БА и АР, получающих ИГКС, у детей, принимающих АЛТР, риск неотложной госпитализации снижается более чем в два раза [16].
Таким образом, назначение монтелукаста пациентам с БА и АР – рациональная терапевтическая стратегия, направленная на купирование симптомов обоих заболеваний. Подтверждение тому – результаты исследований.
Для аспириновой астмы (АА) характерна триада симптомов: полипозный риносинусит, приступы удушья и непереносимость нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Нередко АА сочетается с атопической астмой, но встречается и как изолированная форма.
В постановке диагноза АА значение имеют данные анамнеза о реакции больного на прием обезболивающих или жаропонижающих препаратов. Отсутствие у ряда больных указаний на непереносимость НПВП, как правило, обусловлено относительно низкой степенью гиперчувствительности к этим препаратам, одновременным приемом медикаментов, нейтрализующих бронхоконстрикторное действие НПВП, замедленной реакцией на НПВП, редким приемом НПВП. Тем не менее у части больных АА, не принимающих НПВП, приступы удушья могут быть обусловлены употреблением в пищу природных салицилатов, а также консервированных с помощью ацетилсалициловой кислоты продуктов. Значительная часть больных не осведомлена о том, что НПВП входят в состав комбинированных препаратов, таких как цитрамон, пенталгин, седалгин.
Клинически АА может характеризоваться тяжелым упорным течением. Больные АА нередко попадают в реанимационные отделения. Часто АА дебютирует с длительного ринита, который у 20–25% больных постепенно переходит в полипозную риносинусопатию. Иногда первому приступу удушья предшествуют годы непрерывно рецидивирующего хронического ринита, при котором не удается обнаружить экзоаллергены. В большинстве случаев назальные симптомы протекают тяжело и плохо поддаются терапии. Непереносимость аспирина и других НПВП проявляется в виде покраснения лица, приступа удушья, кашля, ринита и конъюнктивита, уртикарных высыпаний, отека Квинке, повышения температуры, диареи, боли в животе, сопровождающейся тошнотой и рвотой. Наиболее тяжелые проявления реакции на аспирин и другие противовоспалительные препараты – астматический статус, остановка дыхания, потеря сознания и шок.
У пациентов с плохо контролируемой БА и непереносимостью аспирина, из которых 90% уже получали средние и высокие дозы ИГКС, оценивали эффективность монтелукаста. В группе монтелукаста наблюдалось значительное улучшение контроля заболевания по сравнению с группой плацебо. При этом улучшение легочной функции на фоне применения монтелукаста сопровождалось уменьшением симптомов астмы и частоты обострений. Установлено, что монтелукаст способен значительно улучшать контроль астмы и назальных симптомов у пациентов с АА [17, 18].
По данным Всемирной организации здравоохранения, за последние годы распространенность ожирения увеличилась в три раза. Свыше 1,5 млрд взрослого населения планеты имеют избыточный вес (индекс массы тела (ИМТ) > 25 кг/м 2 ), более 500 млн страдают ожирением (ИМТ > 30 кг/м 2 ) [19, 20].
Результаты недавних эпидемиологических исследований подтвердили наличие ассоциации избыточного веса и ожирения с БА [21]. Взрослые и дети, страдающие БА на фоне ожирения, чаще госпитализируются и дольше пребывают в стационаре, имеют больше дней нетрудоспособности и нуждаются в большем объеме лекарственной терапии, чем пациенты с БА и нормальной массой тела [21–24].
Механизм неэозинофильного воспаления в бронхах при БА в сочетании с ожирением до конца не ясен, но считается, что нейтрофильный тип воспаления дыхательных путей при БА ассоциирован с повышением уровней интерлейкина (ИЛ) 8, нейтрофильной эластазы и высокомолекулярной формы матриксной металлопротеиназы 9. Показано, что при ожирении имеет место существенная пролиферация клеток макрофагального типа в жировой ткани. При этом в ней повышаются уровни продукции таких провоспалительных цитокинов, как фактор некроза опухоли альфа и один из факторов хемотаксиса моноцитов, что может обусловливать более тяжелое течение БА при ожирении [25, 26]. Как следствие – активация внутриклеточных сигнальных систем в адипоцитах и экспрессия указанных выше факторов, осуществляющих хемотаксис макрофагов и способствующих их миграции в жировую ткань. Последние в свою очередь активируют и усиливают воспалительные процессы во всей жировой ткани организма. В дальнейшем происходит генерализация воспаления с повышением синтеза провоспалительных цитокинов – ИЛ-1-бета, ИЛ-6, C-реактивного белка [2]. Помимо перечисленных цитокинов, непосредственно участвующих в инициации и регуляции воспалительных реакций, одну из ключевых ролей при ожирении играет лептин. Связь лептина с воспалением также подтверждается его повышенными сывороточными концентрациями при хронических воспалительных процессах, включая БА [27].
У пациентов с БА и ожирением повышается синтез цистеиниловых ЛТ (цисЛТ). У части пациентов с БА на фоне ожирения ингибиторы антилейкотриеновых рецепторов, используемые в монотерапии, могут иметь преимущества из-за их общего иммуномодулирующего и противовоспалительного действия и влияния на эозинофильный и нейтрофильный тип воспаления дыхательных путей [28].
Как показали результаты исследования, нейтрофилы чрезвычайно чувствительны к подавляющим эффектам антагонистов цисЛТР-1, хотя и отвечают умеренно на стимуляцию цисЛТ. Несмотря на то что нейтрофилы не продуцируют ЛТ, они экспрессируют цисЛТР-1, но в меньшем количестве, чем другие типы клеток (эозинофилы, моноциты; тучные клетки). Этим можно объяснить способность ЛТ повышать чувствительность нейтрофилов к хемоаттрактантам и количество нейтрофилов в дыхательных путях [29].
В одном из больших ретроспективных исследований показан хороший ответ больных на монтелукаст. Причем эффект сохранялся и при наблюдавшемся при сочетании БА и ожирения нейтрофильном воспалении дыхательных путей [30].
Кроме прямой активации антилейкотриеновые препараты оказывают вторичный цисЛТР-1-независимый противовоспалительный эффект, обусловленный главным образом действием на клетки врожденной иммунной системы «нейтрофилы и моноциты/макрофаги» [28, 29].
Астма и аллергическй ринит
По имеющимся данным, 85–95% пациентов с БА страдают сопутствующим АР, у 20–50% больных АР диагностируют БА. Многочисленные исследования также подтверждают наличие прямой связи между АР и БА. ЛТ играют значительную роль в патогенезе не только аллергической БА, но и АР. У пациентов с тяжелым персистирующим и сезонным АР обнаруживают высокое содержание цисЛТ в назальном секрете [12, 31].
В рандомизированном клиническом исследовании COMPACT сравнивали эффективность добавления монтелукаста к ингаляционному будесониду (400 мкг два раза в день) и удвоенной дозы будесонида (800 мкг два раза в день) у взрослых пациентов с БА. И в группе комбинации монтелукаста с будесонидом, и в группе будесонида наблюдалось прогрессивное улучшение утренних значений пиковой скорости выдоха (ПСВ) в течение 12 недель. При добавлении монтелукаста к будесониду терапия оказалась по крайней мере так же эффективна, как при удвоенной дозе будесонида, в течение последних десяти недель из 12. Кроме того, в первые три дня лечения изменения утренних значений ПСВ свидетельствовали о более быстром развитии эффекта и более высокой эффективности комбинации монтелукаста и будесонида (p 11 пачко-лет [38].
Лейкотриены и воспаление мелких дыхательных путей при астме
Неконтролируемое воспаление мелких дыхательных путей приводит к их ремоделированию и прогрессированию БА. Кроме того, воспаление в мелких бронхах имеет большое значение для формирования таких фенотипов БА, как астма физического усилия, ночная астма, трудно контролируемая БА, тяжелая астма с высоким риском повторных обострений. Поэтому воздействие на периферическое воспаление необходимо для достижения оптимального контроля БА.
Лейкотриеновые рецепторы обнаружены как в проксимальных, так и в дистальных дыхательных путях. Применение антилейкотриеновых препаратов оправданно и при данном фенотипе БА [39].
Оригинальные препараты и дженерики
Оригинальный препарат монтелукаст (Сингуляр®) применяется для лечения БА и аллергического ринита. Использование оригинальных препаратов основано на достоверных результатах лечения, подтвержденных в клинических исследованиях безопасности и эффективности.
Когда истекает срок действия патента оригинальных препаратов, наиболее успешные из них начинают выпускать в виде дженериков – копий оригинального лекарства. Причем копия должна быть абсолютной, поскольку на нее автоматически ретранслируются результаты клинических исследований оригинального препарата.
Более доступная стоимость дженерических препаратов расширяет возможности терапии. Согласно требованиям Всемирной организации здравоохранения, дженерик должен обладать фармацевтической и терапевтической эквивалентностью оригинальному препарату (то есть действовать точно так же, как оригинальный). Основное требование к дженерику – безопасность и эффективность, сопоставимые с таковыми оригинального препарата [40].
В настоящее время появилось несколько дженериков монтелукаста. В частности, дозировка и спектр применения препарата под торговым наименованием Алмонт (компания TEVA) соответствуют оригинальному лекарственному средству. У препарата имеется исследование по биоэквивалентности, необходимое для регистрации лекарственного средства в России.
Наблюдательная программа 2015 г. была посвящена изучению практики назначения препарата Алмонт при БА и АР. В программе участвовали 545 пациентов. Согласно полученным данным, применение препарата Алмонт (таблетки 10 мг, один раз в сутки) у больных с БА, АР и сочетанием БА и АР способствует улучшению контроля симптомов заболеваний. Препарат в форме таблеток для перорального приема удобен для пациентов с сочетанием БА и АР, поскольку влияет на симптомы обоих заболеваний.
Таким образом, появление на фармацевтическом рынке препарата Алмонт существенно расширяет возможности применения антагонистов лейкотриеновых рецепторов в клинической практике педиатров, аллергологов, пульмонологов и оториноларингологов.
Статья опубликована при финансовой поддержке компании ООО «Тева».
За дополнительной информацией обращаться:
OOO «Тева» Россия, 115054, г. Москва, ул. Валовая, д. 35.