Антагонист витамина к что это

Для чего нужны оральные антикоагулянты?

Антикоагулянты — это лекарственные препараты, снижающие активность свертывающей системы крови и препятствующие чрезмерному образованию тромбов. Современные антикоагулянты оказывают влияние на различные звенья процесса коагуляции крови и применяются для профилактики и лечения артериальных или венозных тромбозов и тромбоэмболий.

Классификация антикоагулянтов

Все антикоагулянтные препараты разделяются на две большие группы:

Антикоагулянты непрямого действия

Витамин К — витамин естественного происхождения, содержащийся в основном в зеленых листовых овощах (шпинат, брокколи, латук) и попадающий в организм с пищей. Кроме того, витамин K синтезируется бактериями в кишечнике. Организм использует витамин К для образования в печени целого ряда белков, участвующих в свертывании крови. Суточная потребность витамина К: 0,03-1,5 мкг/кг/сут (до 105 мкг/сут).

Таблица 1. Содержание витамина К в продуктах (мкг/100 г продукта)

Оральные антикоагулянты, вмешиваясь в этот процесс, существенно увеличивают время свертывания крови. Однако пероральные антикоагулянты не разжижают кровь и не растворяют уже образовавшиеся сгустки крови, хотя и позволяют прекратить рост имеющихся тромбов.

В норме естественные антикоагулянты крови способствуют тому, что ее свертывание происходит только при нарушении целостности кровеносных сосудов. Однако при определенных клинических состояниях, называемых тромбозными нарушениями, этот же механизм может приводить к нежелательному образованию опасных для жизни кровяных сгустков — тромбов. В таких ситуациях действие антикоагулянтов позволяет предотвратить избыточное тромбообразование.

Если у вас обнаружили тромб или существует опасность образования кровяных сгустков, в качестве одного из элементов лечения врач может назначить лечение антикоагулянтами (например, варфарином), которые предотвращают образование тромбов.

Классификация антикоагулянтов непрямого действия

Все антикоагулянты непрямого действия подразделяются на три основные группы:

Самым распространенным непрямым антикоагулянтом является варфарин, что связано с предсказуемостью его действия и стабильными показателями антикоагуляции.

Показания к назначению пероральных антикоагулянтов

Можно выделить следующие основные причины применения оральных антикоагулянтов:

Аспирин Кардио или варфарин?

Исходя из определенных критериев (возраста и дополнительных факторов риска), лечащий врач может назначить пациентам с мерцательной аритмией, один из двух вариантов антитромботических средств: антиагрегантные препараты, например, аспирин (препятствует склеиванию тромбоцитов) или антикоагулянтные препараты, например, варфарин (блокирует факторы свертывания крови):

Фармакологическое действие аспирина как антикоагулянта заключается в угнетении слипания тромбоцитов — основного компонента тромба, таким образом, ацетилсалициловая кислота, предупреждает развитие тромбоза кровеносных сосудов.

Показанием к применению аспирина для разжижения крови является наличие преходящего нарушения мозгового кровообращения в прошлом – т.е. такого нарушения, при котором неврологическая симптоматика проявлялась не более 24 часов.

Кроме того, в инструкции по применению Аспирин Кардио для разжижения крови отдельно указан значительный перечень противопоказаний. Так же в любой инструкции к аспирину упоминается о выраженных нежелательных эффектах, развивающихся при длительном применении аспирина для разжижения крови даже в низких дозировках. При длительном приёме ацетилсалициловой кислоты, входящей в состав Аспирин Кардио, возможно развитие эрозий и язв желудочно-кишечного тракта, тромбоцитопения (снижении числа тромбоцитов), повышение уровня печёночных ферментов.

У таблеток аспирина нет явных преимуществ и в отношении стоимости. Цена «аспирина для сердца» вполне сравнима со стоимостью лечения варфарином. Даже американский аспирин для разжижения крови – далеко не панацея.

В сравнении со случаями, когда никакое лечение не проводится, варфарин снижает опасность инсульта на 64 %, что почти в три раза больше, чем при приеме аспирина для разжижения крови (для получения дополнительной информации обратитесь к врачу, который сможет рекомендовать наиболее подходящий вам препарат).

Рисунок 1. Варфарин и риск инсульта

В некоторых случаях препараты непрямых антикоагулянтов нужно принимать несколько месяцев, иногда на протяжении всей жизни. Продолжительность курса определяет врач.

Прямые и непрямые антикоагулянты снижают свертываемость крови, следовательно, повышают риск кровотечения, поэтому соблюдение режима дозирования имеет жизненно важное значение. Ни в коем случае нельзя увеличивать дозировку или сокращать интервал приема антикоагулянтов.

Первостепенное значение также имеет контроль эффективности этих препаратов: анализ крови, который называется МНО (международное нормализованное отношение), помогает подобрать наиболее оптимальную дозировку оральных антикоагулянтов.

Источник

Антикоагулянты непрямого действия

Антикоагулянты непрямого действия — средства, действующие на процесс свертывания крови, конкурентно ингибируют редуктазу витамина К, тормозят активирование в организме и прекращают синтез К–витаминзависимых плазменных факторов гемостаза.

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии образовательного департамента Института фармации и трансляционной медицины Мультидисциплинарного центра клинических и медицинских исследований Международной школы «Медицина будущего» Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет), к.фарм.н.

К антикоагулянтам непрямого действия относятся синтетические вещества, производные 4–оксикумарина: Аценокумарол (Синкумар), Варфарин (Варфарекс) и производное индандиона Фениндион (Фенилин).

Данные препараты, в отличие от гепарина, не оказывают влияния на факторы свертывания непосредственно в крови и не воздействуют на сам кровяной сгусток. В лабораторных условиях при смешивании антикоагулянтов непрямого действия с кровью не происходит свертывания крови. Антикоагулянты непрямого действия оказывают влияние на свертывающую систему через ряд биохимических реакций, в результате которых развивается состояние, аналогичное гиповитаминозу К.

Препараты являются стереоструктурными аналогами жирорастворимого витамина К и поэтому их еще называют антагонистами витамина К. При пероральном применении препаратов снижается активность плазменных факторов свертывания крови, тромбин образуется медленнее, а значит медленнее формируется тромб. Они эффективны лишь при непосредственном их введении в организм, т.к. ингибируют в печени синтез белков плазмы крови, зависимых от витамина К – фактора II (протромбина), фактора VII (проконвертина), IX (фактора Кристмаса) и Х (фактора Стюарта).

Все эти факторы прокоагулянтного пути содержат остатки γ–карбоксиглутаминовой кислоты и образуются в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов. Витамин К необходим для образования функционально полноценных факторов, т.к. выполняет роль кофермента в реакции γ–глутамил–карбоксилирования нескольких остатков глутаминовой кислоты. Ко–ферментную активность проявляет восстановленная форма витамина К–дигидрохинон. В процессе реакции карбоксилирования витамин К–дигидрохинон окисляется с образованием неактивного витамин К–2,3 эпоксида. Антикоагулянты непрямого действия препятствуют восстановлению витамин К–2,3 эпоксида в активный витамин К–дигидрохинон. Остатки γ-карбоксиглутаминовой кислоты в активированных факторах (IIа, VIIа, IXа, Ха) обеспечивают их взаимодействие непосредственно с ионами кальция и с отрицательно заряженными фосфолипидами клеточных мембран.

В отсутствие ионов Ca 2+ кровь не свертывается. В печени непрямые антикоагулянты ингибируют тиолзависимые ферменты витамин К — НАД • Н–зависимые эпоксидредуктазуи хинонредуктазу, блокируют восстановительный этап, в результате чего образуются частично карбоксилированные функционально неактивные белки, которые попадают в кровь. Возникает торможение свертывания крови и предупреждается тромбообразование.

При применении антикоагулянтов непрямого действия в крови снижается концентрация факторов свертывания не сразу, а постепенно, одновременно понижается скорость коагуляции. Начало их действия характеризуется латентным периодом, поэтому быстрота возникновения эффекта, сила действия, степень кумуляции (накопления в организме) и продолжительность эффекта у данных препаратов варьирует. Начало действия Варфарина наступает через > 12 ч, пик эффекта — на 3–й день и продолжительность действия — от 36 до 120 ч.

У Аценокумарола антикоагулянтный эффект развивается через 24–48 ч после приема препарата, и этот эффект сохраняется 3 суток. Начало действие Фининдиона — через 8–10 ч, пик действия — 24–48 ч и продолжительность — 4 дня. Препараты обладают наиболее стабильным эффектом. Такое медленное развитие эффекта объясняется тем, что при введении они накапливаются в организме и в крови еще какое–то время циркулируют полноценные факторы свертывания.

Препараты антикоагулянтов непрямого действия обладают способностью к кумуляции как материальной, так и функциональной, что требует правильного дозирования и точного поддержания развившегося эффекта. Лечение проводят под обязательным контролем уровня протромбина в плазме крови. Методом контроля является определение протромбинового времени — показателя, величина которого зависит от содержания в крови протромбина и факторов IX и X. В период лечения необходимо осторожно достигать удлинения протромбинового времени в 2–3 раза и удерживать его в течение всего курса терапии. При применении антикоагулянтов непрямого действия от 1 до 6 лет снижается риск смертности от инфаркта миокарда и частоты развития повторного нефатального инфаркта на 20%, а при лечении варфарином снижается суммарная частота риска повторных инфарктов, инсульта и общей смертности на 50%.

Антикоагулянты непрямого действия применяют для длительной профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболий (тромбозов глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, тромбоэмболических осложнений при мерцательной аритмии предсердий, инфаркте миокарда, протезировании клапанов сердца) в хирургической практике для предупреждения тромбообразования в послеоперационном периоде.

Антикоагулянты непрямого действия применяются исключительно внутрь (перорально), внутримышечно, внутривенно или подкожно их использовать нельзя. Выпускаются в таблетках: Аценокумарол (Синкумар) 2 мг и 4 мг; Варфарин (Варфарекс) 2,5 мг, 3 мг и 5 мг; Фениндион (Фенилин) 30 мг. Препараты хорошо и почти полностью всасываются (90%), биодоступность достигает 93–98%, подвергаются биотрансформации в печени и выводятся с мочой. Во время терапии данными препаратами необходимо строго соблюдать диету, исключив из рациона продукты, богатые витамином К: листовые овощи, цветную капусту, шпинат, томаты, кукурузное масло, говяжью печень, яйца и др.

Обратить внимание! Перечисленные препараты противопоказаны при серьезных заболеваниях печени и почек, при тяжелой артериальной гипертензии. Прекращать терапию антикоагулянтами непрямого действия следует не сразу, а постепенно — медленно, уменьшая дозу и увеличивая время между приемами препарата (до 1 раза в день или даже через день). Резкая отмена лекарственного средства может повлечь за собой внезапное компенсаторное повышение в крови уровня протромбина, что может вызвать тромбоз.

Наиболее частыми осложнениями при применении препаратов — антикоагулянтов непрямого действия являются кровотечения. Для остановки кровотечений, вызванных антикоагулянтами непрямого действия, следует вводить водорастворимый препарат витамина K₁ (Викасол) или концентрат протромбинового комплекса (содержит II, VII, IX, X фактор). К другим побочным эффектам антикоагулянтов непрямого действия относятся аллергические реакции, диарея, дисфункция печени, некроз кожи.

Препараты антикоагулянтов непрямого действия проникают через плаценту и могут оказывать тератогенное действие, поэтому они противопоказаны при беременности и далее во время кормления грудью.

Фениндион, помимо перечисленных побочных эффектов, может вызвать угнетение кроветворения. На фоне лечения препаратом возможно окрашивание кожи и изменение цвета мочи. В случае появления этих симптомов следует заменить другим препаратом. Возможна повышенная чувствительность организма больного к Аценокумаролу. В случае появления аллергических реакций его необходимо отменить.

Не следует назначать одновременно с антикоагулянтами многие лекарственные средства. При одновременном применении Варфарина с ацетилсалициловой кислотой (Кардиоаспирин, ТромбоАСС) или другими антиагрегантами усиливается риск возникновения кровотечений, поскольку они способствуют повышению концентрации свободного антикоагулянта в крови. Антикоагулянтный эффект усиливают при одновременном применении препарата с НПВС, симвастатином, амиодароном, хинидином, метронидазолом, цефалоспоринами, салицилатами, сульфасалазином. Ослабляют эффект холестирамин (ухудшение адсорбции), витамин К, слабительные препараты, парацетамол в большой дозе, гризеофульвин и индукторы печеночных ферментов (барбитураты, рифампицин). Антагонистическое действие в отношении антикоагулянтного эффекта возникает у больных, хронически злоупотребляющих алкоголем и никотином.

Важно! Антикоагулянты прямого и непрямого действия — это очень серьезные препараты, которые при непрофессиональном приеме могут вызвать серьезнейшие и даже опасные для жизни осложнения.

Данная информация про все антикоагулянтные препараты предоставлена специалистам — провизорам и фармацевтам — лишь с целью ознакомления и категорически запрещает их рекомендовать покупателям! Определить, необходимы ли они пациенту, а также подобрать эффективную и безопасную дозировку этих препаратов может только врач–кардиолог!

Источник

Убийцы витаминов — антивитамины: что это, где содержатся и как обезвредить

Вы правильно и сбалансированно питаетесь, едите овощи, фрукты и злаки, богатые клетчаткой, макро- и микроэлементами и витаминами? Но вот эти вещества в наших продуктах могут свести на нет действие витаминов и спровоцировать авитаминоз. Или, наоборот, станут средством лечения многих болезней. Знакомьтесь: антивитамины.

Антивитамины — это соединения, которые схожи по химическому строению с витаминами, но обладают совершенно противоположным эффектом для человека. Попадая в организм, антивитамины включаются вместо витаминов в реакции обмена веществ и тормозят или нарушают их нормальное течение. Это ведет к витаминной недостаточности даже в тех случаях, когда определенный витамин естественным путем поступает с пищей в достаточном количестве.

Классический пример: вы разрезали яблоко и оставили на потом одну половину, которая со временем начинает темнеть. Да, мы все помним про воздействие кислорода и окисление, но в этой потемневшей половинке витамина С практически не осталось. Под воздействием света в яблоке вырабатывается аскорбиназа — вещество, сходное по химической структуре с витамином С, но обладающее противоположным действием. Оно вызывает окисление витамина С и его разрушение. Ее много в свежих фруктах и овощах, особенно в яблоках, огурцах, зелени и кабачках. Поэтому ешьте их сразу свежими или обрабатывайте термически.

Антивитамины известны почти для всех витаминов.

Антивитамин витамина В1 (тиамина). Этот фермент разрушает своего полезного соперника. Избыточное количество тиаминазы в организме может стать причиной гиповитаминоза В1. Этот вредный фермент содержится в тканях некоторых видов сырой (соленой и вяленой) пресноводной и морской рыбы. Избежать неприятностей очень просто: фермент, как и любой другой белок, сворачивается и теряет активность при нагревании. Поэтому рыбу надо просто отваривать, запекать или жарить. И не превращать популярные суши в ежедневное блюдо.

Растительный вид фермента содержится, например, в брюссельской и савойской капусте, рисе, шпинате, сыром картофеле. Тиаминаза 2 легко исчезает при нагревании, поэтому осторожным нужно быть только фанатичным сыроедам.

Антивитамин витамина Н, биотина, витамина В7 и кофермента R. Авидин связывает витамин Н и выводит его транзитом из организма. Он содержится в сыром яичном белке. Конечно, из-за боязни сальмонеллеза мало кто употребляет сейчас сырые куриные яйца, но многие хозяйки продолжают делать белковые крема. Лучше отказаться от этого сладкого дополнения, так как даже в вымытом яйце сальмонелла может выжить. Тем более, что в жареных и вареных яйцах необходимый витамин Н остается, а авидин исчезает.

Удивлены? То, без чего многие из нас не могут взбодриться, — очень популярный антивитамин. Он мешает усвоению витаминов С и группы B. Чтобы разрешить этот конфликт, чай или кофе лучше не пить утром на голодный желудок и тем более заменять ими полноценную пищу. Лучше употреблять эти напитки во время еды или через час-полтора после еды.

Антипод витамина РР (ниацина). Если в вашем рационе много бурого риса, фасоли, сои, грецких орехов, шампиньонов и вешенок, коровьего молока и говядины, то возникает риск дефицита витамина РР. Также не забывайте про термическую обработку. Кроме лейцина, у витамина РР есть еще 2 антивитамина: индолилуксусная кислота и ацетил пиридин. Этих веществ много в кукурузе.

Они очень вредят ретинолу — витамину А. Хоть ретинол и жирорастворимый, но он плохо усваивается при избытке маргарина и специальных кулинарных жиров. Когда готовите печенку, рыбу, яйца, морковь и другие продукты, богатые ретинолом, используйте минимальное количество жира. Если жарите эти продукты, то лучше на классическом подсолнечном, оливковом или сливочном масле. Также советуем не добавлять маргарин при приготовлении выпечки. Конечно, этот кулинарный жир гораздо дешевле, но зато он и намного более вредный.

Полиненасыщенные жирные кислоты

Конкурент витамина К. Антивитамин снижает действие филлохинона (витамина К) и содержится в инжире, пастернаке и в таком растении, как донник лекарственный.

Плюсы и польза антивитаминов

Антивитамины были открыты случайно, когда ученые пытались усилить свойства витамина В9 (фолиевой кислоты), который активизирует процессы кроветворения. Но в результате различных химических процессов витамин В9 преобразовался, утратил свои привычные свойства, зато приобрел новые — стал тормозить рост раковых клеток.

Оказать положительное влияние может и дикумарин — антагонист витамина К. Оба эти вещества участвуют в процессах кроветворения. Вот только витамин К способствует свертываемости крови, а дикумарин нарушает ее. Теперь свойство этого антивитамина используют для лечения соответствующих заболеваний.

Поэтому главный наш совет — соблюдать меру. Большинство продуктов кушайте сразу и не храните долго или термически их обрабатывайте. Термическая обработка это тоже не всегда вредно. Особенно варка. Также серьезными врагами витаминов были и остаются алкоголь и курение — еще один повод избавиться от вредных привычек.

Источник

Современные антикоагулянтные препараты
(лекция)

Modern anticoagulants (lecture)

Благовестова А.П., Дуюнова Е.В., Эрметов В.К

Самарский государственный медицинский университет

Тольяттинский медицинский консилиум. 2017, № 5-6

Резюме

В статье представлен обзор антикоагулянтов, использующихся в современной медицине, представлены классификация, механизмы действия, показания, противопоказания к использованию и режимы дозирования.

Ключевые слова: антикоагулянты, антагонисты витамина К, низкомолекулярные гепарины, варфарин

Антикоагулянты – препараты, блокирующие реакции плазменного гемостаза – в настоящее время очень широко используются в клинической медицине. Современная классификация, предложенная в 2013 году рабочей группой по тромбозам Европейского общества кардиологов [1], в первую очередь подразделяет все антикоагулянты по пути введения в организм человека – парентеральные или для приёма per os. Далее, согласно механизму действия, внутри каждой из этих групп выделяются непрямые и прямые антикоагулянты. Препараты, которые не оказывают непосредственного действия на факторы свёртывания крови, а являются кофакторами антитромбина или блокаторами витамина К, относятся к антикоагулянтам непрямого действия. Лекарственные средства, обладающие способностью непосредственно блокировать активные центры IIа или Xа факторов свёртывания крови (F), и не требующие для реализации антитромботического действия дополнительных веществ, являются прямыми антикоагулянтами. Подробно механизмы действия представителей каждой из перечисленных групп препаратов будут рассмотрены ниже.

Таким образом, современная классификация антикоагулянтов выглядит следующим образом:

В Российской Федерации в настоящее время наиболее широко распространены парентеральные непрямые и оральные (как непрямые, так и прямые) антикоагулянты.

Парентеральные непрямые антикоагулянты

В 1916 году J.M. Lean выделил из печени собак антикоагулянтную субстанцию, которая в первое время использовалась в качестве лабораторного реактива для предотвращения свертывания крови. Впоследствии этот антикоагулянт был назван гепарином (греч. hepar – печень). C. Best (1930) разработал метод экстракции гепарина из легких крупного рогатого скота, L. Roden (1935) окончательно установил его структуру.

Первое клиническое испытание гепарина провел Masson (1924) у волонтера, получив значительное удлинение времени свертывания крови. Однако в качестве лекарственного препарата для предотвращения тромбозов гепарин стал широко использоваться лишь в годы Второй Мировой войны. В 1949 году в институте Choay (Франция) на основе гепарина был разработан антитромботический препарат «кальципарин», высокая концентрация которого позволяла вводить его подкожно (п/к). Тем не менее, в течение многих лет гепарин назначался внутривенно и только в начале 70-х годов исследования, выполненные сотрудниками института Choay доказали эффективность использования препарата в малых дозах у большого числа пациентов в послеоперационном периоде.

Нефракционированный гепарин (НФГ) – гликозаминогликан, содержащийся почти во всех тканях и органах организма и состоящий из смеси фракций полисахаридов с молекулярной массой в пределах от 3 000 до 30 000 Да. Основным свойством НФГ является «прямое» антикоагуляционное действие на систему свертывания крови, заключающееся в потенцировании ингибиторного действия антитромбина (АТ) на F II, F IXa, F Xa, F XIa и F XIIa. Активность АТ в присутствии НФГ возрастает в 1 000-100 000 раз. Основой антикоагуляционного эффекта является образование тройных комплексов: [F IIa : АТ : НФГ] и [F Xa : АТ : НФГ]. Проявление антикоагуляционной активности НФГ возможно только при достаточном уровне АТ. В случае снижения концентрации последнего в крови введение НФГ бесполезно без возмещения потерь АТ.

НФГ в больших дозах угнетает агрегацию тромбоцитов. Помимо этого, НФГ принимает участие во многих процессах метаболизма, влияя на углеводный, белковый и жировой обмен. НФГ обладает сосудорасширяющим действием, улучшает микроциркуляцию, оказывает гипогликемическое и местное противовоспалительное действие. Он опосредованно тормозит реакцию антиген-антитело, обладает антиаллергическими свойствами. НФГ способен регулировать ангиогенез и пролиферацию эндотелиальных клеток [2].

Для медицинского использования гепарин выпускается в виде натриевой и кальциевой соли. Активность препарата выражается в единицах действия. Раствор гепарина для инъекций выпускается с активностью 5 000, 10 000 и 20 000 МЕ в 1 мл. НФГ действует быстро, но кратковременно. Метаболизируется НФГ главным образом печенью, но около 20% выводится почками. При дозе 100 ЕД/кг T_1/2 составляет один час, при более высоких дозах его содержание снижается нелинейно. Выраженность эффекта зависит от пути введения препарата. При инфузионном введении эффект развивается сразу же, поддерживается непрерывно на необходимом уровне. При прекращении введения или уменьшении его скорости, эффект НФГ быстро угасает. При болюсном в/в введении действие препарата длится 4-5 часов, а после п/к инъекции эффект развивается через 40-60 минут и продолжается 8-12 часов.

При использовании терапевтических доз препарата антикоагулянтный эффект НФГ мониторируется с помощью активированного парциального тромбинового времени (АПТВ), которое рекомендуется увеличивать в 1,5-2,5 раза по сравнению с нормальной плазмой. Определение АПТВ должно проводиться каждые 6 часов с коррекцией скорости введения гепарина до тех пор, пока два последующих измерения не будут соответствовать целевым значениям, а состояние больного не будет стабильным. После этого АПТВ определяется 1 раз в 12-24 часа. Для оценки эффективности проводимой терапии возможно определение уровеня D-димера [3].

В условиях массивной гепаринизации во время операций с искусственным кровообращением или вмешательств на коронарных артериях применение высоких доз НФГ основано на стандартных протоколах, учитывающих массу тела больного и вид хирургического вмешательства. В таких ситуациях мониторинг за действием НФГ осуществляется с помощью активированного времени свертывания (АВС) [3, 4].

Наиболее серьёзными осложнениями при применении НФГ являются кровотечения и гепарин-индуцированная тромбоцитопения. Основными причинами развития кровоточивости могут быть иммуноопосредованная тромбоцитопения, а также факторы риска, обусловленные сопутствующими заболеваниями (заболевания печени, почек, инвазивные вмешательства, септические состояния, травма).

В 1-5% случаев при применении НФГ развивается гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ), которая возникает на 4-6 сутки лечения гепарином и в 30% случаев осложняется рикошетными тромбозами. Различают два типа тромбоцитопении, обусловленной гепарином:

I тип – развивается у больных, ранее получавших НФГ. ГИТ-1 встречается в 5-6% случаев лечения НФГ, характеризуется бессимптомным течением, ранним снижением количества тромбоцитов до 100·109 /л. Препараты гепарина при этом типе тромбоцитопении не противопоказаны, однако рекомендуется более тщательный дальнейший контроль за динамикой числа тромбоцитов крови.

II тип – развивается у больных, ранее не получавших НФГ. ГИТ-2 обусловлена выработкой аутоантител к комплексу [НФГ : тромбоцитарный фактор 4] и возникает обычно через 6-14 дней лечения, при этом доза НФГ может быть минимальной, как, например, при промывании гепарином венозных катетеров. ГИТ-2 характеризуется выраженным и стабильным снижением числа тромбоцитов в крови (на 30% и более от исходного) и проявляется коагулопатией с высоким риском развития как кровотечений, так и тромбоэмболических осложнений. При возникновении ГИТ-2 противопоказано продолжение лечения гепарином во всех его формах. Если продолжение антитромботической терапии необходимо, то назначают антикоагулянты, не образующие комплекс с фактором 4 тромбоцитов (пентасахариды, гликозаминогликаны, производные гирудина, пептидные антитромбины). Риск развития ГИТ-2 значительно возрастает при наличии у пациента фонового иммунного заболевания (антифосфолипидный синдром (АФС), системная красная волчанка, узелковый периартериит и др.).

Низкомолекулярные гепарины (НМГ) – фрагменты НФГ, полученные путем химической или ферментативной деполимеризации со средней молекулярной массой 4 000-8 000 дальтон. В 1976 году V. Kakkar [5] установил, что уменьшение молекулярной массы гепарина приводит к снижению его способности ингибировать тромбин. Именно блокада тромбина является основной причиной развития кровоточивости при гепаринотерапии. При этом уменьшение молекулярной массы не влияет на основной механизм антикоагулянтного действия гепарина – способность блокировать F Xa. Патент на низкомолекулярный гепарин (надропарин кальция) был получен институтом Choay в 1978 году, его успешная клиническая апробация была выполнена V. Kakkar в 1982 году и с 1985 года было разрешено производство этого препарата с торговым названием «Фраксипарин». В настоящее время известны около десяти препаратов этого класса.

Уменьшение молекулярной массы НМГ способствует улучшению их фармакокинетических характеристик: НМГ имеют большую биодоступность и быструю всасываемость из депо по сравнению с НФГ, более длительный T_0,5, выводятся из организма преимущественно почками. При этом НМГ меньше влияют на тромбоциты, что сопровождается снижением частоты геморрагических осложнений. У препаратов этой группы более удобный режим введения (дважды в сутки, фраксипарин форте – один раз в сутки), при их использовании отсутствует необходимость лабораторного мониторинга. Недостатком НМГ является их высокая стоимость. Однако необходимо помнить, что различные представители НМГ различаются по физико-химическим, биологическим и фармакокинетическим характеристикам, то есть не являются взаимозаменяемыми. Каждый представитель НМГ имеет свой спектр антитромботического действия, показания к клиническому использованию. Поэтому необходимым является соблюдение конкретного способа применения, рекомендованного для каждого препарата.

Вводятся НМГ п/к в участок живота снаружи от края прямой мышцы ниже пупка. Введение в/в допустимо, однако такую методику используют редко – в случае необходимости получения срочного антитромботического эффекта. Внутримышечное введение НМГ запрещено.

Контроль за терапией НМГ осуществляется по их способности к блокированию F Xa – анти-Xa активность плазмы по Международному стандарту низкомолекулярных гепаринов. При этом важно соблюдать время получения пробы – через 3-4 часа после инъекции для профилактических доз при однократном введении и в середине между двумя инъекциями при двукратном терапевтическом применении. Исследование анти-Xa активности должно быть проведено в течение 1-2 часов с момента забора крови. Однако проведение исследования анти-Xa активности для большинства лабораторий недоступно в связи с высокой стоимостью исследования, поэтому обычно используются терапевтические дозы НМГ в соответствии с весом больного на основании рекомендаций фирмы-производителя.

Контроль за уровнем тромбоцитов крови обязателен при использовании любых гепаринов и проводится до начала введения препарата, а затем – один раз в 3-5 дней. Эффект от применения НМГ оценивается по купированию признаков тромбинемии (D-димер) [4, 6].

Фондапаринукс (торговое название – «Арикстра», производитель – GlaxoSmithKline) по химической структуре относится к группе синтетических пентасахаридов, механизм действия которого заключается в угнетении активности F Xа. Связываясь с АТ, пентасахариды приблизительно в 300 раз усиливают нейтрализацию F Xa, что прерывает цепь реакций свертывания крови и, следовательно, предотвращает тромбообразование. В отличие от гепаринов пентасахариды не конъюгируют с другими белками, в том числе с 4 фактором тромбоцитов, в связи с чем они не способны провоцировать ГИТ. Пентасахариды также не инактивирует тромбин.

Фондапаринукс рекомендован к использованию для:

Препарат выпускается в шприцах по 0,5 мл, содержащих 2,5 мг фондапаринукса. В этой дозе препарат не влияет на показатели коагулограммы и не требует лабораторного контроля. После п/к введения фондапаринукс быстро и полностью всасывается, максимальная концентрация в плазме достигается через 2 часа после введения, T_1/2 составляет около 17-20 часов. Выведение препарата осуществляется почками.

Курс лечения продолжается, как правило, 5-9 суток.

С осторожностью препарат следует использовать у пациентов с повышенным риском развития кровотечений. Не рекомендуется одновременное применение с другими средствами, вызывающими гипокоагуляцию (фибринолитиками, блокаторами рецепторов IIb-IIIa, НФГ, НМГ). При сочетании с АСК, тиенопиридинами, НПВС необходимо соблюдать осторожность и проводить соответствующий контроль.

Парентеральные прямые антикоагулянты

Механизм действия прямых антикоагулянтов, как уже было указано ранее, заключается в целенаправленной блокаде активных центров факторов свёртывания крови (IIа или Xа), что приводит к нейтрализации их коагуляционных свойств и развитию состояния гипокоагуляции.

Прямые ингибиторы тромбина (F IIа). Прототипом для этих препаратов послужил нативный гирудин. С лечебной целью пиявки (Hirudo medicinalis) использовались ещё в Древней Греции, однако антикоагулянтное действие их слюны впервые было описано J.Haycraft в 1884 году. В 1955 году F.Markwardt удалось выделить в чистом виде вещество, названное “гирудин”, а в 80-е годы XX века, после определения его химической структуры, стало возможным промышленное производство этого препарата в культуре дрожжей ДНК-рекомбинантным методом. Дальнейшие исследования, базировавшиеся на изучении структуры гирудина, привели к появлению семейства гирудино-подобных пептидов (гиругенов и гирулинов). Синтетическим путём были получены аргатробан и производные бороаргинина.

Однако, вопреки ожиданиям, представители данного лекарственного класса не оказывают существенного влияния на результаты терапии и прогноз у пациентов с острыми коронарными синдромами в сравнении с гепарином. Значимое снижение частоты неблагоприятных исходов при терапии прямыми ингибиторами тромбина наблюдается только в раннюю фазу и практически не распространяется на период после прекращения введения препаратов. При этом высокая стоимость прямых ингибиторов тромбина существенно ограничивает их применение в клинике.

Прямые ингибиторы F X. Отамиксабан – экспериментальный прямой селективный ингибитор фактора свёртываемости крови Ха с быстрым началом/окончанием действия в форме инъекций. В исследовании III фазы ТАО проводилась сравнительная оценка эффективности отамиксабана с НФГ +/- ингибитор GP IIb/IIIa в отношении снижения риска смерти или нового инфаркта у пациентов с ОКС бп ST. Однако, согласно последним данным, клинические испытания отамиксабана прерваны из-за его неэффективности – в ходе клинических испытаний выяснилось, что он не имеет существенного преимущества перед традиционной терапией [7].

Таким образом, прямые антикоагулянты для парентерального введения к настоящему моменту не нашли широкого применения в клинической практике.

Оральные непрямые антикоагулянты

Антагонисты витамина К – препараты этой группы угнетают синтез факторов свертывания крови, не вмешиваясь непосредственно в коагуляционный процесс. Именно поэтому их ещё называют антикоагулянтами непрямого действия. По механизму действия они являются антагонистами витамина К (АВК), активная форма которого участвует в заключительных стадиях синтеза факторов свертывания крови II, VII, IX и X, а также естественных антикоагулянтов протеина C и S (ПрС, ПрS). АВК блокируют фермент витамин К-редуктазу, восстанавливающую окисленную форму витамина К в его активную форму (рис. 1). Нарушение активации витамина К сопровождается синтезом неактивных форм витамин К-зависимых факторов свертывания крови, способность которых к коагуляционным реакциям значительно снижена (PIVKA-протеины – Proteins, Induced in Vitamin K Absence). Развивается состояние гипокоагуляции, препятствующее образованию тромбина, формированию фибринового сгустка и, следовательно, развитию и прогрессированию тромбообразования.

Рис. 1 Механизм действия антикоагулянтов непрямого действия трансформация, активация, ингибиция (Вавилова Т.В., 2005, в модификации

Скорость снижения активности факторов свертывания крови под влиянием АВК неодинакова. Первым уменьшается активность F VII, T_1/2 которого в плазме составляет 4-6 часов; затем – F IX и F X, T_1/2 которых равен 48 часам; последней снижается активность F II – примерно через 3-4 суток от начала приема препарата. В том же порядке происходит и восстановление уровня факторов после отмены АВК: быстро нормализуется F VII, позже – F IX и F X, и только через несколько дней – F II. В настоящее время установлено, что для получения выраженного антитромботического эффекта первостепенное значение имеет снижение содержания в плазме именно F II. Поэтому при переводе больного с НФГ или НМГ на терапию АВК, последние важно назначать за 4-5 дней до отмены гепарина. В противном случае возникает промежуток времени, в течение которого больной остается без воздействия антикоагулянтов, что сопровождается усилением процессов тромбообразования.

При назначении АВК необходимо помнить, что уже на начальном этапе лечения развивается выраженное снижение активности естественных антикоагулянтов – ПрС и его кофактора ПрS. Затем наступает стабилизация их активности и даже частичное восстановление ее уровня, в то время как депрессия факторов свертывания крови продолжается. Исходя из этого, следует воздерживаться от назначения АВК при тромбофилиях, обусловленных дефицитом указанных антикоагулянтов, а также при ДВС-синдроме, когда активность ПрС снижена иногда до очень низкого уровня [8].

Основным преимуществом препаратов этой группы перед прямыми антикоагулянтами является наличие таблетированных форм, что делает удобным длительное использование АВК. Их достоинством является и отсутствие необходимости взаимодействия с АТ для проявления гипокоагуляционного действия, поэтому применение АВК возможно на фоне дефицита АТ.

В настоящее время в мировой практике и в России наиболее широко применяется препарат группы монокумаринов – варфарин (кумадин). В 2001 г. препарат зарегистрирован в России фирмой Nikomed. Форма выпуска – пластиковые флаконы, каждый из которых содержит 50 или 100 таблеток Варфарин Никомед по 2,5 мг.

АВК применяются при необходимости длительной (иногда пожизненной) и непрерывной антикоагулянтной профилактики и терапии при наличии высокого риска развития тромбозов и системных тромбоэмболий, в том числе кардиогенных. Однако использование этих препаратов требует регулярного контроля за показателями протромбинового времени (ПВ), соблюдения определенных правил питания, осторожности при наличии сопутствующих заболеваний и их лечении.

Успех применения АВК зависит от адекватности дозы препарата и грамотной организации лабораторного контроля за уровнем гипокоагуляции. Перед назначением АВК необходимо оценить противопоказания к его приему; выявить факторы, влияющие на колебания антикоагулянтного эффекта и предполагаемую продолжительность терапии; исследовать общий анализ крови (включая подсчет тромбоцитов), общий анализ мочи, ПВ, АПТВ, функциональное состояние печени (билирубин, активность трансаминаз) и почек (мочевина, креатинин).

Если во время терапии варфарином возникло кровотечение, необходимо оценить степень его тяжести, показания МНО, уточнить режим приема препарата и других лекарств. Развившееся кровотечение может быть купировано введением свежезамороженной плазмы или использованием препаратов витамина К1 (не викасола!). Сложность купирования кровотечения в такой ситуации заключается в том, что в России не производится и не зарегистрирован препарат витамина К1. В настоящее время доступен препарат «Протромплекс 600», содержащий факторы протромбинового комплекса (II, VII, IX, X) и антикоагулянты (ПрC и АТ) в точных дозировках.

Величина поддерживающей дозы варфарина и стабильность гипокоагуляционного эффекта зависят от ряда врожденных и приобретенных факторов:

Снижение чувствительности к варфарину отмечается при микседеме, хроническом алкоголизме, АФС.

Таким образом, применение препаратов из группы АВК требует обучения пациента и постоянного контакта с ним, тщательного выявления факторов риска развития кровотечений и регулярного лабораторного контроля за уровнем гипокоагуляции. В целях оптимизации применения АВК в масштабах страны целесообразным представляется организация выпуска препарата витамина К1 или закупка последнего у фирм-производителей.

Оральные прямые антикоагулянты

Несколько лет назад, благодаря инновационным разработкам ведущих мировых фармацевтических компаний, в арсенале врачей появились прямые антикоагулянты для приёма per os. Эти препараты избирательно ингибируют только один фактор свертывания крови – или F IIа (тромбин), или F Xа. Возможность их использования в широкой клинической практике – прорыв в современной медицине, так как впервые за многие десятилетия появилась реальная альтернатива варфарину [9]. При этом прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК) имеют целый ряд преимуществ перед антагонистами витамина К: не требуют рутинного лабораторного контроля и соблюдения диеты, демонстрирует ограниченное число взаимодействий с другими лекарственными средствами [10]. Вследствие этого ПОАК всё более широко используются во врачебной практике [11, 12, 13]. Кроме того, этим лекарственным средствам, в отличие от гепаринов и фондапаринукса, для осуществления антикоагулянтного действия не нужно образовывать комплекс с антитромбином. Кроме того, данные препараты, в отличие от гепаринов, не связываются с 4-м тромбоцитарным фактором, не являются антигенами и не вызывают иммунную тромбоцитопению [10].

В Российской Федерации в настоящий момент для применения зарегистрированы следующие ПОАК – апиксабан, дабигатрана этексилат и ривароксабан. Данные препараты применяются в следующих клинических ситуациях [14, 15, 16, 17]:

Однако практическим врачам необходимо чётко понимать, что названные выше лекарственные средства принципиально различаются между собой:

Таблица 1 Режим дозирования ПОАК в зависимости от клинической ситуации

Блокатор F IIа – дабигатрана этексилат (торговое название – «Прадакса ® », производитель – Boehringer Ingelheim International) – пролекарство, которое после приёма внутрь быстро трансформируется сывороточной эстеразой в дабигатран – прямой ингибитор F II (тромбина). Фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме крови здоровых добровольцев характеризуется быстрым увеличением концентрации в плазме с достижением максимальной концентрации (С_max) в пределах 0,5-2 часов. После достижения C_max плазменные концентрации дабигатрана снижаются биэкспоненциально, конечный T_1/2 в среднем составляет около 14-17 часов у молодых людей и 12-14 часов у пожилых. При этом T_1/2 не зависит от дозы. Пища не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата. Биодоступность дабигатрана составляет 6,5%. При назначении данного препарата очень важно учитывать состояние почек пациента, так как дабигатран экскретируется преимущественно почками (80% от принятой дозы), и его накопление в организме повышает риск кровоточивости.

Блокаторы F Xа

Апиксабан (торговое название – «Эликвис ® », производитель – Bristol-Myers Squibb Company). Препарат обратимо и селективно блокирует активный центр F X. Апиксабан не оказывает непосредственного прямого влияния на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно ингибирует агрегацию, индуцированную тромбином. Абсолютная биодоступность апиксабана достигает 50% при его применении в дозах до 10 мг. После приёма внутрь апиксабан быстро всасывается из ЖКТ, C_max в крови достигается в течение 3–4 часов. Приём пищи не оказывает влияния на показатели C_max апиксабана. Приблизительно 25% принятой дозы выводится в виде метаболитов. Основной путь выведения – через кишечник. Почечная экскреция апиксабана составляет приблизительно 27% от его общего клиренса, T_1/2 – около 12 часов. Нарушение функции почек, возраст (≥80 лет) и вес пациента (≤60 кг) – это те факторы, наличие которых требует снижения дозы у пациентов с ФП.

Заключение

Таким образом, на современном этапе развития медицины практическому врачу доступен целый ряд антикоагулянтов, блокирующих процессы тромбообразования. При их использовании, в первую очередь, необходимо соблюдать существующие показания и противопоказания к их применению, а также ориентироваться в особенностях фармакодинамики и фармакокинетики каждого из этих препаратов. Кроме того, чрезвычайно важным является выявление индивидуальных особенностей пациента (возраст, вес, наследственность, личный анамнез, сопутствующая патология), что позволяет применять данные лекарственные препараты не только эффективно, но и безопасно.

Источник