Антиэметики препараты что это

Антиэметическая терапия

Лечение тошноты и рвоты при химиотерапии

Насущная проблема химиотерапии злокачественных опухолей – предотвращение тошноты и рвоты. В качестве обоснования, в большинстве своем, опираются на существенное ухудшение качества жизни. И верно, любой из нас хоть раз в жизни испытал продолжительную тошноту – это крайне мучительно. Первый эпизод рвоты в такой ситуации воспринимался как благо, потому как после нее на некоторое время тошнота отступала. После 2-3-кратной рвоты нарастала такая слабость, что мысленно прощался с жизнью. Но если рвота продолжалась, то такая жизнь теряла свою ценность и была уже не нужна. Ухудшение качества жизни – это только одно из последствий, другое – создание весьма опасных предпосылок для самой жизни.

Гиповолемия как последствие рвоты не только ухудшает сердечную деятельность, но может стать причиной смерти. Известно, что частота венозных тромбозов у онкологических больных достигает 40-50% [31]. Цитостатики повреждают эндотелий, создавая предпосылки для образования тромбов [35]. Сочетание химиотерапии с тамоксифеном существенно усугубляет риск тромботических осложнений [36]. На таком весьма неблагоприятном фоне изменение реологических свойств крови в результате вводно-электролитных нарушений, вызываемых рвотой в совокупности с вынужденной малоподвижностью из-за слабости, может привести к клинической манифестации тромбоза: ТЭЛА, инфаркту миокарда, острой сердечной недостаточности или фатальной аритмии.

К сожалению, не существует статистики случаев смерти, «пусковым механизмом» которых стала рвота. Хотя каждый врач может вспомнить случай из своей практики. Но причиной тошноты и рвоты у онкологических больных бывает не только специфическое лечение, лекарственное или лучевое, в терминальной стадии довольно часто эметогенная реакция сопутствует интоксикации. И рвота возникает не только при наполнении желудка, но и при колебаниях психоэмоционального состояния, когда больного, например, не устраивает недостаточно быстрое реагирование окружающих на его просьбы или воспоминание о пище [34].

Синтез 5НТ-3 блокаторов принес облегчение не только пациентам, но и врачам. Постепенно из-за более низкой по сравнению с 5НТ-3 блокаторами эффективностью другие противорвотные «получили отставку», и со временем схемы антиэметической терапии были утрачены. Тем не менее, контроль острой рвоты с помощью антисеротониновых препаратов осуществляется у 78-86% больных, тошноты – у 44-58% [21,23,25]. Отсроченная тошнота и рвота контролируются еще в меньшем проценте. Неудовлетворенность результатами подвигает на поиски новых по механизму действия противорвотных препаратов, что дорого и требует немало времени. В последние годы активно изучается апрепитант – антагонист нейрокининовых рецепторов I типа [17,18]. Препарат позволил на 20% повысить эффективность комбинации ондансетрон 32 мг + дексаметазон 20 мг, но опять-таки не решил проблемы на сто процентов.

Существует, пусть небольшое, число пациентов, резистентных к анти- серотониновым препаратам; они страдают, и их жизнь подвержена реальной опасности. Больной в терминальной стадии в домашних условиях из-за особенностей организации российской медицинской помощи не имеет возможности получать полноценную парентеральную противорвотную терапию.

Полный антиэметогенный эффект, как критерий оценки, предполагает отсутствие рвоты в течение 24 часов после последнего введения противорвотного, и возможна слабая тошнота [29]. Если эпизод рвоты возник через 25 или 26 часов, формально данный случай будет считаться весьма успешным по степени контроля, но существование больного в этом отрезке времени успешным назвать нельзя. Частичный эффект – один эпизод рвоты за 24 часа или тошнота различной степени. Но один эпизод рвоты может оставить неизгладимые впечатления на всю оставшуюся жизнь, сформировав устойчивую психогенную предварительную рвоту. Поэтому онкологу необходимо использовать весь спектр существующих и неоправданно забытых противорвотных средств.

За акт рвоты отвечают два функционально различных центра продолговатого мозга: рвотный центр в дорсальной части ретикулярной формации и хеморецепторная триггерная зона в самом заднем поле ромбовидной ямки на дне четвертого желудочка [43]. Главная роль принадлежит рвотному центру, который обеспечивает координированную активность скелетных мышц и гладкомышечных органов во время рвоты. Рвотный центр получает информацию от ЖКТ, верхних отделов ствола мозга и корковых центров, вестибулярного аппарата и хеморецепторных триггерных зон. Затем рвотный центр посылает импульсы: по диафрагмальным нервам – к диафрагме, по спинномозговым – к межреберным и брюшным мышцам, по блуждающим – к гортани, глотке, пищеводу и желудку. При сокращении мышц брюшной стенки и диафрагмы резко повышается внутрибрюшное давление при одновременном снижении тонуса мышц дна желудка и нижнего пищеводного сфинктера. В результате содержимое желудка выбрасывается в пищевод и далее в ротовую полость.

Существует, по меньшей мере, два механизма рвоты и тошноты: центральный и периферический. Метаболиты цитостатиков, выделяясь с желчью, раздражают энтерохроматофинные клетки кишечника [1]. Продуцируемый клетками серотонин возбуждает соответствующие рецепторы блуждающего нерва. Импульс идет в триггерную зону area postrema продолговатого мозга и далее в рвотный центр. Это периферический механизм. Центральный – когда выделенный энтерохроматофинными клетками кишечника и переносимый кровью серотонин непосредственно раздражает триггерную зону IV желудочка, и далее сигналы передаются в рвотный центр. Кроме того, метаболиты химиопрепаратов воздействуют на D1- и D2-дофаминовые, М-холинерги- ческие, Н1-гистаминовые рецепторы, стимулируя рвоту и тошноту. Острая и отсроченная рвоты вызываются непосредственно химиопрепаратами, предварительная рвота имеет психогенный характер, что требует различного терапевтического подхода. Ожидание рвоты усугубляет ее тяжесть, и тут традиционные антиэметики будут малоэффективны.

Новое – хорошо забытое старое; практика показала, что без реализации этого принципа невозможно квалифицированно и успешно лечить тошноту и рвоту у онкологических больных. Таблица 1 представляет классификацию современных лекарственных препаратов, оказывающих антиэметогенное действие.

Таблица 1. Классификация противорвотных средств.

Источник

Современная антиэметическая стратегия в химиотерапии

Риск возникновения рвоты после введения различных цитостатиков без антиэметической профилактики представлен в таблице 1.

К другим факторам риска относят молодой возраст, женский пол, тошнота/рвота во время беременности, малое употребление алкоголя, эметогенные осложнения во время предшествующей химиотерапии (1).

По срокам и механизму развития выделяют 3 типа тошноты и рвоты, вызванной цитостатиками: острую, отсроченную и «ожидания», т.е., условно-рефлекторную.

Определенное значение в развитии рвотного рефлекса имеют также D2-рецепторы допамина, стероидные рецепторы, рецепторы гистамина и др.

У 50% больных, имеющих острую рвоту, наблюдается и отсроченная.

Отсроченная рвота развивается на 2-5 сутки после начала химиотерапии, менее интенсивна, чем острая, как правило, сопровождается постоянной тошнотой. Впервые описана при лечении цисплатином в дозе 120мг/м². В дальней-шем было установлено, что способностью вызывать отсроченную тошноту и рвоту обладает и ряд других цитостатиков: цисплатин в любых дозах и другие производные платины, циклофосфан (500-600мг/м²), доксорубицин (>40мг/м² в монорежиме и >25мг/м² в комбинациях), фарморубицин (>75мг/ м² в монорежиме и >50мг/м² в комбинациях) (4). Механизмы развития данного побочного явления остаются неясными. Ведущая роль отводится субстанции P, серотонин имеет меньшее значение, возможно повреждение гемато-энцефалического барьера, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта и т.д. (5).

Условно-рефлекторная рвота наблюдается после проведения хотя бы одного курса химиотерапии, развивается по принципам формирования условного рефлекса. При наличии эметических осложнений на фоне химиотерапии у 30% больных уже к началу 4 курса регистрируется рвота «ожидания» (6). Лучшим методом профилактики данного типа рвоты является адекватная антиэметическая защита, начиная уже с первого курса химиотерапии (7). Для лечения условно-рефлекторной рвоты рекомендуется психотерапия и препараты из группы бензодиазепинов (8).

Рвоту, возникающую на фоне адекватной антиэметической терапии и требующей применения дополнительных средств, называют неконтролируемой.

Рефрактерной называют рвоту, возникающую несмотря на адекватную антиэметическую профилактику и использование всего возможного резервного фонда противорвотных средств.

Двадцать пять лет назад антиэметическая терапия ограничивалась использованием кортикостероидов, антигистаминных препаратов и блокаторов D2-рецепторов допамина. Первый шаг в развитии антиэметической терапии связан с выявлением эффективности высоких доз метоклопрамида при высо-коэметогенной химиотерапии в комбинации с кортикостероидами, антигистаминными препаратами или бенозодиазепинами. Активность данной комбинации составила 50-60% при первом курсе химиотерапии и быстро снижалась при повторных курсах. Данный режим отличался высокой токсичностью (сонливость или нервное возбуждение, диарея, экстрапирамидные расстройства) и быстрым формированием условно-рефлекторного компонента.

Следующей ступенью явилось установление ключевой роли 5-HT3 рецепторов в пусковом механизме острой тошноты и рвоты, синтез и внедрение в клиническую практику селективных блокаторов 5-HT3-рецепторов. Комбинация их с кортикостероидами привела к повышению противорвотной эффективности и стала стандартом антиэметической профилактики при высоко и умеренноэметогенной химиотерапии. Дальнейшая эволюция противорвотной терапии связана с выделением субстанции P в качестве медиатора постцитостатической тошноты и рвоты, синтез и клиническое изучение первого представителя блокаторов NK-1рецепторов – апрепитанта (эменда) (таблица 2 ) (9).

Современная антиэметическая терапия позволяет обеспечить полный контроль тошноты и рвоты у 70-80% больных (10, 11).

Стандартным является использование комбинированных режимов противорвотных препаратов.

Антагонисты 5-ht3 рецепторов

5-HT3 антагонисты (ондансетрон, гранисетрон, трописетрон, доласетрон, палоносетрон) являются наиболее эффективными антиэметиками для профилактики острой тошноты и рвоты. Препараты обладают низкой токсичностью, включающей главным образом головную боль, запоры, реже наблюдается диарея, головокружение, гипо- или гипертензия, преходящее нарушение зрения, слабость. В России используется в основном 3 представителя данной группы: ондансетрон (зофран, латран, эмесет), гранисетрон (китрил), трописетрон (навобан, тропиндол).

При назначении 5HT3 антагонистов необходимо учитывать ряд клинических характеристик препаратов:

5HT3 антагонисты обладают минимальной пороговой дозой, при которой начинает проявляться противорвотный эффект, постепенное увеличение дозы сопровождается увеличением противорвотного эффекта, однако при достижении определенной дозы наступает «плато» в терапевтическом эффекте (достигнута максимально возможная блокада 5-HT3 рецепторов) и дальнейшая эскалация дозы не приводит к росту антиэметического эффекта. Таким образом, атагонисты 5-HT3 рецепторов должны применяться в опти-мальной дозе. Введение антиэметиков в субоптимальных дозах не приводит к адекватной защите от тошноты и рвоты, использование в дозах, превышающих оптимальные, бессмысленно, т.к. не увеличивает противорвотный эффект (12, 13).

Клиническое изучение трописетрона при высокоэметогенной химиотерапии в диапазоне доз от 2 до 40мг показало, что увеличение разовой дозы навобана более 5мг не приводит к повышению эффективности. Доза 5мг и была рекомендована для клинического применения (14).

Для ондансетрона в исследовании Beck было показано, что максимальный противорвотный эффект, особенно при дозах цисплатина более 100мг/м², достигается при введении 32мг, причем равноэффективным является как однократное введение всей дозы, так и дробное введение по 0,15мг/кг каждые 8 часов (15). Аналогичное по дизайну исследование Seynaeve свидетельствует о том, что дозы 8мг и 32мг являются равноэффективными (16). Результаты двух последующих исследований: Итальянской группы по изучению антиэметиков и Ruff – совпадают с выводами Seynaeve о том, что оптимальной дозой ондансетрона является 8мг, которая по эффективности эквивалента 32мг ондансетрона или 3мг гранисетрона (17, 18).

Неоднозначность полученных результатов привела к различию в рекомендациях по использованию стандартных доз ондансетрона при высокоэметогенной химиотерапии в США и Европе: для США – 32мг, для Европы – 8мг (19). По мнению Aapro M (20), далеко не для всех больных 8мг ондан-сетрона является оптимальной даже при умеренно эметогенных режимах (21). Подобная редукция дозы повышает риск развития эметических осложнений у больных, снижая сопротивляемость и резервы организма в борьбе с болезнью. Кроме того, в отдельных работах более позднего периода также показано, что внутривенное введение ондансетрона в дозе 32мг (+/– кортикостероиды) клинически более эффективно контролирует тошноту и рвоту, чем внутривенное введение препарата в дозе 8мг один или 2 раза в сутки (22, 23). Следует отметить, что при проведении клинических испытаний новых противорвотных препаратов ондансетрон используется как контрольный антиэметический стандарт в разовой дозе 32мг внутривенно.

Исследование различных дозовых режимов гранисетрона при внутривенном введении показало, что дозами, соответствующими «плато», являются 0.01мг/кг (1мг) и 0.04мг/кг (3мг) с четким, но клинически незначимым преимуществом последней дозы (24, 25).

Следующее сравнительное исследование Navari подтвердило равную активность двух доз: при введении 1мг и 3мг антиэметическая эффективность составила 38% и 41%, полный контроль рвоты наблюдался у 38% и 37%, тошноты – у 28% и 36% больных соответственно (26).

Как класс 5-HT3 антагонисты характеризуются хорошей биодоступностью при приеме внутрь. Все исследования в рамках III фазы по сравнению оральных и внутривенных форм 5-HT3 антагонистов при цисплатин-индуцированной тошноте и рвоте показали их равную эффективность (27, 28, 29).

Несмотря на принадлежность к одному классу антагонисты 5-HT3 рецепторов имеют различный метаболизм, что может влиять не только на их взаимодействие с препаратами сопутствующей терапии, но и на противорвотный эффект (таблица 3).

Основной метаболизм антиэметиков данной группы осуществляется системой цитохромов P450 печени. Как видно из таблицы, если метаболизм ондансетрона вовлекает широкий спектр изоэнзимов, то метаболизация трописетрона осуществляется в основном изоэнзимом CYP2D6. Энзим CYP2D6 обладает генетически обусловленным полиморфизмом, что определяет различную скорость метаболизации лекарственных препаратов. Выделяют 4 метаболических фенотипа: низкий, промежуточный, экстенсивный, сверхбыстрый. Метаболический тип индивидуален, этнически вариабелен.

При сверхбыстром метаболическом фенотипе происходит быстрое выведение препарата из организма, так период полувыведения трописетрона при внутривенном введении составляет 7,3 часа, в то время как при низком – более 30 часов. Аналогичная закономерность наблюдается и при приеме трописетрона внутрь. Таким образом, у лиц, принадлежащих к сверхбыстрому метаболическому фенотипу, происходит быстрое снижение концентрации и ускоренное выведение антиэметика из организма, и, следовательно, – значительное снижение противорвотного эффекта. Клиническим эквивалентом может явиться непрерывная или рефрактерная рвота (3). В данной ситуации целесообразна смена антиэметика.

В настоящее время результаты проведенных сравнительных исследований позволяют рекомендовать внутривенный или пероральный прием 5-HT3 антагонистов за 30 минут до введения цитостатиков для профилактики тошноты и рвоты как при высоко-, так и при умеренно эметогенной химиотерапии (таблица 4).

Механизм противорвотного действия кортикостероидов неизвестен. Обсуждается возможное влияние их на проницаемость капилляров хеморе-цепторных триггерных зон, ингибиция синтеза простагландинов, вызываю-щих высвобождение серотонина из энтерохромаффинных клеток тонкой кишки и т.д. Тем не менее, комбинация кортикостероидов с 5-HT3 антагонистами повышает антиэметическую эффективность последних.

Проведено изучение различных доз дексаметазона, который применялся в качестве антиэметика самостоятельно или в комбинациях с 5-HT3 антагонистами или метоклопрамидом. В большинстве исследований препарат использовался в разовой дозе 20мг. Итальянской Группой по Изучению Антиэметиков представлены результаты исследования дексаметазона в широком диапазоне доз (от 4 до 20мг) у больных, получающих цисплатин. Авторы рекомендовали применение дексаметазона в разовой дозе 20мг до введения цитостатиков. По их наблюдениям данная доза обла-дала наибольшей эффективностью и не отличалась по токсичности от других тестированных доз (30).

Для профилактики острой тошноты и рвоты при умеренноэметогенной химиотерапии дексаметазон рекомендован в разовой дозе 8мг (31).

Антагонисты нейрокининовых рецепторов-1 (NK1)

Первым и единственным представителем нового класса антиэметиков является селективный блокатор рецепторов NK1 Апрепитант (Эменд, представленный на фармацевтическом рынке России и разрешенный для клинического использования). Препарат выпускается в форме желатиновых капсул, биодоступность которых составляет 60-65%, не зависит от приема пищи, максимальная концентрация в плазме наблюдается через 4 часа, период полувыведения – 9-13 часов. Апрепитант метаболизируетя в печени посредством CYP3A4 и лишь в незначительной степени – CYP1A2 и CYP2C19, элиминируется с калом (85%) и с мочой (5%). Фармакокинетика препарата не зависит от пола, расы или возраста, не требуется коррекция дозы у лиц пожилого возраста, а также при почечной или умеренно выраженной печеночной недостаточности. Фармакокинетика у лиц моложе 18 лет не изучалась.

Апрепитант является умеренным ингибитором CYP3A4, что необходимо учитывать при одновременном использовании препаратов, метаболизирующихся этой же системой (так снижение эффективности гормональных контрацептивов требует использования альтернативных методов контрацепции). Апрепитант практически не влияет на фармакокинетику 5-HT3 антагонистов, но повышает концентрацию кортикостероидов в плазме крови: при пероральном введении дексаметазона и метилпреднизолона – в 2 раза, при внутривенном введении метипреднизолона – в 1.3 раза.

Таким образом, в комбинации с апрепитантом доза дексаметазона должна быть уменьшена приблизительно на 50%. По предварительным данным, взаимодействия Апрепитанта с Доцетакселом, также метаболизирующимся CYP3A4, не выявлено (1).

Являясь индуктором CYP2C9, Апрепитант снижает концентрацию варфарина на 43%, уменьшая МНО на 14%, что требует тщательного мониторирования МНО на протяжении 2 недель после назначения препарата у пациентов, получающих варфарин (32).

Клинические испытания Апрепитанта при высокоэметогенной химиотерапии, проведенные в рамках II фазы, показали его явную противорвотную активность. Монотерапия Апрепитантом при сравнении с 32мг ондансетрона оказалась равноэффективной при контроле острой рвоты (37% и 52% больных) и превосходящей по активности в отношении контроля отсроченной рвоты (72.4% и 30.4%, p=0.005) (33).

Эффективность комбинации Апрепитант+дексаметазон была равна эф-фективности комбинации 5-HT3-антагонист + дексаметазон в отношении ост-рой рвоты и превосходящей по контролю отсроченной рвоты (34, 35).

Наибольшей эффективностью в отношении полного контроля как острой, так и отсроченной рвоты обладала тройная комбинация: Апрепитант + 5-HT3-антагонист + дексаметазон (35, 36).

В рамках II фазы клинических испытаний были выработаны оптимальные дозовые режимы антиэметиков, использованные в дальнейшем при проведении III фазы клинических исследований препарата (таблица 6).

Два крупных рандомизированных мультицентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследования доказали неоспоримое преимущество тройной антиэметической комбинации по сравнению с ранее существовавшим стандартом при высокоэметогенной химиотерапии (10, 11).

В исследования было включено всего 1094 ранее не леченых пациента. Все больные в 1 день получали комбинированные режимы химиотерапии, включавшие цисплатин в дозе ³70мг/м², на протяжении 6 курсов. Антиэметические режимы исследования представлены в таблице 6. Контрольный режим включал плацебо. Главной целью являлась сравнительная оценка полного антиэметического эффекта каждого режима, которая определялась как полное отсутствие эметических явлений и необходимости использования дополнительных противорвотных средств на протяжении 5 дней после введения цисплатина.Объединенные результаты 2 исследований представлены в таблице 7.

Антиэметический эффект режима с включением Апрепината не снижался при проведении последующих курсов химиотерапии. На основании полученных данных Апрепитант в комбинации с 5HT3-антагонистом и дексаметазоном рекомендуется MASCC в качестве антиэметического стандарта при высокоэметогенной химиотерапии.

Аналогичные результаты получены и при умеренноэметогенной химиотерапии у 857 больных раком молочной железы. Больным, ранее не получавшим химиотерапию, внутривенно вводили циклофосфан 750-1500 мг/м² или циклофосфан 500-1500 мг/м² + доксорубицин £60 мг/м², или циклофос-фан 500-1500 мг/м² + эпирубицин £100 мг/м². Изучаемые антиэметические режимы представлены в таблице 8.

В целом полный антиэметический эффект наблюдался у 50.8% больных на фоне Апрепитанта и у 42.5% больных контрольной группы (p=0.015) (37).

Если MASCC пока рассматривает, то NCCN уже рекомендует применение апрепитанта при умеренноэметогенной химиотерапии у отдельных больных.

Рекомендации MASCC и NCCN от 2004 года по антиэметической терапии в зависимости от эметогенности проводимой химиотерапии представлены в таблице 9.

Включение бензодиазепинов в комплекс антиэметической терапии снимает эмоциональное напряжение и риск развития условно-рефлекторной рвоты. При появлении условно-рефлекторной рвоты помимо бензодиазепинов может быть рекомендована психотерапия, аутотренинг. Основным средством профилактики является адекватный контроль острой и отсроченной тошноты и рвоты уже при первом курсе химиотерапии.

При неэффективности антиэметической терапии в адекватных дозах дополнительно могут быть использованы антагонисты рецепторов допамина, бензодиазепины, нейролептики.

Несмотря на очевидный прогресс в антиэметической терапии у 20-30% больных наблюдается рефрактерная рвота. Причинами ее развития могут явиться индивидуальные особенности пациента, в т.ч. сверхбыстрый метаболический фенотип (тогда может оказаться эффективным использование альтернативного антагониста 5-HT3 рецепторов), генетически обусловленная вариабельность самих таргетных структур (нейрокиназных и серотониновых рецепторов), а также неизвестные механизмы развития тошноты и рвоты, познать которые еще предстоит.

Источник

Поддерживающая терапия при проведении современной химиотерапии (гемоцитокины и антиэметики)

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

Современные цитостатические средства позволяют добиваться значительных успехов в лечении ряда злокачественных новообразований. Платой за лечебный эффект во многих случаях являются побочные реакции, достигающие иногда значительной степени выраженности.

Угнетение различных ростков кроветворения сопряжено с риском развития инфекционных осложнений (при нейтропении), кровотечений (при тромбоцитопении), а несвоевременное восстановление показателей крови задерживает начало очередного курса лечения, что при некоторых злокачественных новообразованиях неминуемо ведет к снижению эффективности проводимого лечения.

Эффективным средством борьбы с миелотоксичностью являются гемоцитокины, оказывающие стимулирующее влияние на клетки-предшественницы различных ростков кроветворения. Сегодня в клинической практике доступны и наиболее часто используются миелоидные колониестимулирующие факторы (КСФ; гранулоцитарный Г-КСФ и гранулоцитарно-макрофагальный ГМ-КСФ) и эритроидный фактор роста (эритропоэтин).

Основным показанием для применения миелоцитокинов является профилактика нейтропении и связанной с ней инфекции. Назначение КСФ после жесткого цикла химиотерапии с высокой вероятностью развития глубокой нейтропении называется первичной профилактикой. Ее начинают сразу после курса лечения до развития нейтропении и связанных с ней осложнений. Первичная профилактика показана также при лечении пациентов с повышенным риском развития миелодепрессии (метастатическое поражение костного мозга, повторные курсы химиолучевой терапии в анамнезе). Многочисленные контролируемые исследования с профилактическим использованием Г-КСФ показали существенное (на 40%) снижение частоты развития глубоких нейтропений, в том числе осложненных лихорадкой, а также уменьшение почти в 2 раза потребности в госпитализациях и антибиотикотерапии по сравнению с контрольной группой.
Миелоцитокины следует назначать с профилактической целью также тем пациентам, у которых после предыдущего курса химиотерапии уже наблюдалась глубокая нейтропения, осложненная лихорадкой. Вероятность развития в последующем инфекционных осложнений у таких больных очень высока. Назначение гемопоэтинов в такой ситуации называется вторичной профилактикой.

Характерным гематологическим недугом у онкологических больных является также анемия, которая развивается не только в результате опухолевой прогрессии, но и как следствие проводимой химиолучевой терапии, особенно при применении производных платины. Анемия, даже умеренная, значительно ухудшает качество жизни пациентов, снижает их сопротивляемость инфекции и другим осложнениям проводимого лечения, зачастую препятствует проведению специфической терапии. Коррекция анемии с помощью гемотрансфузий имеет много недостатков: высокий риск заражения вирусами гепатита и иммунодефицита, развитие гемосидероза внутренних органов, иммунодепрессия и др.
Сегодня для коррекции анемии целесообразнее использовать эритропоэтин, стимулирующий созревание красного ростка кроветворения. Применение эритропоэтина показано при анемиях различного генеза, в частности, он активен при миеломной болезни, анемиях, вызванных СПИДом, при миелодиспластическом синдроме, анемиях, индуцированных производными платины. Результаты одного из плацебо-контролируемых исследований показали, что использование эритропоэтина сократило потребность в гемотрансфузиях у больных с солидными опухолями с 45,5% в контрольной группе до 27,8% при применении в течение 3 мес и 10% при применении в течение 6 мес. Применение эритропоэтина в дозах от 150 до 900 МЕ/кг/нед приводило к восстановлению гематокрита до 38% и выше у 93,5% больных, не получавших в прошлом производных платины, и у 80,9% получавших ранее цитостатики этой группы.
Для развития эффекта эритропоэтина необходим определенный промежуток времени. Показано, что использование даже очень высоких доз препарата не приводит к немедленному повышению уровня гемоглобина.

Тошнота и рвота оцениваются пациентами как самое тяжелое осложнение противоопухолевого лечения. При отсутствии адекватной противорвотной терапии эти побочные явления не только ухудшают качество жизни больных, но и приводят к отказу от лечения вообще или от использования высокоэметогенных препаратов, часто в ущерб эффективности лечения.
Возникновение этих побочных реакций определяется не только свойствами используемых цитостатиков, но и психоэмоциональным состоянием больного, наличием в анамнезе заболеваний центральной нервной системы, функцией печени, почек, желудочно-кишечного тракта, предшествующей терапией.
Выделяют острую, развивающуюся в течение первых 24 ч, отсроченную, в течение последующих 2–6 сут, и предварительную тошноту и рвоту, которая может развиться у больных, получавших ранее химиолучевое лечение, сопровождавшееся острыми тошнотой и рвотой.
С помощью существующих в настоящее время антиэметиков у большинства пациентов удается купировать острую рвоту, в то время как отсроченная и предварительная рвота, имеющие, по-видимому, иные механизмы, значительно хуже поддаются лекарственному контролю.
Механизм развития тошноты и рвоты до конца не ясен, однако основная роль отводится рецепторам рвотного центра мозжечка и энтерохромаффинным клеткам тонкого кишечника, которые под воздействием цитостатиков или их метаболитов увеличивают синтез и секрецию серотонина, взаимодействующего с 5-НТ₃ рецепторами. Активация афферентных нейронов блуждающего нерва стимулирует нейроны рвотного центра, что в конечном итоге и вызывает рвоту.
Еще несколько лет назад высокие дозы метоклопрамида в сочетании со стероидами и дифенгидрамином или лоразепамом считались адекватной противорвотной терапией для предотвращения острой рвоты, индуцированной цисплатином, и были эффективными у 60% больных.
Появление нового класса блокаторов 5-НТ ₃ рецепторов позволяет купировать острую тошноту и рвоту у 40–60% больных при использовании в монотерапии, а в сочетании с дексаметазоном – у 60–70% пациентов. Эффективность этих препаратов в отношении отсроченной рвоты значительно меньше.
Клинически эффективность и переносимость перечисленых блокаторов 5-НТ₃ рецепторов (ондансетрон, трописетрон, гранисетрон) при использовании в адекватных дозах примерно одинакова, и выбор того или иного средства определяется исключительно экономическими соображениями.
Оптимальная разовая эффективная доза ондансетрона составляет 8 мг (при неэффективности она может быть повышена до 16–24 мг), трописетрона – 5 мг, гранисетрона – 3 мг.

Схемы для купирования различных типов тошноты и рвоты

Купирование острой тошноты и рвоты, индуцированных цисплатином:

Купирование отсроченной тошноты и рвоты, индуцированных цисплатином

Современные рандомизированные исследования показали одинаковую способность контролировать отсроченную тошноту (около 60%) и рвоту (45–50%) для комбинаций метоклопрамида per os с дексаметазоном и ондансетрона per os с дексаметазоном. Учитывая меньшую стоимость метоклопрамида, его комбинация с дексаметазоном считается сегодня стандартной для купирования отсроченной тошноты и рвоты:

Купирование острой тошноты и рвоты, индуцированных умеренно эметогенными цитостатиками:

Купирование отсроченной тошноты и рвоты, индуцированных умеренно эметогенными цитостатиками
Отсроченная тошнота и рвота при использовании умеренно эметогенных препаратов встречается сравнительно редко (тошнота в 12% случаев и рвота в 14% случаев) у пациентов, не имевших острой тошноты и рвоты, и не требует лекарственной коррекции. При наличии острых тошноты и рвоты частота этих побочных реакций возрастает (до 55% для отсроченной тошноты и 75% для отсроченной рвоты). Для купирования тошноты и рвоты в этих случаях рекомендуется:

Купирование предварительной рвоты
Предварительная тошнота и рвота развиваются при проведении повторных курсов химиотерапии, причем только у тех пациентов, у которых ранее имело место развитие хотя бы одного эпизода острой тошноты и рвоты. Частота этого осложнения составляет примерно 30%. Очевидно, что предварительная тошнота и рвота имеют совсем иные механизмы, чем острая и отсроченная, поэтому использование блокаторов 5-НТ₃ рецепторов и метоклопрамида в этой ситуации будет безрезультатным. Самым эффективным методом борьбы с предварительной тошнотой и рвотой является профилактика острой тошноты и рвоты на предшествующих курсах лечения. Учитывая психогенный характер этого осложнения, целесообразно применение седативных средств (диазепам, лоразепам, тазепам, феназепам и др.), желательны консультации психотерапевта, гипноз.
Антиэметики из группы блокаторов 5-НТ ₃ рецепторов выпускаются различными фармацевтическими компаниями под следующими торговыми названиями: ондансетрон, трописетрон, гранисетрон.
Рациональная противорвотная терапия должна быть неотъемлемой частью проводимого противоопухолевого лечения, так как она обеспечивает нормальное качество жизни пациента и облегчает работу медицинского персонала.
В заключение следует еще раз подчеркнуть, что современная фармакология и биотехнология дали онкологам большое количество средств так называемой поддерживающей терапии. Их грамотное использование в сочетании со специфическим противоопухолевым лечением позволяет свести к минимуму неблагоприятное воздействие на организм человека цитотоксических агентов, значительно снизить риск угрожающих жизни осложнений и улучшить качество жизни онкологических больных.

Источник