Антихолинергический эффект что это
Антихолинергический эффект что это
Распространенные лекарственные средства и растения, которые могут индуцировать антихолинергический синдром, перечислены в таблице ниже. Необходимо помнить, что потенциально все ТЦА способны вызывать припадки и аритмии при передозировках.
— Центральная нервная система. У пациентов с пониженным клиренсом лекарственных средств, включая пожилых людей и алкоголиков, могут наблюдаться признаки спутанности сознания, возбуждения и нервозности без выраженных антихолинергических симптомов.
Длительность комы обычно невелика: в одной серии наблюдений средняя продолжительность комы составила 6,4 ч. Случаи комы, длящейся более 24 ч. редки, являются свидетельством осложнений и бывают обусловлены одновременным приемом депрессантов центральной нервной системы.
У пожилых пациентов, принимающих антидепрессанты, может ухудшиться память. Пациенты с комой, достаточно глубокой, чтобы привести к утрате функции ствола мозга, редко выздоравливают, однако пациенты после передозировок лекарства могут полностью выздороветь, независимо от неврологических проявлений.
Это говорит о том, что необходимо продолжать интенсивное лечение любого пациента, принявшего сверхвысокие дозы трициклических антидепрессантов (ТЦА), если даже по проявлениям или по данным первоначальных оценок у пациента необратимый инсульт.
Терапевтическое применение амитриптилина вызывает острую дистонию и экстрапирамидные симптомы. Внутривенное введение 10 г проциклидина может прекратить приступ.
— Припадки. В сообщении, направленном Комиссии по безопасному применению медикаментов в Великобритании в ноябре 1979 г., указано, что зарегистрировано небольшое число припадков после применения амитриптилина и имипрамина (внедрены до 1970 г.) в сопоставлении с мапротилином и миансерином (внедрены после 1970 г.).
При припадках, индуцированных трициклическими антидепрессантами (ТЦА), отмечается повышение общей концентрации трициклических антидепрессантов (ТЦА) в плазме. Факторы риска, предрасполагающие к возникновению припадков, перечислены в таблице ниже.
Сообщения о припадках, вызванных антидепрессантами, позволяют отметить следующее:
1. Значительная доля припадков, обусловленных применением антидепрессантов, развивается у лиц с идентифицируемыми предрасполагающими факторами, такими как припадки в семейном анамнезе, неврологические и медицинские условия, одновременный прием других лекарственных средств и токсикомания.
2. Риск припадков возрастает после передозировок, т. е. существует зависимость между дозой и припадками.
3. Риск возникновения припадков после передозировок выше при применении амоксапина и мапротилина, чем при применении других антидепрессивных средств, но нет подобных сравнительных данных для бупропиона, флуоксетина и кломипрамина.
4. Взаимосвязь между дозой и риском возникновения припадков наблюдается при применении некоторых антидепрессантов в терапевтических дозах.
5. Быстрое увеличение дозы может повысить риск возникновения припадков.
6. Кумулятивный риск, при котором принимается во внимание длительность лечения, изучался редко, и изменения дозы могли внести путаницу.
Сообщалось, что после применения терапевтических доз трициклических антидепрессантов (ТЦА) наблюдались тремор, акатизия, миоклонус, дискинезия, делирий, седативный эффект, нарушения памяти, нейролептический синдром и мания.
— Рабдомиолиз. Припадки и кома являются факторами риска, предрасполагающими к развитию рабдомиолиза. Наличие только припадков или только комы не позволяет с уверенностью прогнозировать риск.
— Отек легких. Отек легких, индуцируемый трициклическими антидепрессантами, может развиться через 5—48 ч после приема лекарства. Существует сходство между респираторным дистресс-синдромом взрослых, вызванным передозировкой трициклических антидепрессантов (ТЦА), «синдромом героиновых легких» и поражением легких, обусловленным проглатыванием метадона.
В число сходных признаков входят диффузные двусторонние легочные инфильтраты на рентгенограммах грудной клетки, гипоксемия, некардиогенный отек легких и данные посмертного исследования, включающие утолщение межальвеолярных перегородок, лимфоцитарные инфильтраты и отек.
Рентгенографические свидетельства отека легких наблюдаются примерно у 10 % пациентов, получивших сверхвысокие дозы трициклических антидепрессантов (ТЦА). По данным одного из исследований, у пациентов, в плазме которых средний уровень трициклических антидепрессантов при поступлении в стационар превышал 2000 нг/мл, отмечается повышенная тенденция образования двусторонних альвеолярных инфильтратов, сопутствующих острому поражению легких.
Если у пациентов высокая пиковая концентрация трициклических антидепрессантов (ТЦА) в плазме, может быть рекомендована повторная рентгенограмма грудной клетки, даже если при поступлении пациента в стационар она была нормальной. Рентгенографические аномалии могут выявляться у некоторых пациентов с относительно низким уровнем трициклических антидепрессантов (ТЦА) в плазме при поступлении в стационар.
Смертные случаи, отмечаемые при некардиогенном отеке легких, подчеркивают возможность развития респираторного дистресс-синдрома у взрослых после сильных передозировок трициклических антидепрессантов (ТЦА). Такой отек легких может не коррелировать с гипо-тензией при поступлении в стационар. Shannon и Lovejoy считают, что у каждого третьего пациента с тяжелыми передозировками трициклических антидепрессантов (ТЦА) развиваются легочные осложнения; у каждого шестого — аспирационная пневмония и у каждого седьмого — отек легких.
В одной серии наблюдений у 9 % пациентов с передозировками трициклических антидепрессантов (ТЦА) отмечены клинические и рентгенографические показатели, соответствующие респираторному дистресс-синдрому взрослых.
— Состояние сердечно-сосудистой системы. Большинство случаев смерти после передозировок трициклических антидепрессантов (ТЦА) происходит до или вскоре после поступления пациента в больницу. Опасные для жизни аритмии и/или остановка сердца обычно наблюдаются на фоне выраженных электрокардиографических изменений, гипотензии, угнетения дыхания, комы или судорог и редко в виде единичных явлений.
Гипотензия типична после сильных передозировок трициклических антидепрессантов (ТЦА). 22-Летняя женщина проглотила 300 мг амитриптилина, что привело к инфаркту миокарда. Женщина выздоровела. Гипотензия, по-видимому, является прогностическим фактором. Гипотензия часто развивается независимо от концентрации трициклических антидепрессантов (ТЦА) в крови и ширины комплекса QRS. Гипотензия может быть тесно связана с развитием аритмий и отека легких. Гипотензия при поступлении в стационар может отмечаться после применения терапевтических доз трициклических антидепрессантов (ТЦА).
Сама по себе она не имеет большой прогностической ценности. Потенциальные электрокардиографические показатели передозировок циклических антидепрессантов представлены в таблице ниже.
Распространенными причинами летального исхода являются сердечно-сосудистая интоксикация с устойчивым угнетением функции миокарда, желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков. При передозировках, приведших к летальному исходу, перед смертью наблюдаются главным образом брадикардии; однако чаще всего в качестве причин смерти называют тахиаритмии и фибрилляцию желудочков. Тяжелые аритмии могут внезапно развиться у пациентов, у которых по прибытии в стационар было нормальное кровяное давление и отмечались лишь незначительные электрокардиографические изменения.
— Функция печени. Холестатические и гепатические реакции, обусловленные применением ТЦА, представляют собой идиосинкразические реакции гиперчувствительности и обычно являются слабовыраженными и обратимыми. Сообщалось о тяжелом поражении печени с молниеносным развитием печеночной недостаточности и летальным исходом.
— Состояние желудочно-кишечного тракта. Передозировка трициклических антидепрессантов (ТЦА) может вызвать ишемию кишечника, требующую резекции. У пожилых людей и у пациентов с неврологическими заболеваниями передозировка трициклических антидепрессантов (ТЦА) способна привести к псевдообструкции, спонтанной перфорации слепой кишки и фекальному перитониту. Многократное применение активированного угля в качестве лечебного средства после передозировки амитриптилина привело к образованию угольного безоара и незначительной закупорке кишечника.
— Синдромы отмены. Отмена трициклических антидепрессантов (ТЦА) может привести к развитию следующих синдромов, связанных с холинергиче-ским «рикошетом»:
1) анорексии, тошноты, рвоты, диареи, профузного потоотделения, миалгии, недомогания, головной боли, озноба, утомляемости и беспокойства;
2) бессонницы, сопровождающейся «сновидениями наяву»;
3) акатизии или паркинсонизма и
4) гипомании или мании.
По данным частных сообщений, резкое прекращение терапевтического приема ТЦА вызывало преходящие поведенческие аберрации, в частности делирий после применения доксепина, манию и гипоманию, паническую тревожность и симптомы, предполагающие холинергическую гиперактивность, после амитриптилина, а также чрезмерную двигательную активность, клинически неотличимую от акатизии, после применения имипрамина.
— Смертные случаи. В Великобритании проводилось исследование, в ходе которого сравнивалось число смертных случаев после отравления разными антидепрессантами. Сделанный при этом анализ выписанных рецептов позволил сделать вывод, что вероятность летального исхода при передозировках амитриптилина, дотиепина, доксепина, тримипрамина и мапротилина во всех возрастных группах выше, чем после передозировки миансерина и карпипрамина.
У такого рода исследований есть определенные методологические слабости (различные популяционные группы, данные наблюдений в больницах сопоставляются с данными наблюдений обще практикующих врачей, использование более одного вещества и т. д.). Сопоставление индексов летальной токсичности некоторых трициклических антидепрессантов и антидепрессантов второго поколения показало, что старые трициклические антидепрессанты (ТЦА) токсичнее, чем лекарства второго поколения того же терапевтического класса.
Ценность подобных данных об индексах летальной токсичности будет выше, если они будут дополнены данными исследований, проводимых в других странах.
Клиника отравления новыми циклическими антидепрессантами
— Амоксапин и локсапин. Передозировки амоксапина могут нарушить рефлексы ствола головного мозга, после чего наступает выздоровление. Роговичные рефлексы восстанавливаются через 24 ч после проглатывания лекарства; окулоцефалическая и окуловестибулярная реакции иногда не восстанавливаются в течение 36—48 ч.
Скрининг пациентов, у которых отсутствовали окулоцефалические и роговичные рефлексы, показал, что больные страдали персистентными неврологическими расстройствами, у 37-летней женщины, проглотившей около 875 мг амоксапина, развился нейролептический синдром. Хотя утверждается, что амоксапин оказывает меньшее воздействие на сердечную функцию, чем другие ТЦА, передозировки амоксапина могут вызвать обострение и сердечной недостаточности, и аритмии.
— Мапротилин. Сочетание высоких доз мапротилина с синусовой тахикардией и патологическими электрокардиограммами предопределяет высокий риск возникновения единичных и множественных припадков. Минимальная токсическая доза мапротилина — 425—750 мг. Считают, что самая низкая летальная доза мапротилина равна 3 г, но известны случаи выживания даже после проглатывания 5 г препарата. У 50-летней женщины, найденной мертвой, содержание мапротилина в крови составляло 1 мкг/мл.
— Миансерин. Хотя применение миансерина редко вызывает сердечные аритмии, передозировка миансерина (количество препарата неизвестно) в одном случае привела к опасным для жизни желудочковым аритмиям, в том числе к полиморфной желудочковой тахикардии, при этом концентрация миансерина в сыворотке в 20—50 раз превышала терапевтический уровень.
Терапевтическая концентрация миансерина (плюс деметилмиансерин) — 100 нг/мл, а тяжелая интоксикация отмечается при концентрациях выше 500 нг/мл. Резкое сужение зрачков наблюдалось при передозировке миансерина, составившей 1200 мг. Применение налоксона не привело к нормализации зрачков. В течение 6 ч больной был в сознании, диаметр его зрачков при этом был равен 2 мм. Спустя 24 ч величина зрачков нормализовалась.
Через 2 ч после передозировки концентрация миансерина в крови составляла 390 нг/мл, а уровень деметилмиансерина — 7 нг/мл. После симптоматического лечения пациент выздоровел.
— Тразодон. Передозировка тразодона в одном случае вызвала припадки и развитие гипонатриемии. Пациент выжил. Сильная передозировка тразодона (4,5 мг) вызвала тяжелую сердечную интоксикацию (синусовую брадикардию, удлинение интервала Q—Tc, «пируэтное» нарушение ритма, остановку сердца), кому и почечную недостаточность, что привело к смерти пациента.
В присутствии других депрессантов центральной нервной системы часто отмечается угнетение дыхания, но, по имеющимся сообщениям, остановка дыхания происходила после проглатывания 2,2 и 3,0 г тразодона.
— Вилоксазин. У пациентов, проглотивших вилоксазин в дозах от 1 до 6,5 г в сочетании с бензодиазепином, развились гипотензия и кома. Пациенты выздоровели в течение 24 ч. Электрокардиографические аномалии после передозировки вилоксазина наблюдались у немногих пациентов, хотя имеются частные сообщения о случаях кардиогенного шока с нарушением проведения и нижней коронарной ишемии.
Сообщалось о случае возникновения припадков после применения терапевтической дозы — 300 мг/сут. Не сообщалось о случаях летального исхода после передозировок вилоксазина. Седативный эффект, гипотензия, нежелательные антихолинергические эффекты и увеличение массы тела обычно не представляли собой проблемы, если вилоксазин применяли в терапевтических дозах. Тошнота отмечается у 20—50 % пациентов и является главной причиной, по которой пациенты прекращают прием этого лекарства.
— Каприпрамин. Острое отравление каприпрамином изучалось парижской группой исследователей. Клинические проявления были такими же, как при передозировках ТЦА: много антихолинергических симптомов и замедление внутрижелудочкового проведения. Такие нарушения проведения отмечаются после проглатывания 1 г или большего количества каприпрамина. Описан случай летального исхода после проглатывания каприпрамина и этилового спирта, концентрация каприпрамина в крови при этом составляла 2,0 мг/л (2 мкг/мл).
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Современный опыт применения антихолинэстеразных препаратов в неврологии
Антихолинэстеразные средства в неврологической практике применяются для активации процессов регенерации и реиннервации при заболеваниях периферической и центральной нервной системы
Антихолинэстеразные средства в неврологической практике применяются для активации процессов регенерации и реиннервации при заболеваниях периферической и центральной нервной системы.
Долгие годы в лечебной практике широко используется препарат «Прозерин», обладающий выраженным действием на периферические холинергические синапсы.
В конце 80-х гг. 20 века было синтезировано лекарственное средство «Амиридин» с комбинированным антихолинэстеразным эффектом. С 2002 г. препарат выпускается под торговым наименованием «Нейромидин».
Фармакологические эффекты антихолинэстеразных препаратов приводят к усилению действия ацетилхолина. Выбор препарата из группы антихолинэстеразных средств определяется его фармакологическими свойствами, длительностью действия, активностью, способностью проникать через тканевые барьеры, а также побочными эффектами.
Прозерин — N-(мета-диметилкарбамоилоксифенил)-триметиламмонийметил-сульфат обладает сильной обратимой антихолинэстеразной активностью. Основой механизма его действия является ингибирование ацетилхолинэстеразы — фермента, гидролизующего медиатор ацетилхолин, которое сопровождается замедлением скорости его разрушения, накоплением и усилением действия в области холинергических синапсов с восстановлением нервно-мышечной проводимости.
В связи с наличием в молекуле Прозерина четвертичной аммониевой группы, препарат плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и оказывает в основном влияние на периферические холинергические структуры.
Существенным отличием Нейромидина (ипидакрина) от Прозерина является способность Нейромидина блокировать калиевую проницаемость мембраны, что приводит к продлению реполяризационной фазы потенциала ее действия и повышению активности пресинаптического аксона. Этот процесс сопровождается увеличением входа ионов кальция в пресинаптическую терминаль и, как следствие, усилением выброса медиатора ацетилхолина в синаптическую щель во всех синапсах, способствуя усилению стимуляции постсинаптической клетки.
Кроме того, Нейромидин обладает эффектом обратимого ингибирования холинэстеразы в холинергических синапсах, что дополнительно увеличивает накопление нейромедиатора в синаптической щели и соответственно усиливает функциональную активность постсинаптической клетки. Однако торможение действия ацетилхолинэстеразы у Нейромидина менее выражено по сравнению с Прозерином.
Таким образом, Нейромидин стимулирует пресинаптическое нервное волокно, увеличивает выброс нейромедиатора в синаптическую щель, уменьшает разрушение медиатора ацетилхолина ферментом, повышает активность постсинаптической клетки прямым мембранным и опосредованным медиаторным воздействием, то есть действует на все звенья проведения возбуждения, в отличие от Прозерина, который уменьшает метаболизм медиатора только в холинергических синапсах.
М-холиномиметические эффекты Прозерина и Нейромидина схожи, однако активность воздействия на М-холинорецепторы у Прозерина выше.
Нейромидин обладает следующими фармакологическими эффектами: восстанавливает и стимулирует нервно-мышечную передачу, проводит импульс в периферической нервной системе, нарушенный вследствие воздействия различных факторов. Нейромидин увеличивает сократительную активность мышц под влиянием ацетилхолина и других медиаторов: адреналина, серотонина, гистамина и окситоцина, оказывая прямое воздействие на миофибриллы, в то время как Прозерин таким свойством не обладает.
Нейромидин, в отличие от Прозерина, стимулирует проведение нервного импульса не только в нервно-мышечном синапсе, но и в ЦНС, что объясняет положительное влияние этого препарата на мнестические процессы.
Следует обратить внимание на чрезвычайно важное, хотя и умеренно выраженное свойство Нейромидина — способность блокировать натриевую проницаемость мембраны. С этим эффектом связаны его седативные и анальгетические свойства. Кроме того, препарат обладает антиаритмическим эффектом.
Прозерин и Нейромидин метаболизируются в печени, а выводятся в основном за счет почечных механизмов. В неизмененном виде выделяется 50% Прозерина и 3,7% Нейромидина, что свидетельствует об ускоренном метаболизме Нейромидина. Начальный эффект от введения Прозерина отмечается, в среднем, через 10–15 минут, а от введения Нейромидина — через 15–20 минут. Продолжительность действия Нейромидина — 3–5 часов, что связано с длительной блокадой калиевой проницаемости мембраны, а Прозерин заканчивает свое действие через 2–3 часа после его введения.
Прозерин в результате воздействия на Н-холинорецепторы приводит к значительному повышению силы сокращения скелетных мышц и благодаря этому показан к применению в первую очередь у больных с миастенией и миастеническим кризом. Также препарат используется в неврологической практике при параличах, парезах, возникающих после механических травм, остаточных явлениях перенесенного менингита, полиомиелита, энцефалита и при невропатиях.
Благодаря мускариноподобным эффектам Прозерин используется для устранения послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря, изредка при слабости родовой деятельности, иногда в офтальмологической практике при открытоугольной форме глаукомы.
В связи с тем что Прозерин облегчает передачу возбуждения в вегетативных ганглиях, он показан при отравлениях ганглиоблокаторами. Кроме того, Прозерин эффективен при передозировке миорелаксантов антидеполяризующего действия (мышечная слабость, угнетение дыхания).
Показания к применению Нейромидина шире, так как в его основе лежит биологически выгодная комбинация двух молекулярных эффектов (блокада калиевой проницаемости мембраны и ингибирование холинэстеразы) и он стимулирует структурные образования ЦНС. Это не только поражения периферической нервной системы: нейропатии, полинейропатии, миелополирадикулоневриты, миастения и миастенический синдром, рассеянный склероз и другие формы демиелинизирующих заболеваний нервной системы (в комплексной терапии), но и бульбарные параличи и парезы при органических поражениях ЦНС в восстановительном периоде, а также нарушения памяти, внимания, мотивации и инициативы различного генеза, дезориентация, эмоциональная лабильность при сенильной деменции, болезнь Альцгеймера и другие формы слабоумия позднего возраста, энцефалопатии травматического, сосудистого и другого генеза, сопровождающиеся не только нарушением памяти, но и двигательных функций.
Нейромидин, также как и Прозерин, используется при атонии кишечника и интоксикации антихолинергическими средствами.
Сопоставление клинического эффекта Нейромидина и Прозерина при миастении показало, что Прозерин по своему антихолинэстеразному действию значительно превосходит Нейромидин. Добиться полной компенсации двигательных расстройств у пациентов с миастенией можно, только используя Прозерин. Однако его применение ограничивает большое число побочных эффектов.
Вместе с тем отмечена эффективность Нейромидина в комплексном лечении больных миастенией и миастеническими синдромами, так как он дополняет действие Прозерина. Оба препарата улучшают передачу возбуждения в нервно-мышечном синапсе, и хотя Нейромидин слабее по антихолестеразной активности, но выигрывает в длительности действия.
Нейромидин приводит к урежению миастенических кризов, более быстрому наступлению и увеличению длительности ремиссий, повышению сократительной активности мышц, улучшению общего состояния больных.
По данным Российского миастенического центра Нейромидин продемонстрировал максимальную эффективность у пациентов с миастеническим синдромом Ламберта–Итона в отличие от Прозерина, при этом отмечено относительное снижение выраженности вегетативно-трофических нарушений.
И все же достоверным дифференциально-диагностическим тестом в диагностике острых состояний при миастении, а именно миастенических и холинергических кризах, является введение Прозерина. Проба с Прозерином при миастеническом кризе позитивная и проявляется в увеличении силы мышцы или ее полном восстановлении, а при холинергическом кризе — негативная.
Клинические исследования показали преимущества Нейромидина по сравнению с Прозерином в комплексной терапии нейропатии лицевого нерва, травматических невропатий и плексопатий. Лечение Нейромидином можно начать в дебюте заболевания, а Прозерин назначается спустя 10 дней, учитывая риск постпаралитической контрактуры. Восстановление функции мышц происходит быстрее при использовании Нейромидина. Отчетливый положительный эффект достигнут у 89,5% больных с поражением лицевой мускулатуры, у 80% пациентов с травматическими невропатиями и плексопатиями. Полное восстановление утраченной функции конечностей зарегистрировано у 40% больных. Причем активизация реиннервации больных подтверждается положительной динамикой показателей электромиографии (ЭМГ). Следует подчеркнуть, что признаков контрактуры конечностей или мимической мускулатуры ни у одного из наблюдаемых пациентов не отмечено. Несмотря на позднее назначение Прозерина, у нескольких пациентов все же наблюдалось появление патологических синкинезий на 16–22 день заболевания.
Нейромидин в лечении больных демиелинизирующими заболеваниями нервной системы (рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз) продемонстрировал положительный эффект на ранних стадиях заболевания у 40% больных. Конечно, лечебный эффект Нейромидина менее выражен, но он более длительный, чем у Прозерина. Под влиянием Нейромидина происходит восстановление проведения возбуждения в спинном мозге и периферической нервной системе, что проявляется уменьшением выраженности парезов и параличей, расстройств чувствительности, повышением силы в пораженных группах мышц.
Эффективное лечение сенсорных симптомов не зависимо от патогенеза поражения периферических нервов, обусловлено блокированием ионных каналов аксолеммы и нейрональных мембран, в основном калиевых и частично натриевых, что выгодно отличает Нейромидин от Прозерина.
Анальгетическое действие Нейромидина, блокирующего ионные каналы, достигается торможением эктопических разрядов и эфаптической передачи возбуждения в поврежденном нерве, в регенерирующих аксональных ветвлениях в результате коллатерального спраутинга, а также снижением возбудимости центральных нейронов.
Нейромидин входит в группу препаратов, используемых в качестве патогенетического лечения диабетической хронической дистальной симметричной сенсомоторной полинейропатии. Патогенетические механизмы диабетической полинейропатии приводят к прогрессивной потере миелинизированных волокон, в результате чего проведение нервного импульса замедляется, а во вновь образующихся в результате регенеративного спраутинга «новых» синапсах нервно-мышечная передача не эффективна. Исследование Нейромидина в лечении диабетической полинейропатии продемонстрировало уменьшение выраженности сенсорных симптомов, особенно парестезий, крампи, стреляющей боли с подтверждением результатами ЭМГ (увеличение амплитуды М-ответа).
Нейромидин в отличие от Прозерина, который фактически не проникает через гематоэнцефалический барьер, имеет способность стимулировать структурные образования ЦНС, в частности когнитивные процессы.
Когнитивные расстройства являются ведущими клиническими проявлениями хронической недостаточности мозгового кровообращения. Существует мнение, что мнестические расстройства связаны с центральным холинергическим дефицитом, а глютаматная экзайтотоксичность, возникающая при этом, является вторичной.
У пожилых людей нарушаются как пресинаптический, так и постсинаптический компоненты центральных холинергических синапсов, расположенных в коре больших полушарий и в гиппокампе, в результате чего уменьшается высвобождение ацетилхолина и снижается чувствительность к нему в пожилом возрасте.
После курса Нейромидина у пациентов с прогрессирующей сосудистой лейкоэнцефалопатией улучшалась кратковременная память, уменьшались проявления астенического синдрома, улучшались показатели когнитивных функций.
У больных сенильной деменцией альцгеймеровского типа и мультиинфарктной деменции, получавших Нейромидин, было выявлено уменьшение поведенческих нарушений, улучшение когнитивных функций, речи и социальной адаптации.
Независимым фактором нарушения когнитивных функций и развития деменций является сахарный диабет. Проведенные клинические исследования позволяют рассматривать Нейромидин как препарат первой линии лечения больных сахарным диабетом с умеренными когнитивными нарушениями и деменцией.
У больных с последствиями умеренного или легкого мозгового инсульта на фоне лечения Нейромидином возрастала физическая активность, интеллектуальные функции, увеличивался объем памяти. В восстановительном периоде ишемического инсульта средней тяжести у пациентов наблюдалось значительное уменьшение степени пареза конечностей без нарастания мышечного тонуса, бульбарных параличей и парезов, регресс расстройств чувствительности, вегетативно-трофических нарушений. У 70–80% больных с сосудистыми и другими органическими поражениями головного мозга в остром и отдаленном периодах отмечался быстрый регресс нарушений памяти, внимания, праксиса, шаткости при ходьбе, уменьшение астенических явлений, улучшение сна, повышение интеллектуальных возможностей больного и его работоспособности. Почти у всех больных с афазией отмечено улучшение речевых функций.
Оба препарата производятся в таблетированной (Прозерин по 15 мг, Нейромидин по 20 мг) и ампулированной форме по 1 мл (Прозерин 0,05%, в глазной практике используется 0,5% раствор, Нейромидин 1,5% и 0,5% раствор). Прозерин выпускается также в форме порошка, гранулах (для детей). Его применяют внутрь и подкожно. Взрослым Прозерин назначают внутрь за 30 мин до еды в порошках или таблетках по 10–15 мг 2–3 раза в день, подкожно вводят по 0,5 мг (1 мл 0,05% раствора) 1–2 раза в день, в глаза по 1–2 капли 0,5 % раствора 1–4 раза в сутки.
При развитии миастенического криза у взрослых Прозерин вводят внутривенно — 0,5–1 мл 0,05% раствора, затем подкожно в дозе 1,5–2,5 мл в зависимости от веса больного. Лечение миастении Прозерином проводят длительно. При других заболеваниях курс лечения продолжается 25–30 дней; при необходимости его повторяют после 3–4-недельного перерыва.
Нейромидин используют внутрь независимо от приема пищи, подкожно и внутримышечно. При поражениях периферической нервной системы — по 20 мг 2–3 раза в день в течение 30–40 дней. Курсы лечения повторяют с перерывом 1–2 месяца. При острых невритах используют по 10–20 мг в день в течение 10–15 дней, при хронических невропатиях длительность лечения увеличивают до 20–30 дней. При необходимости курсы повторяют 2–3 раза с интервалом 2–4 недели до достижения максимального эффекта.
При миастении, миастенических синдромах, демиелинизирующих поражениях нервной системы дозу Нейромидина можно увеличить до 20–40 мг 5–6 раз в сутки. Максимальная суточная доза — 180–200 мг. Купирование миастенического криза — по 5–15 мг 1–2 раза в сутки подкожно или внутримышечно.
Наибольший эффект для стимулирования когнитивных процессов получен при использовании средних (50–60 мг/сут) и высоких доз (80–120 мг/сут) Нейромидина.
При болезни Альцгеймера и других формах слабоумия требуется индивидуальный подбор режима дозирования Нейромидина. Максимальная суточная доза может достигать 200 мг; длительность курса терапии — от 4 месяцев до 1 года. При необходимости применения высоких доз целесообразно применение 4–5 раз в сутки с интервалом 2–3 ч.
В восстановительном периоде ишемического инсульта легкой и средней тяжести используют 1,5% раствор Нейромидина внутримышечно в течение 14 дней по 1 мл в день.
При черепно-мозговой травме Нейромидин назначают от 40 мг до 120–160 мг в сутки. Курс лечения составляет 30–40 дней, 4 раза в год с интервалом месяц.
Для лечения и профилактики атонии кишечника — по 15–20 мг 2–3 раза в сутки в течение 1–2 нед.
Противопоказаниями к применению Прозерина и Нейромидина являются: гиперчувствительность, эпилепсия, экстрапирамидные нарушения с гиперкинезами, бронхиальная астма, стенокардия, выраженная брадикардия, беременность и период лактации.
Число противопоказаний и побочных эффектов у Прозерина больше по сравнению с Нейромидином, что связано с его сильной антихолинэстеразной активностью. Прозерин нельзя использовать при выраженном атеросклерозе, органических заболеваниях сердца и сосудов, тиреотоксикозе, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, перитоните, воспалительных процессах в брюшной полости, механической обструкции желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей, аденоме предстательной железы, периоде острого заболевания, интоксикации.
Следует соблюдать осторожность при использовании нейромидина у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, тиреотоксикозом, язвенной болезнью желудка, однако эти состояния не являются противопоказаниями к его применению.
При применении Прозерина возможно появление гиперсаливации, обильного потоотделения, спастического сокращения и усиления перистальтики кишечника, тошноты, рвоты, метеоризма, диареи, учащенного мочеиспускания. Кроме того, могут развиться головная боль, головокружение, слабость, потеря сознания, сонливость, миоз, нарушения зрения, артралгии, аллергические реакции вплоть до анафилаксии. Со стороны сердечно-сосудистой системы: замедление сердечного ритма, аритмии, AV-блокада, неспецифические изменения на ЭКГ, снижение артериального давления, остановка сердца. Со стороны дыхательной системы: одышка, бронхоспазм, угнетение дыхания до остановки. Благодаря никотиноподобным эффектам Прозерин может вызвать тремор, спазмы и подергивание скелетной мускулатуры, включая фасцикуляции мышц языка, дизартрию, судороги.
Для снятия побочных явлений уменьшают дозу Прозерина или прекращают его прием, при необходимости вводят холинолитические препараты.
При парентеральном введении больших доз Прозерина необходимо предварительное или одновременное назначение атропина для нивелирования побочных мускариновых эффектов. При развившихся судорогах используют Сибазон.
Нейромидин, в сравнении с Прозерином, хорошо переносим, побочные эффекты возникают редко, слабо выражены и, как правило, не требуют отмены препарата, в связи со слабой антихолестеразной активностью и быстрым выведением, что препятствует кумуляции и возникновению побочных эффектов.
Кроме того, при приеме Нейромидина, в отличие от Прозерина, не наблюдается побочных эффектов, обусловленных действием на Н-холинергические синапсы, — фасцикуляции, крампи. Побочные эффекты Нейромидина связаны с активацией М-холинергических синапсов. В основном это диспептические явления (тошнота, усиление перистальтики, учащение частоты стула без диареи), которые самостоятельно регрессируют и не требуют прекращения лечения.
Появление других побочных явлений, таких как головокружение, гиперсаливация и брадикардия, кожно-аллергические реакции, требует коррекции дозы или короткого 1–2-дневного перерыва в лечении.
Для предотвращения побочных нежелательных явлений необходимо титровать препарат до лечебной дозы, чтобы организм адаптировался к усилению холинергической активности.
В связи с тем что Нейромидин может оказывать седативное действие, во время лечения необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания, в том числе и вождения автотранспорта. На время лечения следует исключить прием этанола, так как возможно усиление неблагоприятных побочных действий.
Нейромидин и прозерин, несмотря на общее антихолинэстеразное действие, являются препаратами, обладающими неоднородными фармакологическими свойствами, что обуславливает их круг применения. В связи с высокой антихолинэстеразной активностью, Прозерин обладает рядом выраженных побочных эффектов и остается препаратом выбора при миастении, миастенических кризах и демиелинизирующих заболеваниях. Нейромидин обладает более широким спектром фармакологической активности, в том числе и стимулирующим действием на структурные образования ЦНС, поэтому с успехом применяется как при лечении заболеваний периферической нервной системы, так и при органических поражениях ЦНС. Несомненным достоинством является хорошая переносимость и отсутствие выраженных побочных эффектов, что позволяет его длительно применять у пожилого контингента пациентов, страдающих многочисленными сопутствующими заболеваниями.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
З. А. Суслина, доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН
М. Н. Шаров, доктор медицинских наук, профессор
О. А. Степанченко, кандидат медицинских наук
МГМСУ, Москва