Антиминералокортикоидное действие что это

Средства заместительной гормонотерапии (часть II)

Препараты различают в зависимости от содержания компонентов на эстроген–гестагенные, эстроген–андрогенные, эстроген–антиандрогенные. Эстроген–гестагенные препараты, в свою очередь, подразделяются на монофазные, двухфазные и трехфазные.

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии фармацевтического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.

Часть II. Комбинированные гормональные эстрогенные препараты

МОНОФАЗНЫЕ ЭСТРОГЕН–ГЕСТАГЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Содержат одинаковое количество эстрогенов и гестагенов во всех таблетках, блистер (28 тб.) рассчитан 28 дней, в остальные дни цикла — перерыв.

К монофазным препаратам относятся:

Фемостон, Фемостон 1/10, Фемостон 1/5 Конти (тб., покр. обол. пленочной) – 1 мг эстрадиол + 5 мг дидрогестерон;

Клиогест, Паузогест — 2 мг эстрадиола гемигидрата + 1 мг норэтистерона ацетата в 1 тб.;

Анжелик — 1 мг эстрадиола гемигидрата + 2 мг дроспиренона в 1 тб.;

Климодиен — 2 мг эстрадиола валерата + 2 мг диеногеста в 1 тб.;

Индивина — 1 мг (2 мг) эстрадиола валерата + 25 мг (5 мг) медроксипрогестерона ацетата в 1 тб.

ДВУХФАЗНЫЕ ЭСТРОГЕН–ГЕСТАГЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Содержат разное количество таблеток двух цветов в блистере. В первую фазу таблетки содержат эстроген, а во вторую фазу помимо эстрогена добавлен гестагенный препарат.

К двухфазным эстроген-гестагеным препаратам относят:

Фемостон (блистер 28 тб.) — 1 мг (2 мг) 17β-эстрадиол (14 тб.) + 1 мг (2 мг) 17β-эстрадиол + 10 мг дидрогестерон (14 тб.);

Климонорм (блистер 21 тб.) — 2 мг эстрадиола валерата (9 тб.) + 0,15 мг левоноргестрела (12 тб.);

Дивина (блистер 21 тб.) — 2 мг эстрадиола валерата (11 тб.) + 10 мг медроксипрогестерон ацетат (10 тб.);

Цикло–Прогинова (блистер 21 тб.) — 1 мг (2 мг) эстрадиола валерата (9 тб.) + 1 мг (2 мг) эстрадиола валерата + 0,5 мг норгестрела (12 тб.).

ТРЕХФАЗНЫЕ ЭСТРОГЕН–ГЕСТАГЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Рассчитаны на три фазы менструального цикла, поэтому блистер в виде календарного диска или пластины содержит три разных по составу и цвету таблетки, в составе которых меняется количество эстрогена и во вторую серию таблеток добавлен гестаген.

Трисеквенс — 2 мг эстрадиола гемигидрата (12 тб.) + 1 мг норэтистерона ацетат (10 тб.) + 1 мг эстрадиола гемигидрата (6 тб.).

Обращаю внимание! Добавление гестагена в препараты ЗГТ особенно важно, т.к. они предотвращают развитие побочных эффектов, вызванных длительным применением эстрогенов, таких как гиперплазия эндометрия или рак эндометрия. Добавление гестагенного компонента позволяет усилить некоторые эффекты эстрадиола, в частности на сердечно-сосудистую и костную системы организма. От гестагенного компонента зависит переносимость препарата и частота побочных эффектов.

Используемые в настоящее время в ЗГТ гестагены помимо прогестагенного эффекта обладают эстрогенными и андрогенными свойствами – норэтистерона ацетат и тиболон; антиэстрогенными свойствами обладают прогестерон и дидрогестерон; антиандрогенными – медроксипрогестерона ацетат и диеногест.

Гестагены взаимодействуют с прогестероновыми рецепторами и оказывают специфические гестагенные эффекты. Наличие и выраженность того или иного эффекта при применении ЗГТ зависит от входящих в комбинированный препарат компонентов. Наиболее часто в качестве гестагена используют медроксипрогестерона ацетат, который входит в состав препаратов Дивина, Индивина.

Препараты Клиогест, Трисеквенс, Паузогест содержат синтетический гестаген — норэтистерона ацетат, который подобно прогестерону проникает в цитоплазму клетки, связывается с цитозольными рецепторами, образуя комплекс. Далее попадает в ядро и за счет прямого связывания с ядерными прогестиновыми рецепторами вызывает инициацию транскрипции и увеличение белкового синтеза. Служит для снижения повышенной стимуляции и пролиферации эндометрия, возникающих под воздействием эстрогена. При совместном применении с эстрадиолом влияет на липидный обмен, повышая концентрации антиатерогенных липопротеинов и снижая общий холестерин крови и триглицеридов. Применение норэтистерона ацетата обеспечивает предсказуемый контроль кровотечений у большинства женщин. Усиливает защитное действие эстрогенов на костную ткань, что сопровождается достоверным увеличением минерализации костей и ингибированием костной резорбции при его применении.

К препаратам, содержащим аналог природного прогестерона — дидрогестерон, относят Дюфастон и Фемостон, которые эффективны, начиная с ранних симптомов менопаузы. Они хорошо зарекомендовали себя при климактерических расстройствах в период менопаузы. Дюфастон не обладает эстрогенной активностью, его используют у женщин с расстройствами, обусловленными естественной или хирургической менопаузой, и показан во всех случаях недостаточности лютеиновой фазы.

Дроспиренон, входящий в состав противоклимактерического препарата Анжелик, является производным спиронолактона, калий-сберегающего диуретического средства, обладает гестагенным, антиадрогенным, антигонадотропным и антиминералокортикоидным действием. Препарат применяется при преждевременном истощении яичников, при климактерических расстройствах в постменопаузе и в целях профилактики постменопаузного остеопороза.

Диеногест — новый «гибридный» гестаген, входящий в состав препарата Климодиен, оказывает трансформирующее влияние на эндометрий, обладает умеренным антигонадотропным эффектом, антиандрогенной активностью и, что не менее важно, антипролиферативной активностью на раковые клетки молочной железы. Также оказывает минимальное влияние на метаболические процессы, т.к. имеет короткий период полувыведения и в организме не кумулирует.

При пероральном приеме имеет высокую биодоступность, не связывается с транспортными глобулинами крови и циркулирует в крови в виде свободной фракции, что позволяет применять препарат малыми дозами. Антигонадотропный эффект связан с заметным увеличением элиминации с мочой эстрогенов и уменьшением выведения гонадотропинов. Климодиен начинают применять не ранее чем через один год после наступления менопаузы, когда системная терапия вместе с эстрогенами приводит к уменьшению физиологической инволюции кожи при старении, оказывает протективное действие на сердечно-сосудистую систему, понижает уровень общего холестерина в крови, предупреждает потерю костной массы, улучшает настроение.

Климен относят к препаратам, содержащим эстроген–антиандроген (2 мг эстрадиола валерата (11 драже белого цвета) + 2 мг эстрадиола валерата + 1 мг ципротерона ацетата (10 драже розового цвета). Обладая антиандрогенной активностью, некоторые прогестины устраняют юношескую себорею, появление вторичных мужских половых признаков, умеренную вирилизацию (появление на лице волосяного пушка, усов и роста волос на подбородке). Ципротерона ацетат блокирует андрогенновые рецепторы в клетках-мишенях, уменьшает уровень андрогенов в крови, угнетает секрецию гипофизом гонадотропного гормона и тормозит овуляцию. Способствует исчезновению угревой сыпи, уменьшает повышенное салоотделение на волосистой части головы и коже лица, устраняет выпадение волос. Восполняет в организме женщины дефицит половых гормонов; устраняет симптоматику климактерических расстройств, гиперплазии эндометрия, понижает уровень холестерина ЛПНП в сыворотке крови. Его применяют для профилактики постменопаузного остеопороза; при эстрогенной недостаточности (овариоэктомия по поводу незлокачественных новообразований), нарушениях менструального цикла — первичная и вторичная аменорея и др.

Тиболон (в блистере 28 тб.) относится к препаратам, содержащим синтетические эстрогены, выпускается под ТН «Ледибон» и «Ливиал» и используется при климактерическом синдроме. 1 тб. содержит 2,5 мг тиболона. Препарат нивелирует климактерические изменения гипоталамо-гипофизарной системы, подавляет секрецию гонадотропинов ФСГ и ЛГ, а у фертильных женщин ингибирует овуляцию. Восстанавливает слизистую оболочку влагалища, предотвращает потерю костной массы, подавляет менопаузные расстройства, такие как приливы, повышенная потливость, головные боли, положительно влияет на либидо и настроение. Применяется для устранения симптомов менопаузы (естественной и после хирургических операций).

Важно! При применении данного препарата наблюдаются побочные эффекты: головная боль, головокружение, отек голеней, диспептические расстройства, влагалищное кровотечение, изменение показателей функции печени, себорейный дерматоз, усиление роста волос на лице, возможно снижение уровней общего и свободного тироксина и тироксинсвязывающего глобулина. Прием следует прекратить при появлении признаков тромбоэмболии, изменении лабораторных показателей функции печени, развитии холестатической желтухи.

Абсолютными противопоказаниями приема препаратов ЗГТ являются: геморрагический или ишемический инсульт, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, тяжелая форма гипертонии, тромбоэмболия, тромбофлебит, сахарный диабет, хронические заболевания печени и почек, новообразования половых органов и молочных желез (рак шейки и тела матки, миома матки, рак яичников, рак молочной железы), склонность к маточным кровотечениям и др. Курение повышает риск осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и снижает эффективность ЗГТ.

Источник

Опыт применения дроспиренон–содержащего гормонального контрацептива

Геворкян М.А., Манухин И.Б., Тихомиров А.Л., Кузнецова Е.М.

Планирование семьи в течение многих десятилетий является важной медико–социальной проблемой. В России этот вопрос стоит наиболее остро, поскольку количество абортов продолжает оставаться высоким. Каждый второй аборт (даже без осложнений) впоследствии приводит к бесплодию, что значительно снижает репродуктивный потенциал нации. Особенно это касается подросткового возраста, когда еще не сформировалась функция репродуктивной системы. Известно, что период полового созревания является критическим в жизни женщины и влияние различных факторов (в частности, прерывание беременности) способствует нарушениям овариальной функции, эндокринному бесплодию.

Из всех методов предохранения от нежеланной беременности наиболее надежным является использование оральных контрацептивов (ОК). Приме­нение внутриматочных контрацептивов, особенно у нерожавших молодых женщин, нежелательно из–за риска развития воспалительных заболеваний органов малого таза и трубного бесплодия. В последние годы в России все больше женщин отдают предпочтение ОК. В крупных городах число пользователей ОК составляет до 15 %. И это, несомненно, связано с совершенствованием препаратов, которые оказывают минимальные побочные эффекты. Основной причиной как нежелания принимать ОК, так и прекращения их дальнейшего использования является прибавка веса. Кроме того, поводом к прекращению приема ОК становятся боли в молочных железах (масталгия), изменение настроения, головные боли. Все эти побочные эффекты в основном обусловлены эстрогенами и усугубляются прогестагенным компонентом, поэтому десятилетиями продолжался поиск прогестагена, который по свойствам был бы максимально приближен к эндогенному прогестерону.

Дроспиренон – новый прогестаген, входящий в состав монофазного ОК Мидиана (компания «Гедеон Рихтер»). Дроспиренон является аналогом спиролактона и обладает антиминералокортикоидным эффектом, благодаря чему он предотвращает симптомы эстрогенов, связанные с задержкой натрия, что клинически проявляется прибавкой веса, отеками и масталгией. Это очень важное преимущество Мидианы, позволяющее использовать его при ПМС (предменструальный синдром), симптомы которого можно наблюдать более чем у 50 % женщин репродуктивного возраста.

Кроме того, являясь производным спиролактона (который давно известен, как блокатор периферических рецепторов к андрогенам), дроспиренон эффективен в лечении дерматологических проявлений гиперандрогении, особенно угревой сыпи. Известно, что все эстроген–содержащие ОК обладают антиандрогенным действием, которое основано на увеличении концентрации в крови глобулинов, связывающих половые стероиды (ГСПС), в результате чего снижается свободная (биологически активная) фракция андрогенов. Однако большинство прогестагенов предыдущего поколения нивелировали эти эффекты. Дроспиренон не влияет на вызванное эстрогенами повышение в крови содержания ГСПС. Эти антиандрогенные эффекты дроспиренона предоставляют женщинам дополнительные неконтрацептивные преимущества.

Для определения эффективности и побочного действия нового ОК Мидиана в наше исследование было включено 54 женщины в возрасте 16–40 лет (средний возраст 26±1,6)), из них 34 – «переключившиеся» с других ОК и 20 – впервые начинающие использовать ОК. Препарат применяли в течение 6 циклов (всего 324 цикла). Учитывая наш большой опыт, для уменьшения частоты ациклических кровянистых выделений у впервые использующих ОК рекомендовали применять препарат с 5 по 25–й день цикла с дополнительной барьерной контрацепцией в 1 цикле.

В процессе наблюдения оценивали контрацептивную надежность, которая составила 100%, что, возможно, связано с небольшой длительностью наблюдения (6 циклов). Кроме того, оценивали характер побочных эффектов, частота которых была выше у начинающих пользователей.

Ациклические кровянистые выделения не отме­чались в 96% циклов. В 3,7 % циклов отмечались мажущие кровянистые выделения в 1–2 цикле, частота циклов с прорывными кровотечениями составила всего 0,3%. Только одна женщина (из начинающих) в связи с этими побочными эффектами отказалась от дальнейшего приема ОК.

Прибавка веса (незначительная, на 1–2 кг) отмечалась у 5 женщин (9,3%), в основном это начинающие пользователи ОК, что можно объяснить, скорее всего, эстрогенным компонентом ОК. Однако это не послужило поводом для прекращения приема препарата. Этих женщин устраивали дополнительные преимущества Мидианы, в частности, регресс угревой сыпи. Интерес представляют 28% женщин (все из «переключившихся» с других ОК), которые отмечали снижение веса на фоне Мидианы, что связано с антиминералокортикоидным действием дроспиренона.

Болезненность молочных желез (масталгия) отмечали 3 женщины (5,6%) – все они впервые начали прием ОК. Эти эффекты также больше связаны с эстрогенным компонентом и прекратились на 4–м цикле, т.е. оптимальное время привыкания к ОК.

Головные боли отмечали 11% женщин в первые 2 цикла, из них в основном начинающие пользователи ОК. Симптоматические средства купировали эти эффекты, и женщины продолжали принимать ОК.

Изменение настроения, тошнота также отмечались у небольшого числа женщин (1,9 и 3,7% соответственно) в группе начинающих пользователей. Следует отметить, что у женщин, жаловавшихся на тошноту, в анамнезе были нарушения функции желу­доч­но–ки­шечного тракта или дисбактериоз кишечника после применения антибактериальных препаратов. Эти побочные эффекты отмечались в течение 1–3 циклов и не явились причиной отказа от дальнейшего использования ОК Мидиана.

Следует отметить, что имелось сочетание нескольких побочных эффектов у одной женщины, поэтому общее число женщин, предъявляющих различные жалобы, значительно меньше.

Таким образом, небольшая частота побочных эффектов (11%) на фоне приема нового ОК Мидиана свидетельствует о его хорошей переностимости и высокой контрацептивной эффективности, что обуслов­лено прогестагеном (дроспиренон), по структуре максимально приближенному к эндогенному прогестерону. Этот вывод подтверждается также тем, что только одна женщина (1,9%) в связи с про­должающимися прорывными кровотечениями отказалась от использования ОК. Более того, ациклические кровянистые выделения наблюдаются на фоне любых ОК.

Как было отмечено, ОК XXI века имеют дополнительные преимущества, в частности, положительное влияние на состояние кожи и симптомы ПМС, которые оказывают отрицательное действие на психоэмоциальную сферу, снижая качество жизни. Поэтому, исходя из свойств дроспиренона интерес представляет влияние ОК Мидиана на состояние кожи (угревую сыпь) и симптомы ПМС.

Влияние ОК Мидианы на состояние кожи. Из 54 женщин, включенных в исследование, 29 принимали ОК не только с целью контрацепции, но и для лечения угревой сыпи. В основном это молодые девушки 16–23 лет, не рожавшие. Выбор ОК у этого контингента женщин требует особой осторожности, поскольку длительный прием ОК может привести к синдрому гиперторможения гонадотропной функции гипофиза. Прогеста­гены, приближенные к эндогенному прогестерону (дроспиренон) в составе ОК, оказывают наименее выраженное антигонадотропное действие, что подтверждено нашими данными УЗ мониторинга фолликулогенеза, который выявил нормальный рост фолликулов у 25% женщин. Контрацептивный эффект препарата основан на уровне подавления овуляторного пика гонадотропинов, и в большей степени – атрофических процессах в эндометрии. С целью лечения угревой сыпи длительное время успешно применялся ОК Диане–35. Однако у женщин с избыточной массой тела он способствовал прибавке веса. 9 переключившихся на Мидиану женщин не только отметили улучшение состояния кожи, но и снижение массы тела на 2–3 кг.

Эффективность лечения симптомов ПМС. Из 54 обследованных женщин симптомы ПМС выявлены у 19. Возраст этих женщин составил в среднем 34,5 лет, т.е. более старший. В этом возрасте повышается частота метаболического синдрома и других экстрагенитальных заболеваний, что требует выбора наиболее безопасного ОК, к которым относится Мидиана. Более того, в гетерогенной клинике ПМС всегда имеются симптомы, связанные с задержкой жидкости (отеки, мастодиния), что ограничивало использование ОК предыдущего поколения. Антиминерал­окортикоидное действие дроспи­ренона открывает новые возможности в лечении ПМС, наблюдаемого у большинства овулирующих женщин репродуктивного возраста. По результатам настоящего исследования, уже через 3 цикла отмечена положительная динамика в регрессе симптомов ПМС, а через 6 циклов все женщины отметили значительное улучшение и были согласны на продолжение приема Мидианы.

Таким образом, на основании результатов проведенного исследования, имеющихся работ зарубежных авторов можно заключить, что новый ОК Мидиана является высокоэффективным контрацептивом; содержит новый прогестаген дроспиренон, максимально приближенный к эндогенному прогестерону, обладающий антиминералокортикоидным и антиандрогенным действием. Именно дроспиренон способствует стабильному весу, хорошей переносимости с минимальными побочными эффектами. Дополнительные преимущества – уменьшение симптомов ПМС и угревой сыпи делают ОК Мидиана на сегодня препаратом первого выбора.

1. Руководство по контрацепции. Под редакцией В.Н. Прилепской. М. 2006.

2. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. М. Геотармедиа. 2009.

3. J.Verchaeghe. Hormonal contraception in women with metabolic syndrome. Contraception Reproductive Health Care. 2010. 5 (5); 305–314.

4. A. Motivala, B. Pitt. Drospirenone fore Oral Contraception and Hormone Replacement Therapy. Drugs. 2007; 7 (5): 47–655.

5. U. Halbreich, T. Backstrom et all. Clinical diagnostic criteria for premenstrual syndrome and guidelines for research studies. Genecolodical Endocrinjlogy. 2007; 23 (3); 123–130.

Источник

Дроспиренон – надежная контрацепция и неконтрацептивные эффекты

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

Планирование семьи в течение многих десятилетий является важной медико–социальной проблемой. В России этот вопрос стоит наиболее остро, поскольку количество абортов продолжает оставаться высоким. Каждый второй аборт (даже без осложнений) впоследствии приводит к бесплодию, что значительно снижает репродуктивный потенциал нации. Особенно это касается подросткового возраста, когда еще не сформировалась функция репродуктивной системы. Известно, что период полового созревания является критическим в жизни женщины и влияние различных факторов (в частности, прерывание беременности) способствует нарушениям овариальной функции и эндокринному бесплодию.

Планирование беременности – неотъемлемая часть охраны репродуктивного здоровья женщин. Благодаря современным высокоэффективным методам контрацепции появилась реальная возможность предотвращать незапланированную беременность и снижать риск материнской смертности, связанной с абортами. Однако только этим не ограничивается влияние контрацепции на репродуктивное здоровье. Как показывают результаты многочисленных исследований, гормональные контрацептивы обладают в том числе и неконтрацептивными профилактическими и лечебными эффектами. Прием гормональных контрацептивов приводит к уменьшению объема менструальной кровопотери, снижению болевых ощущений во время менструации, положительно влияет на состояние кожи, снижает риск анемии, внематочной беременности, воспалительных заболеваний органов малого таза, доброкачественных и злокачественных новообразований яичников, рака эндометрия. Более того, контрацепция улучшает качество жизни [1,2].
Во второй половине прошлого столетия произошел значительный пересмотр роли женщины в обществе и семье. Связанные с этим существенные изменения образа жизни женщины повлекли соответствующую трансформацию системы медицинской помощи в области акушерства и гинекологии и в здравоохранении в целом. Одной из причин этого является тот факт, что некоторые физиологические особенности организма, считавшиеся ранее нормальными и естественными, нуждаются в изменении их медицинского толкования и подхода к ним.
В начале XXI века группа известных ученых и врачей опубликовала концепцию о том, что ежемесячные овуляция и менструация не являются необходимыми, а в определенных случаях, ввиду значительных колебаний уровней гормонов, представляют риск для здоровья женщины. Общеизвестно, что расстройства, связанные с менструацией, и нарушения менструального цикла являются одной из лидирующих причин гинекологической заболеваемости в мире. В первую очередь это обусловлено возникновением у женщин репродуктивного возраста таких заболеваний, как анемия, артриты, бронхиальная астма, дисменорея, эндометриоз, миома матки, предменструальный синдром (ПМС) и др., которые могут быть обусловлены или ассоциированы с менструальным циклом. Систематическая овуляция повышает частоту пролиферативных заболеваний гениталий, хирургических вмешательств и, соответственно, стоимость лечения [1,10].
Анализ популяционных данных свидетельствует о значительных изменениях функционирования репродуктивной системы женщины на протяжении последних 30–40 лет. Например, в 70–80–х годах прошлого столетия средний возраст наступления менархе составлял 15,5 года, половую жизнь девушки начинали не раньше 18 лет, и, как правило, это совпадало со вступлением в брак и, соответственно, первая беременность наступала в возрасте 19–20 лет. В современной популяции возраст менархе составляет 12–13 лет, отмечается раннее начало половой жизни – в возрасте 14–15 лет. Несмотря на это, современные молодые женщины не спешат с вступлением в брак и рождением детей, и в большинстве случаев первая беременность, как правило, планируемая, наступает в возрасте 25–30 лет и даже позже.
К сожалению, значительно снизился процент лактирующих женщин: если раньше до 85% женщин кормили грудью, то в настоящее время этот показатель составляет не более 20%. Помимо этого, увеличился средний возраст наступления менопаузы с 40–45 лет несколько десятков лет назад до 50–55 лет в настоящее время. Все это свидетельствует о значительном увеличении периода активного функционирования яичников у современной популяции женщин, что, как уже было сказано, может повышать риск гинекологических заболеваний [1,2].
Гормональная контрацепция предоставляет современной женщине уникальную возможность сохранения репродуктивного здоровья, поскольку по сути заменяет собой природный механизм подавления овуляции, подобно тому, как это происходит во время беременности и лактации. Благодаря этому гормональные контрацептивы обеспечивают не только контрацепцию, но и лечебный и протективный эффекты, что является весомым фактором при принятии решения о методе предупреждения беременности [2,3].
Несомненно, что актуальность контрацепции будет возрастать и в дальнейшем. В последние несколько десятилетий в различных регионах и в целом в мире наблюдалось снижение коэффициента фертильности, то есть числа родов на одну женщину в течение жизни. С другой стороны, продолжает оставаться высокой частота незапланированных беременностей и абортов. В России частота беременностей, завершающихся абортами, по–прежнему превышает частоту родов. Каждый десятый аборт выполняется у юных женщин [2].
Комбинированные гормональные контрацептивы, в состав которых входят аналоги женских гормонов эстрадиола и прогестерона, являются наиболее часто применяемыми средствами предохранения от беременности. Остается актуальной проблема влияния эстрогенов и прогестагенов не только на органы–мишени репродуктивной системы, но и на функцию других систем организма женщины. Поэтому, назначая больным гормональные средства, врач должен хорошо представлять себе их воздействие на весь организм в целом [3,5,13,16].
Несмотря на эффективность, доступность и удобство применения оральных контрацептивов, многие женщины не соблюдают схемы приема препаратов или полностью отказываются от них. В результате этого доля нежелательных беременностей составляет около 20% общего числа (3,5 млн) ежегодных нежелательных беременностей в США, а связанные с этим затраты составляют 2,6 млрд долларов. К факторам, которые приводят к отказу от приема оральных контрацептивов или их неправильному использованию, относятся побочные эффекты, недостаточный контроль менструального цикла, увеличение массы тела и страхи, вызванные ложной информацией о гормональных препаратах. Негативное отношение женщин к комбинированным оральным контрацептивам (КОК) может быть связано с их влиянием на уровень альдостерона и побочными эффектами, связанными с задержкой жидкости в организме [5,6,11]. Выработка альдостерона в организме регулируется главным образом ренин–ангиотензин–альдостероновой системой (РААС). Экзогенные эстрогены стимулируют выработку ангиотензиногена, увеличивая тем самым уровни ренина и ангиотензина II, которые в свою очередь стимулируют выработку альдостерона в коре надпочечников. Посредством этого косвенного воздействия эстрогены способствуют задержке натрия, потере калия и, как следствие этого, задержке воды. У чувствительных женщин это может вызвать незначительное повышение артериального давления, напряжение и болезненность молочных желез и увеличение массы тела [16].
В то же время известно, что только 70% женщин продолжают прием комбинированных оральных контрацептивов более года. Исследования комплаентности (то есть соблюдения режима приема) показали, что многие женщины нарушают правила приема таблетированных контрацептивов. По данным М. Lachowsky и соавт. (2002), при приеме препаратов в течение 3–х циклов 27%, а в течение 6 циклов только 5,2% женщин ни разу не забыли вовремя принять таблетку. Пролонгированные методы контрацепции – внутриматочные средства и субдермальные импланты – через год продолжают использовать от 80 до 90% женщин [4,5].
Побочные эффекты гормональных контрацептивов являются частой причиной отмены или замены метода контрацепции. При опросе более чем 3 тыс. женщин 66% указали на смену гормональных контрацептивов в связи с побочными эффектами [9,14]. Среди основных требований, которые женщины предъявляют к методу контрацепции, на первый план выходят простота в применении, безопасность, эффективность и отсутствие побочных эффектов.
Основной целью усовершенствования контрацептивов является повышение их приемлемости для большинства женщин. В последние годы появились комбинированные оральные контрацептивы с прогестагенами, обладающими особыми фармакологическими и клиническими свойствами, и альтернативные оральным препаратам новые средства гормональной контрацепции. Преимущества новых контрацептивных технологий, связанные с новыми прогестагенами, другими способами введения гормонов, позволяют повысить комплаентность гормональной контрацепции, уменьшить частоту побочных эффектов, получить дополнительные неконтрацептивные преимущества [9].
К настоящему времени сформировался некий «идеал» контрацептива, сочетающий в себе надежное противозачаточное действие при минимуме побочных и максимуме благоприятных неконтрацептивных эффектов. Приближение к этому «идеалу» является целью разработки новых контрацептивных средств. В современных клинических исследованиях переносимость пероральных контрацептивов оценивается по общей частоте побочных эффектов (мастодиния, увеличение массы тела, головная боль, тошнота и др.), а безопасность – по изменениям показателей углеводного обмена (толерантность к глюкозе и уровень инсулина) и липидного профиля крови [16].
Любой пероральный комбинированный контрацептив содержит два компонента: этинилэстрадиол (ЭЭ) и синтетический прогестаген. Оба компонента участвуют в подавлении овуляции, что является основным механизмом противозачаточного действия, и с этой точки зрения современные контрацептивы практически не различаются. Совершенствование КОК шло по пути уменьшения дозы ЭЭ до минимума, достаточного для контрацептивного эффекта и поддержания пролиферативной активности эндометрия с целью предотвращения межменструальных кровянистых выделений («контроль цикла»).
Различия в переносимости пероральных контрацептивов определяются в основном прогестагенным компонентом. Синтетические прогестагены существенно различаются по спектру фармакологических эффектов и вследствие этого по влиянию на метаболические процессы и переносимости. Единственным общим свойством прогестагенов, которое объединяет их в одну фармакологическую группу, является их способность взаимодействовать с гестагенными рецепторами и оказывать гестагенный эффект. Помимо того, прогестагены характеризуются еще по четырем видам активности: андрогенной, антиандрогенной, антиминералокортикоидной и глюкокортикоидной, что зависит от их способности ингибировать или активировать соответствующие рецепторы.
Очевидно, что наиболее близким к идеалу компонентом КОК является гестаген, который по своим характеристикам будет максимально соответствовать свойствам природного прогестерона [7,8]. Естественный прогестерон оказывает минимальное влияние на обмен веществ, поскольку является высокоселективным гестагеном, то есть преимущественно связывается со специфическими рецепторами и оказывает гестагенный эффект (секреторные изменения эндометрия). Помимо того, эндогенный прогестерон обладает слабым антиандрогенным и антиминералокортикоидным действием.
Основные клинические различия современных КОК – индивидуальная переносимость, частота побочных реакций, особенности влияния на метаболизм, лечебные эффекты – обусловлены свойствами входящих в них прогестагенов. Химически синтезированные прогестагены являются стероидами.
Характеристика каждого прогестагена помимо гестагенного эффекта дается еще по четырем видам активности: андрогенной, антиандрогенной, антиминералокортикоидной и глюкокортикоидной [1,2].
Синтетические гестагены, так же как и естественный прогестерон, вызывают секреторную трансформацию стимулированного эстрогеном (пролиферативного) эндометрия. Этот эффект реализуется при взаимодействии синтетических прогестагенов с прогестероновыми рецепторами эндометрия. Эндометрий является не единственным органом–мишенью для синтетических прогестагенов, которые действуют также и на другие органы–мишени прогестерона [9]. Естественный прогестерон и синтетические прогестины имеют следующие отличия:
• Синтетические гестагены обладают более высоким сродством к прогестероновым рецепторам гипоталамо–гипофизарной системы, благодаря чему в низких дозах они вызывают эффект отрицательной обратной связи и блокируют выброс гонадотропинов и овуляцию, что лежит в основе их контрацептивного эффекта.
• Помимо гестагенного эффекта синтетические прогестагены имеют «остаточные» (парциальные, или частичные) эффекты, обусловленные их взаимодействием с рецепторами других стероидных гормонов – андрогенов, минерало– и глюкокортикоидов.
Благоприятными эффектами прогестагенов при использовании оральных контрацептивов являются антиандрогенный и антиминералокортикоидный, нежелательным – андрогенное действие гестагенов [2,3]. Остаточный андрогенный эффект может проявиться в появлении андрогензависимых симптомов – акне, себореи, увеличении массы тела, лабораторно – в снижении толерантности к углеводам, изменении спектра липопротеидов в сторону преобладания фракций низкой и очень низкой плотности в связи с тормозом синтеза аполипопротеинов в печени.
Реализация андрогенного эффекта синтетических прогестагенов обусловлена повышением свободного тестостерона в крови, что связано со следующими механизмами:
1) связыванием и активацией рецепторов к андрогенам из–за структурного сходства с тестостероном;
2) вытеснением тестостерона из связи с транспортным белком – глобулинсвязывающим половым стероидом (ГСПС);
3) угнетением синтеза ГСПС в печени (эффект, противоположный влиянию эстрогена), снижением его уровня в крови и повышением уровня свободного тестостерона.
Дроспиренон–прогестаген – производное 17a–спиронолактона, спектр эффектов которого – прогестагенный, антиминералокортикоидный и антиандрогенный, свойственен натуральному прогестерону. Антиминералокортикоидная активность дроспиренона в 8 раз выше, чем у спиронолактона (диуретика с антиминералокортикоидной активностью). Результатами этого свойства препарата являются уменьшение массы тела и снижение систолического и диастолического артериального давления. Вызываемая дроспиреноном потеря натрия в организме не приводит к клинически значимому повышению концентрации калия, что позволяет применять его даже у женщин с нарушением функции почек.
Как прогестерон дроспиренон обладает высоким сродством к прогестероновым и минералокортикоидным рецепторам и имеет низкое сродство к андрогеновым рецепторам. Однако (в отличие от прогестерона) дроспиренон не связывается с глюкокортикоидными и эстрогеновыми рецепторами. Исследования показали, что и прогестерон, и дроспиренон являются полными антагонистами прогестероновых рецепторов, сильными антагонистами минералокортикоидных рецепторов и минимальными антагонистами минералокортикоидных рецепторов [8]. Степень антагонизма по отношению к прогестерону и минералокортикоиду была почти одинакова у обоих стероидов. По отношению к андрогеновому рецептору оба стероида являются полными антагонистами [15]. Прогестерон является слабым антагонистом глюкокортикоидных рецепторов, в то время как дроспиренон, не обладающий связывающими свойствами, неактивен и не является антагонистом глюкокортикоида.
До появления дроспиренона в качестве гестагенного компонента КОК обычно использовали производные 19–тестостерона или 17–гидроксипрогестрона. Дроспиренон является аналогом спиронолактона, а также обладает антиминералокортикоидными свойствами, сходными с эндогенным прогестероном. Идеальный синтетический гестаген по своим фармакологическим свойствам должен быть как можно ближе к природному прогестерону, поэтому современные исследования сосредоточены на разработке более избирательно действующих гестагенов с полезными (прогестероноподобными) свойствами, которые реже вызывают или не вызывают нежелательные андрогенные и минералокортикоидные эффекты.
Дроспиренон в большей степени, чем любой другой синтетический гестаген, сходен с эндогенным прогестероном и так же, как и прогестерон, способен нейтрализовать вызываемую эстрогеном стимуляцию выработки альдостерона [12]. Благодаря этому свойству дроспиренон может предотвратить неприятные симптомы, являющиеся следствием задержки натрия и воды, которые часто служат основными причинами отказа женщин от приема КОК: нагрубание молочных желез, увеличение массы тела. Наряду с этим благодаря антиандрогенной активности дроспиренон может эффективно уменьшить тяжесть угревой сыпи, себореи и гирсутизма.
Клиническая фармакодинамика дроспиренона была изучена in vitro и in vivo в эксперименте, а также у здоровых женщин репродуктивного возраста [9]. Доказано, что дроспиренон по способности связываться с рецепторами к различным гормонам очень напоминает прогестерон, но обладает менее выраженной антиандрогенной активностью при отсутствии у него глюкокортикоидной активности. Экспериментальные исследования показали, что in vivo гестагенная активность дроспиренона была сходна с активностью норэтистерона ацетата, по антиминералокортикоидной активности (измеренной по отношению экскреции Na+/K+) дроспиренон превышает спиронолактон в 8 раз, а антиандрогенная активность у дроспиренона выражена в 5–10 раз выше, чем у прогестерона, но ниже, чем у ципротерона ацетата [8].
Антиминералокортикоидные свойства дроспиренона, выявленные в доклинических исследованиях, позднее были подтверждены в клинических исследованиях на здоровых женщинах: в группе здоровых женщин, получавших дроспиренон, по сравнению с получавшими плацебо, отмечено увеличение кумулятивной экскреции натрия на 84 ммоль одновременно с повышением уровня альдостерона в плазме и экскреции альдостерона с мочой, что свидетельствовало о том, что РААС пыталась активно компенсировать антиминералокортикоидные свойства дроспиренона. Прямые антиминералокортикоидные свойства дроспиренона все же преобладали над минералокортикоидным действием альдостерона, в результате чего наблюдалась общая потеря натрия и воды. И наоборот, между группой дроспиренона и группой плацебо не было различий по экскреции с мочой калия и по уровню калия в сыворотке крови.
Исследования, проведенные Qelkers и соавт. по подбору доз, показали, что дроспиренон достоверно повышает активность ренина в плазме крови, причем этот эффект не зависит от дозы препарата. Вместе с тем у женщин, которые в течение одного менструального цикла (21 день) принимали 0,5–3 мг дроспиренона в сутки, отмечен дозозависимый эффект возрастания концентрации альдостерона в плазме крови.
Эти данные свидетельствуют о том, что дроспиренон в составе КОК способен эффективно противодействовать эстрoгензависимой задержке натрия и жидкости. Дроспиренон является также антагонистом андрогенных рецепторов. КОК, угнетая секрецию андрогенов яичниками, оказывают положительное влияние на уменьшение угревой сыпи и себореи. Кроме того, ЭЭ вызывает повышение концентрации глобулина, связывающего половые стероиды, который уменьшает свободную фракцию андрогенов в плазме крови. Выраженность андрогенного эффекта прогестагена, входящего в состав комбинированных препаратов, существенно влияет на эффекты ЭЭ, такие как повышение ГСПС и антиатерогенные изменения спектра липопротеидов. Дроспиренон не снижает уровень ГСПС [15] и имеет антиатерогенное влияние на липидный обмен [16].
Применение комбинированных эстроген–гестагенных препаратов, содержащих дроспиренон, для контрацепции и заместительной гормональной терапии позволяет получить дополнительные преимущества, связанные с фармакологическими и клиническими особенностями этого прогестагена. Современные гормональные контрацептивы дают реальную возможность регулировать сроки наступления беременности и таким образом снижать риск материнской смертности, связанной с абортами. Несомненно, что актуальность гормональной контрацепции будет возрастать и в дальнейшем.
До настоящего времени в России были зарегистрировано только два дроспиренонсодержащих КОК. В 2011 г. в клинической практике появился новый препарат под названием Мидиана, содержащий 3 мг дроспиренона и 30 мкг этинилэстрадиола. Многочисленными исследованиями было показано, что препарат обладает высокой контрацептивной эффективностью (индекс Перля 0,7), хорошо переносится и благодаря содержанию в нем дроспиренона обладает вышеперечисленными эффектами.
Таким образом, небольшая частота побочных эффектов на фоне приема нового ОК Мидиана свидетельствует о его хорошей переносимости и высокой контрацептивной эффективности, что обусловлено прогестагеном (дроспиренон), по структуре максимально приближенным к эндогенному прогестерону. Как было отмечено, ОК XXI века имеют дополнительные преимущества, в частности, положительное влияние на состояние кожи и симптомы ПМС, которые оказывают отрицательное действие на психоэмоциальную сферу, снижая качество жизни. Поэтому, исходя из свойств дроспиренона, интерес представляет влияние ОК Мидиана на состояние кожи (угревую сыпь) и симптомы ПМС.
Таким образом, можно сделать вывод, что новый ОК Мидиана является высокоэффективным контрацептивом; содержит новый прогестаген – дроспиренон, максимально приближенный к эндогенному прогестерону и обладающий антиминералокортикоидным и антиандрогенным действием. Именно дроспиренон способствует поддержанию стабильного веса, хорошей переносимости с минимальными побочными эффектами. Дополнительные преимущества – уменьшение симптомов ПМС и угревой сыпи, делают ОК Мидиана в настоящее время препаратом первого выбора.

Источник