Антитромботическое действие что это значит

Антикоагулянты: что это такое

Лекарственные средства отвечают за снижение скорости свертывания крови, уменьшения показателей ее густоты. Антикоагулянты помогают восстанавливать реологические свойства, предупреждать формирование тромбозов.

Назначение лекарств, показания и противопоказания

Медикаменты изготавливаются в таблетках, инъекционных растворах, мазях, гелях. Антикоагулянты предназначены для терапии и предупреждения формирования тромбов. Активные компоненты влияют на выработку элементов свертывающей системы, уменьшают скорость образования сгустков крови, оседающих на внутренней поверхности кровеносных сосудов.

Антикоагулянтные медикаменты назначаются:

при острых тромбозах вен;

предотвращения возникновения тромбоэмболии – при замене сердечных клапанов, наджелудочковой тахиаритмии;

сердечных приступах, закупорках артериальных сосудов в легких;

атеросклеротических повреждениях сосудов;

травмах, шоковых, септических поражениях;

геморрое с тромбами;

формировании сгустков крови в НПВ.

Медикаментозные средства не применяются:

при дефиците лактозы, нарушенном всасывании галактозы, глюкозы;

язвах ЖКТ, аневризмах;

почечных, печеночных патологиях;

Запрещен одновременный прием антикоагулянтов с Аспирином, Пенициллином, Дипиридамолом, Циметидином и другими представителями группы НВПС.

При терапевтических процедурах могут возникать побочные реакции, проявляющиеся при неверно подобранных дозах лекарств, нарушении схемы лечения. Общая симптоматика включает приступы тошноты со рвотой, диарею, болезненность в области живота, аллергию с крапивной лихорадкой. Иногда начинается массовое выпадение волос, некрозы.

Прямое и непрямое действие медикаментов

Лекарства влияют на выработку тромбина. Список популярных препаратов с прямым спектром действия на основе гепарина представлен:

Производные гепарина снижают скорость свертывания крови.

Первым непрямым антикоагулянтом был препарат Дикумарол, на сегодняшний их насчитывается больше сотни разновидностей. Действие медикаментозных средств основано на замедлении функции витамина К, от которого зависят отдельные факторы свертывания. Бесконтрольный прием данной подгруппы лекарств повышает риск формирования геморрагических осложнений.

Непрямые коагулянты разделены на два основных вида:

На основе индандиона – список известных представителей подгруппы представлен Фениндионом, Дифениндионом, Анисиндионом. На практике используется только Фенилин, остальные медикаменты вызывают аллергические реакции и не показывают стабильного эффекта при влиянии на противосвертывающую систему крови.

На основе кумарина – главный компонент выделяется из растений в лабораторных условиях, применяется для борьбы с повышенным формированием тромбов. Лечение патологии проводится Варфарином, Мареваном, Синкумаром, Неодикумарином и другими антикоагулянтами.

Терапия указанной группой лекарств требует постоянного контроля врача из-за риска возникновения побочных реакций.

Результаты и борьба с последствиями передозировки

Случайное или намеренное употребление больших объемов медикаментозных средств приводит к развитию кровотечений и нарушениям свертываемости крови. Особых клинических проявлений передозировки нет, распознать патологическое состояние сложно. Симптомы сочетаются со многими заболеваниями и проявляются:

небольшими гематомами на дерме;

частицами крови в урине и каловых массах;

спонтанными маточными кровотечениями;

синяками в шейной области;

Снижение порога восприимчивости лекарств и развитие синдрома передозировки связано с ранее прошедшим инсультом, возрастными изменениям в организме, кровотечения из ЖКТ (в истории болезни), низким гематокритом.

Появление нестандартной симптоматики требует срочной медицинской помощи. Если отравление произошло раньше на несколько часов, то стандартные процедуры с промыванием желудка бессмысленны. Терапевтическая помощь включает:

прием сорбентов – Смекты, активированного угля для абсорбирования остатков антикоагулянта в желудочно-кишечном отделе;

при передозировке производными кумарина назначается терапия Холестирамином;

больной должен находиться в условиях, предотвращающих соучайные травмы с последующим образованием гематом или кровоизлияний;

массивное кровотечение возмещается переливанием плазмы или цельной крови;

прописываются препараты с витамином К.

При отсутствии необходимости в антиагрегантной терапии больному выписывается Фитоменадион. После нормализации состояния Варфарин заменяют лекарствами из гепаринового ряда.

Правильно проведенная терапия антикоагулянтами нормализует показатели крови, улучшает самочувствие, предупреждает развитие сложных заболеваний. Во избежание развития осложнений при лечебном курсе необходимо правильно подбирать дозировку, регулярно проверять состояние организма.

Попытки самолечения антикоагулянтами становятся причиной продолжительных кровотечений, формирования геморрагических патологий. При первом появлении симптоматики закупорки венозных сосудов пациент должен посетить консультацию участкового врача, пройти диагностическое обследование и получить готовую терапевтическую схему.

Все представленные на сайте материалы предназначены исключительно для образовательных целей и не предназначены для медицинских консультаций, диагностики или лечения. Администрация сайта, редакторы и авторы статей не несут ответственности за любые последствия и убытки, которые могут возникнуть при использовании материалов сайта.

Источник

Антикоагулянты, действующие на процесс тромбообразования

Ч. 1 Тромбоэмболия легочной артерии и тромбоз глубоких вен — самые распространенные причины смертности и инвалидности при сердечно–сосудистых заболеваниях.

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии образовательного департамента Института фармации и трансляционной медицины Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.

Единственным доказательным по эффективности методом профилактики тромбозов и тромбоэмболических осложнений является применение антикоагулянтов, изменяющих вязкость крови, способствующих разжижению и повышению текучести крови. Стандартная схема лечения рекомендует начинать использовать антикоагулянты сразу после диагностирования таких заболеваний. Применение антикоагулянтов с момента появления симптомов позволяет предотвратить формирование сгустка крови, его увеличение и закупоривание сосудов. Большинство антикоагулянтов оказывают влияние не на сам кровяной сгусток, а на активность свертывающей системы крови.

Низкомолекулярные гепарины для парентерального введения (селективные ингибиторы фактора Ха)

Низкомолекулярные гепарины состоят из фрагментов гепарина с молекулярной массой от 2000 до 10 000 (в среднем 4000–5000 Да), получают путем фракционирования, гидролиза или деполимеризации обычного нефракционированного гепарина. В отечественной практике используют следующие препараты низкомолекулярных (фракционированных) гепаринов:

Эти препараты неоднородны по своему составу, т.к. содержат разные фракции гепарина и отличаются друг от друга антикоагулянтной активностью, физико-химическими и фармакокинетическими свойствами, но обладают антикоагулянтным и антитромботическим действием. Антикоагулянтный эффект продолжительный и зависит от действующего вещества (от 6 до 18 час.). При выборе антикоагулянта не учитывается возраст больных, тяжесть сопутствующих заболеваний, уровень тромбоза и степень нарушения внутрисердечной гемодинамики.

Низкомолекулярные гепарины блокируют процесс свертывания крови, угнетая в большей степени преимущественно активность фактора Ха, некоторые из них незначительно оказывают влияние на снижение образования протромбиназы (активатора протромбина) и активность фактора IIа. Протромбиназа (prothrombinase complex) — сложный комплекс, состоящий из активированных факторов свертывания Ха и Vа и др. факторов, который формируется на поверхности мембран тромбоцитов в присутствии ионов кальция. В процессе свертывания крови образуется как тканевая, так и кровяная протромбиназа. При применении антикоагулянтов количество образовавшейся протромбиназы очень мало, оно недостаточно для перевода протромбина в тромбин.

Прямые антикоагулянты катализируют образование комплекса с антитромбином III, тромбином и др. активированными факторами. Образуется тройной комплекс с антитромбином III, они необратимо изменяют его конфигурацию и сокращают период его полужизни до 3–6 часов. Связывание с антитромбином III усиливает угнетающее действие на активность фактора Ха, тем самым снижается переход протромбина в тромбин. В результате нейтрализации происходит ингибирование тромбина и формирование тромбов. В отличие от гепарина низкомолекулярные гепарины не связываются с фактором фон Виллебранда, легко инактивируются на поверхности тромбоцитов, что снижает риск геморрагических осложнений, реже развивается тромбоцитопения и остеопороз.

Низкомолекулярные гепарины, так же, как и гепарин, действуют на факторы свертывания через антитромбин III, но отличаются от гепарина следующими свойствами:

Низкомолекулярные гепарины способны блокировать каскад коагуляции на более ранних его этапах, обладают быстрым, выраженным, стабильным и более предсказуемым антикоагулянтным эффектом. Они имеют меньшее сродство к фактору 4 тромбоцитов и поэтому реже, чем стандартный гепарин, вызывают побочные эффекты. Фактор 4 тромбоцитов — антигепариновый, обладает выраженной антигепариновой активностью, устраняет эффект гепарина, его влияние на образование протромбиназы и на увеличение проницаемости сосудов. Антигепариновой активностью обладают также разрушенные и интактные тромбоциты, что связано со способностью тромбоцитов адсорбировать гепарин и его фрагменты и выделять фактор 4 тромбоцитов в плазму крови.

Применяют низкомолекулярные гепарины в основном для профилактики и лечения тромбоза глубоких вен (после хирургического вмешательства), для предупреждения тромбоэмболии легочной артерии. Низкомолекулярные гепарины показаны при нестабильной стенокардии, остром ишемическом инсульте и инфаркте миокарда, для профилактики и терапии тромбозов в акушерско–гинекологической практике, колоректальной и ортопедической хирургии. Их используют для профилактики свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при длительном проведении гемодиализа или гемофильтрации.

Важно! При применении низкомолекулярных гепаринов могут возникать кровотечения. В первые дни лечения возможна умеренная тромбоцитопения. Низкомолекулярные гепарины в ряде случаев повышают активность печеночных ферментов, могут вызвать аллергические реакции и при длительном применении возникает опасность развития остеопороза. При передозировке протамин сульфат полностью не устраняет эффекты низкомолекулярных гепаринов (≤ 60%). Противопоказанием к их применению является повышенная чувствительность к тому или иному препарату, тяжелая почечная дисфункция, внутричерепное кровоизлияние, беременность, кормление грудью и др.

Формы выпуска низкомолекулярных гепаринов – специальные шприцы-дозаторы разового использования (в блистере по 2 шприца одноразового применения, упак. — 10 шт.).

Доза действующего вещества выражается в международных единицах (МЕ) с активностью подавления фактора Ха в плазме крови и выпускается в виде раствора для инъекций в мл.

Выпускается в растворе для п/к и в/в введения 2,5 м/0,5 мл. 0,5 мл помещают в специальный шприц с иглой вместимостью 1 мл, снабженный автоматической системой безопасности. После подкожной инокуляции Фондапаринукс полностью всасывается из места инъекции, выводится почками в течение 3 суток.

Важно! Применяют с осторожностью при повышенном риске развития кровотечений и гиперчувствительности к препарату. Препарат не рекомендуется смешивать с другими медикаментами.

ПРЯМЫЕ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

К пероральным антикоагулянтам, прямым ингибиторам фактора свертывания крови Ха (активированного фактора Стюарта–Прауэра) относят Апиксабан (Эликвис), Ривароксабан (Ксарелто).

Апиксабан (Эликвис, тб., покр. обол., 2,5 мг и 5 мг) является мощным прямым ингибитором фактора свертывания крови Xa. Он избирательно и обратимо блокирует активный центр фермента, угнетает активность протромбиназы. Для реализации его антитромботического действия не требуется наличия антитромбина III. В результате ингибирования фактора свертывания крови Xa изменяются значения показателей системы свертывания крови: удлиняется активированное тромбопластиновое время и протромбиновое время. Препарат опосредованно влияет на агрегацию тромбоцитов, оказывая антиагрегантный эффект. Апиксабан быстро всасывается из желудочно–кишечного тракта. Абсолютная биодоступность при приеме 10 мг достигает 50%, максимальная концентрация достигается в течение 3 час. после приема внутрь. Период полувыведения (Т½) составляет около 12 час. Прием пищи не оказывает влияния на фармакокинетические показатели. С белками плазмы крови связывается на 87%. Основным путем выведения является кишечник.

Важно! При временном перерыве в терапии Апиксабаном (преднамеренном или случайном) возрастает риск тромбоза. Пациентов следует проинструктировать о необходимости избегать таких перерывов. При временной остановке антикоагуляционного лечения по любым причинам оно должно быть возобновлено как можно скорее.

Не рекомендуется применять у пациентов с заболеванием печени и с повышенным риском кровотечений, во время беременности и в период грудного вскармливания.

Ривароксабан (Ксарелто, тб., покр. обол., 2,5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг) — высокоселективный дозозависимый прямой ингибитор фактора Ха. Активация фактора X с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Высокая биодоступность (80–100%) наблюдается при приеме в дозе 10 мг, которая не зависит от приема пищи. При приеме натощак 20 мг препарата биодоступность составляла всего F=66%. Максимальная концентрация достигается через 2–4 час. после приема. Большая часть Ривароксабана (92–95%) связывается с белками плазмы крови.

Ривароксабан, 2,5 мг, применяют с целью профилактики смертности вследствие сердечно–сосудистых осложнений, инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного синдрома; 10 мг — в профилактике венозной тромбоэмболии у пациентов, которым проводят обширные ортопедические хирургические вмешательства на нижних конечностях, 15 и 20 мг – для лечения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, а также с целью профилактики их рецидивов и для профилактики системной тромбоэмболии и инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения.

Важно! Не рекомендуется применять препарат во время беременности, в период грудного вскармливания, детям и подросткам до 18 лет, при наличии болезней почек, при наличии злокачественных новообразований и гиперчувствительности у пациентов.

Источник

Для чего нужны оральные антикоагулянты?

Антикоагулянты — это лекарственные препараты, снижающие активность свертывающей системы крови и препятствующие чрезмерному образованию тромбов. Современные антикоагулянты оказывают влияние на различные звенья процесса коагуляции крови и применяются для профилактики и лечения артериальных или венозных тромбозов и тромбоэмболий.

Классификация антикоагулянтов

Все антикоагулянтные препараты разделяются на две большие группы:

Антикоагулянты непрямого действия

Витамин К — витамин естественного происхождения, содержащийся в основном в зеленых листовых овощах (шпинат, брокколи, латук) и попадающий в организм с пищей. Кроме того, витамин K синтезируется бактериями в кишечнике. Организм использует витамин К для образования в печени целого ряда белков, участвующих в свертывании крови. Суточная потребность витамина К: 0,03-1,5 мкг/кг/сут (до 105 мкг/сут).

Таблица 1. Содержание витамина К в продуктах (мкг/100 г продукта)

Оральные антикоагулянты, вмешиваясь в этот процесс, существенно увеличивают время свертывания крови. Однако пероральные антикоагулянты не разжижают кровь и не растворяют уже образовавшиеся сгустки крови, хотя и позволяют прекратить рост имеющихся тромбов.

В норме естественные антикоагулянты крови способствуют тому, что ее свертывание происходит только при нарушении целостности кровеносных сосудов. Однако при определенных клинических состояниях, называемых тромбозными нарушениями, этот же механизм может приводить к нежелательному образованию опасных для жизни кровяных сгустков — тромбов. В таких ситуациях действие антикоагулянтов позволяет предотвратить избыточное тромбообразование.

Если у вас обнаружили тромб или существует опасность образования кровяных сгустков, в качестве одного из элементов лечения врач может назначить лечение антикоагулянтами (например, варфарином), которые предотвращают образование тромбов.

Классификация антикоагулянтов непрямого действия

Все антикоагулянты непрямого действия подразделяются на три основные группы:

Самым распространенным непрямым антикоагулянтом является варфарин, что связано с предсказуемостью его действия и стабильными показателями антикоагуляции.

Показания к назначению пероральных антикоагулянтов

Можно выделить следующие основные причины применения оральных антикоагулянтов:

Аспирин Кардио или варфарин?

Исходя из определенных критериев (возраста и дополнительных факторов риска), лечащий врач может назначить пациентам с мерцательной аритмией, один из двух вариантов антитромботических средств: антиагрегантные препараты, например, аспирин (препятствует склеиванию тромбоцитов) или антикоагулянтные препараты, например, варфарин (блокирует факторы свертывания крови):

Фармакологическое действие аспирина как антикоагулянта заключается в угнетении слипания тромбоцитов — основного компонента тромба, таким образом, ацетилсалициловая кислота, предупреждает развитие тромбоза кровеносных сосудов.

Показанием к применению аспирина для разжижения крови является наличие преходящего нарушения мозгового кровообращения в прошлом – т.е. такого нарушения, при котором неврологическая симптоматика проявлялась не более 24 часов.

Кроме того, в инструкции по применению Аспирин Кардио для разжижения крови отдельно указан значительный перечень противопоказаний. Так же в любой инструкции к аспирину упоминается о выраженных нежелательных эффектах, развивающихся при длительном применении аспирина для разжижения крови даже в низких дозировках. При длительном приёме ацетилсалициловой кислоты, входящей в состав Аспирин Кардио, возможно развитие эрозий и язв желудочно-кишечного тракта, тромбоцитопения (снижении числа тромбоцитов), повышение уровня печёночных ферментов.

У таблеток аспирина нет явных преимуществ и в отношении стоимости. Цена «аспирина для сердца» вполне сравнима со стоимостью лечения варфарином. Даже американский аспирин для разжижения крови – далеко не панацея.

В сравнении со случаями, когда никакое лечение не проводится, варфарин снижает опасность инсульта на 64 %, что почти в три раза больше, чем при приеме аспирина для разжижения крови (для получения дополнительной информации обратитесь к врачу, который сможет рекомендовать наиболее подходящий вам препарат).

Рисунок 1. Варфарин и риск инсульта

В некоторых случаях препараты непрямых антикоагулянтов нужно принимать несколько месяцев, иногда на протяжении всей жизни. Продолжительность курса определяет врач.

Прямые и непрямые антикоагулянты снижают свертываемость крови, следовательно, повышают риск кровотечения, поэтому соблюдение режима дозирования имеет жизненно важное значение. Ни в коем случае нельзя увеличивать дозировку или сокращать интервал приема антикоагулянтов.

Первостепенное значение также имеет контроль эффективности этих препаратов: анализ крови, который называется МНО (международное нормализованное отношение), помогает подобрать наиболее оптимальную дозировку оральных антикоагулянтов.

Источник

Разница между антиагрегантами и антикоагулянтами

Современная фармацевтика для разжижения крови предлагает целый перечень лекарственных препаратов, которые условно разделяются на две основные разновидности: антикоагулянты и антиагреганты. Данные средства по-разному действуют на организм человека, на чем следует более подробно остановиться.

Чем именно отличаются антикоагулянты от антиагрегантов

Особенности действия антикоагулянтов

Как действуют антиагреганты

Средства из этой категории останавливают выработку тромбоксана и рекомендуются к использованию для профилактики инфарктов и инсультов. Они эффективно предотвращают склеивание тромбоцитов и образование тромбов. Наиболее известным является Аспирин или его современный аналог Кардиомагнил таб. п/п/о 75мг+15,2мг №100. Его часто назначают для предотвращения сердечных заболеваний в поддерживающей дозировке в течение длительного времени.

После перенесенного инсульта или замены сердечного клапана выписываются ингибиторы рецепторов АДФ. Останавливает образование кровяных сгустков введение в кровоток гликопротеина.

О чем следует помнить при приеме разжижающих кровь лекарств

В некоторых случаях врач назначает пациенту комплексное использование антиагрегантов и антикоагулянтов. При этом в обязательном порядке следует проходить тестирование относительно свертываемости крови. Анализ всегда поможет скорректировать дозировку препаратов на каждый день. Принимающие данные лекарства люди обязаны об этом ставить в известность фармацевтов, стоматологов и врачей других специальностей во время приема.

Также в процессе приема антикоагулянтов и антиагрегантов важно соблюдать повышенные меры безопасности в повседневной жизни, чтобы свести к минимуму риск получения травм. Даже при каждом случае удара следует сообщать врачу, так как присутствует опасность внутреннего кровотечения без видимых проявлений. Кроме того, аккуратно надо относиться к процессу чистки нитью зубов и бритью, ведь даже эти безобидные, казалось бы, процедуры могут привести к затяжному кровотечению.

Источник

Антитромботическая терапия при ИБС

Атеротромбоз — тромбообразование на поверхности поврежденной атеросклеротической бляшки, является основным патогенетическим механизмом ее роста и причиной развития осложнений атеросклероза. Тромботические осложнения атеросклероза, прежде всего инфаркт ми

Атеротромбоз — тромбообразование на поверхности поврежденной атеросклеротической бляшки, является основным патогенетическим механизмом ее роста и причиной развития осложнений атеросклероза. Тромботические осложнения атеросклероза, прежде всего инфаркт миокарда (ИМ) и инсульт, занимают ведущее место в структуре общей смертности в большинстве развитых стран [1]. В России ситуация выглядит особенно неблагоприятной: на долю сердечно-сосудистых заболеваний приходится большинство случаев смерти — 55,4%, при этом атеротромбоз является причиной смертности в 30% случаев [2].

Антитромботическая терапия признана основой патогенетического лечения как острых, так и хронических форм ИБС. Основными направлениями антитромботической терапии являются: ингибирование функции тромбоцитов, воздействие на систему гемокоагуляции, восстановление проходимости сосуда при его тромботической окклюзии (тромболизис). В этом обзоре будут рассматриваться вопросы антитромботической терапии у больных острым коронарным синдромом (ОКС) без подъема сегмента ST на ЭКГ, а также при вторичной профилактике ИБС.

Острый коронарный синдром без подъемов сегмента ST на ЭКГ (нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда без зубца Q)

Ацетилсалициловая кислота (АСК) назначается всем больным с подозрением на острый коронарный синдром (ОКС) при отсутствии противопоказаний [3, 4]. Антитромботический эффект АСК (аспирин кардио, кардиаск, тромбо асс) связан с необратимым ингибированием циклооксигеназы тромбоцитов, следствием которого является уменьшение образования тромбоксана А2 — одного из основных индукторов агрегации, а также мощного вазоконстриктора, высвобождающегося из тромбоцитов при их активации. Эффективность АСК у больных нестабильной стенокардией была установлена для широкого диапазона доз — от 75 до 1300 мг/сут [5–8]. При объединенном анализе результатов 12 исследований, включивших более 5000 пациентов с нестабильной стенокардией, было показано, что прием АСК сопровождается снижением риска развития сосудистых событий на 46% [9]. Кроме того, отмечено, что у больных нестабильной стенокардией АСК не только снижает частоту развития ИМ и смертность, но также уменьшает тяжесть клинических проявлений острой коронарной недостаточности [10]. Учитывая необходимость быстрого достижения антитромботического эффекта препарата у больных ОКС, рекомендовано использование нагрузочной дозы АСК 160–300 мг, с последующим приемом по 75–100 мг/сут [11].

Больные ОКС представляют собой группу высокого риска развития сосудистых осложнений. Известно, что, несмотря на проводимую антитромботическую терапию, 10–15% больных ОКС умирают или переносят крупноочаговый ИМ [4, 12]. Примерно 20% больным, перенесшим ОКС, в течение года требуется повторная госпитализация. Применение коронароангиоскопии у больных, переживших ОКС, позволило выявить признаки внутрикоронарного тромбоза спустя месяц после периода нестабильности [13]. Повышенное содержание маркеров тромбинообразования отмечено у большинства больных ОКС, причем длительность этого повышения сохраняется на протяжении, по меньшей мере, 6 мес [14]. Безусловно, блокируя только один путь активации тромбоцитов, связанный с ингибированием циклооксигеназы и образованием тромбоксана А2, АСК не может решить все проблемы антитромботической терапии. В настоящее время установлено, что назначение антитромботических препаратов различного механизма действия способно усилить традиционную терапию АСК у больных ОКС.

Клопидогрель и тиклопидин — два известных на сегодняшний день представителя группы тиенопиридинов, механизм действия которых связан с ингибированием АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Клопидогрель и тиклопидин относятся к пролекарствам. Образование метаболитов, обладающих антитромбоцитарной активностью происходит в печени. Тиклопидин в настоящее время практически не используется у больных ОКС, главным образом в связи с отсроченным антитромботическим эффектом [15]. Клопидогрель, в отличие от тиклопидина, при назначении в нагрузочной дозе 300 мг способен быстро достигать терапевтической концентрации и, следовательно, обеспечивать быстрое ингибирование функции тромбоцитов. Также клопидогрель выгодно отличается от тиклопидина меньшей частотой возникновения побочных эффектов, наиболее значимыми из которых являются: кровотечения, нейтропения, тромбоцитопения [16]. Клопидогрель является препаратом выбора у больных ОКС в случае непереносимости АСК [3, 11].

Идея возможного аддитивного эффекта комбинации двух антиагрегантов различного механизма действия (клопидогреля и АСК) получила свое подтверждение в исследовании СURE, в которое было включено 12 562 больных ОКС без подъемов сегмента ST на ЭКГ, а длительность наблюдения составила от 3 до 12 мес [17]. Клопидогрель применялся однократно в нагрузочной дозе 300 мг, а затем по 75 мг/сут в дополнении к 75–325 мг АСК. При комбинации клопидогреля с АСК, в сравнении с монотерапией АСК, снижение риска развития ИМ, инсульта, сосудистой смерти составило 20%. Преимущества комбинированной терапии отмечались как в первые 30 дней после рандомизации, так и на протяжении 12 мес наблюдения. Снижение риска развития сосудистых осложнений при комбинации клопидогреля с АСК наблюдалось во всех подгруппах и не зависело от сопутствующего назначения гепарина или ингибиторов IIb/IIIa рецепторов.

Отдельный анализ больных, подвергнутых чрескожному вмешательству на коронарных артериях (PCI-CURE), также подтвердил преимущество комбинированной терапии перед АСК [17]. В этой части исследования все больные в течение 4 нед получали клопидогрель, а затем возвращались к терапии в соответствии с рандомизацией. У продолжавших принимать клопидогрель с АСК риск развития ИМ, сосудистой смерти и потребности в проведении срочной коронарной баллонной ангиопластики (КБА) был на 30% ниже за 30 дней наблюдения и на 25% ниже за 12 мес, в сравнении с принимавшими только АСК. Подобные доказательства пользы от длительного совместного применения клопидогреля и АСК у больных ИБС, перенесших чрескожное вмешательство на коронарных артериях, были получены и в исследовании CREDO [19]. В недавно завершившемся исследовании ARMYDA-2, в которое было включено 255 больных ИБС (25% с ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ), было отмечено преимущество использования нагрузочной дозы клопидогреля 600 мг, чем 300 мг перед проведением чрескожного вмешательства на коронарных артериях. Риск смерти, ИМ и потребности в экстренной реваскуляризации за 30 дней наблюдения составил 4% у пациентов, получавших нагрузочную дозу клопидогреля 600 мг перед проведением КБА, в сравнении с 12% среди принимавших 300 мг.

В исследовании СURE серьезные геморрагические осложнения в группе комбинированной терапии встречались чаще: однако статистической разницы по числу угрожающих жизни кровотечений отмечено не было. Прием более высоких доз АСК не приводил к повышению эффективности лечения. Ретроспективный анализ результатов исследования установил зависимость между увеличением числа кровотечений и дозой АСК при его комбинации с клопидогрелем [18]. Риск больших кровотечений был почти в 2 раза выше при приеме АСК > 200 мг/сут, чем при 1000 пациентов) рандомизированных исследований по применению ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов, включивших 31 402 больных ОКС без планируемой ранней процедуры вмешательства на коронарных артериях [28]. Установлено, что добавление ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов к стандартной антитромботической терапии приводит к дополнительному 9% снижению риска ИМ и смерти за 30 дней наблюдения, при этом разброс значений по исследованиям составлял от 2 до 16%. Подсчитано, что достигнутая 1% абсолютная разница в снижении риска ИМ и смерти на терапии ингибиторами IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов, в сравнении с контролем, сопровождается увеличением числа больших кровотечений на 1%. На основании этих данных, Европейским обществом кардиологов был сделан вывод о том, что соотношение пользы и риска применения ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов у больных ОКС без планируемой процедуры ранней реваскуляризации остается неясным [11]. И напротив, их назначение в дополнение к другим антитромботическим препаратам при чрескожном вмешательстве на коронарных артериях, позволяет снизить риск тромботических осложнений, связанных с процедурой реваскуляризации. В настоящее время не получено доказательств пользы от применения пероральных ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов [29].

При запланированной КБА внутривенное введение ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов проводят до, во время и после инвазивного вмешательства. Продолжительность введения отличается у различных ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов, что связано с фармакокинетическими особенностями каждого препарата.

Наиболее частыми осложнениями применения ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов являются кровотечения и тромбоцитопения. Для снижения риска геморрагических осложнений при проведении КБА на фоне ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов рекомендуется снижать дозу вводимого гепарина (до 70 ЕД/кг и менее) и стремиться поддерживать активированное время свертывания крови на уровне 200 с [4, 12]. При совместном назначении с ингибиторами IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов предпочтительнее использовать низкомолекулярные гепарины вместо нефракционированного [3]. Тромбоцитопения возникает редко, и прекращение инфузии ингибиторов IIb/IIIa рецепторов обычно приводит к нормализации содержания тромбоцитов. Реже при использовании абциксимаба может потребоваться переливание тромбоцитарной массы.

Учитывая активацию системы свертывания крови при ОКС, приводящую к повышенному тромбинообразованию, представляется патогенетически оправданным применение препаратов, инактивирующих тромбин.

Гепарин является непрямым ингибитором тромбина, так как для осуществления своего антикоагулянтного действия ему необходим кофактор — антитромбин III. Проведенные в начале 1990-х гг. исследования подтвердили эффективность стандартного, нефракционированного гепарина (НФГ) в снижении риска развития ИМ, рефрактерной стенокардии и сосудистой смерти у больных нестабильной стенокардией [30, 31]. Дальнейшие исследования показали, что большего эффекта по снижению риска сосудистых событий у больных ОКС без подъемов сегмента ST на ЭКГ можно достигнуть при сочетании гепарина с АСК, чем при назначении каждого из препаратов в отдельности. По данным метаанализа, проведенного в 1996 г. и включившего шесть исследований, снижение риска ИМ и смерти составило 33% при комбинации гепарина с АСК в сравнении с монотерапией АСК [32]. При этом следует подчеркнуть, что эффективность НФГ при ОКС показана лишь для внутривенного способа введения препарата.

К сожалению, у НФГ имеется ряд существенных недостатков, затрудняющих его применение в клинической практике. Самый главный из них — вариабельность антикоагулянтного и антитромбинового эффектов, что обусловлено высокой степенью связывания НФГ с белками плазмы. Биодоступность препарата при подкожном способе введения еще ниже, чем при внутривенном. При проведении терапии НФГ следует избегать назначения фиксированных доз препарата, а подбирать ее в соответствии с массой тела больного, под контролем активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Болюсно 60–70 ЕД/кг, но не более 5000 ЕД, затем инфузия с начальной скоростью 12–15 ЕД/кг в час, максимум 1000 ЕД [3, 27]. Терапевтический эффект препарата считается достигнутым при удлинении АЧТВ в 1,5–2,5 раза от существующей в лаборатории нормы. Дополнительная трудность заключается также и в том, что тест определения АЧТВ не стандартизован. Имеются различия в чувствительности определения АЧТВ среди реактивов, выпускаемых разными производителями. В настоящее время рекомендуется калибровать диапазон терапевтических значений АЧТВ для каждого используемого реактива. Определение АЧТВ осуществляют каждые 6 ч при подборе дозы НФГ и 1 раз в сут при достигнутом значении АЧТВ в двух последовательных анализах. Кроме того, при проведении инфузии гепарина следует контролировать содержание гемоглобина/гематокрита и тромбоцитов.

Гепарины с низким молекулярным весом (ГНМВ) лишены многих недостатков НФГ, что делает их привлекательной альтернативой при лечении ОКС без подъемов сегмента ST на ЭКГ. ГНМВ в меньшей степени связываются с белками плазмы, обладают лучшей биодоступностью (около 90%, у НФГ — 38%), позволяющей вводить эти препараты подкожно без уменьшения эффекта в сравнении с внутривенным введением. ГНМВ обеспечивают более предсказуемый антикоагулянтный эффект, дозируются по весу больного и не требуют проведения лабораторного контроля. ГНМВ, в отличие от НФГ, обладают преимущественно анти-Ха-фактор-активностью. ГНМВ менее чувствительны к 4-му тромбоцитарному фактору, в меньшей степени влияют на тромбоциты и вызывают меньшее число тромбоцитопений.

При ОКС без подъемов сегмента ST на ЭКГ изучались три ГНМВ: эноксапарин, дальтепарин, надропарин. Дальтепарин и надропарин по эффективности не уступали внутривенному введению НФГ [33, 34]. Применение эноксапарина выявило определенные клинические преимущества перед НФГ: риск смерти, ИМ и потребность в реваскуляризации достоверно снизились приблизительно на 20%, и этот эффект сохранялся на протяжении 8, 14, 43 дней и 1 года наблюдения [35]. Эти данные дали основание утверждать, что назначение именно эноксапарина предпочтительнее НФГ у больных ОКС без подъемов сегмента ST на ЭКГ [27]. Тем не менее в настоящее время сложно говорить о преимуществах того или иного ГНМВ, так как эти препараты не сравнивались напрямую, а между проведенными сравнительными исследованиями с НФГ отмечались существенные различия (по группам больных, дизайну, продолжительности терапии НФГ и т. д.). Недостаточно ясным представляется вопрос о сроках и длительности назначения НФГ и ГНМВ. Учитывая результаты проведенных исследований, наибольшего эффекта от лечения гепаринами следует ожидать при их назначении на ранних сроках заболевания. Есть данные о пользе более длительного назначения ГНМВ у пациентов высокого риска (у больных сахарным диабетом, ИМ в анамнезе, сердечной недостаточностью, лиц > 70 лет, с исходно повышенным уровнем тропонинов крови). В «долгосрочном» исследовании FRISC 2 продолжительность лечения дальтепарином составляла до 3 мес [36]. При терапии дальтепарином в сравнении с плацебо достоверное снижение смерти и ИМ наблюдалось на 30-й день, но эта разница исчезала к 3-му мес. Комбинированный показатель (смерть + ИМ + потребность в реваскуляризации) достоверно снизился к 3-му мес, однако этот положительный эффект был достигнут только у пациентов, получавших консервативное лечение или с исходно повышенным содержанием тропонинов крови.

Таким образом, имеются убедительные данные об эффективности гепаринов, назначаемых в «остром» периоде ОКС без подъемов сегмента ST на ЭКГ, при этом отмечены определенные преимущества ГНМВ перед НФГ [3]. Четких доказательств пользы от долговременной терапии ГНМВ у больных, перенесших ОКС, в настоящее время нет. Тем не менее у ряда пациентов высокого риска (с рецидивирующей стенокардией, повышенным содержанием тропонинов, у которых инвазивное вмешательство на коронарных артериях по каким-либо причинам откладывается) продление срока терапии ГНМВ может привести к дополнительному успеху. При этом следует учитывать стоимость препаратов и то, что они выпускаются только в инъекционной форме.

Тромболитические препараты не применяются при ОКС без подъемов сегмента ST на ЭКГ. Данные крупных исследований и метаанализов не выявили преимуществ проведения тромболиза у больных нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q, напротив, назначение тромболитических препаратов было связано с увеличением риска смерти и ИМ [37].

Вторичная профилактика ИБС

АСК на сегодняшний день является препаратом, чья клиническая эффективность при вторичной профилактике подтверждена многочисленными контролируемыми исследованиями и метаанализами. В 2002 г. были опубликованы результаты очередного крупного метаанализа по оценке эффективности антитромбоцитарных препаратов, охватившего 287 исследований, из которых 195 были контролируемыми и включали более чем 135 000 пациентов высокого риска, а в остальных сравнивалась эффективность лечения различными антиагрегантами у 77 000 больных [9]. Было показано, что назначение антитромбоцитарных препаратов снижает суммарный риск развития сосудистых событий приблизительно на одну четверть, нефатального ИМ — на одну треть, нефатального инсульта — на одну четверть, сосудистой смерти — на одну шестую. При этом снижение абсолютного риска сосудистых осложнений на терапии антиагрегантами в течение 2 лет у лиц, перенесших ИМ, составило: 36 на 1000 пациентов; среди больных с острым ИМ, получавших лечение в течение 1 мес,— 38 на 1000; у пациентов, перенесших инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения и лечившихся на протяжении двух лет, — 36 на 1000; у лиц с острым инсультом, получавших лечение в течение 3 нед, — 9 на 1000; среди пациентов со стабильной стенокардией, периферическим атеросклерозом, мерцательной аритмией, лечившихся в течение 2 лет, — 22 на 1000 [9].

Эффективность АСК в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний была установлена для широкого диапазона доз от 30–50 до 1500 мг/сут [15]. Антитромботические эффекты различных доз АСК изучались как в прямых сравнительных исследованиях, так и в метаанализах. Было показано, что назначение низких доз АСК (75–150 мг/сут) для длительной терапии не менее эффективно, чем средних (160–325 мг/сут) или высоких (500–1500 мг/сут) [9]. Исследований с применением очень низких доз АСК (менее 75 мг/сут) к настоящему времени проведено мало, поэтому вопрос о клинической эффективности дозы препарата

П. С. Лагута, кандидат медицинских наук
Институт клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова РКНПК МЗСР РФ, Москва

Источник