Как и когда проявляется сма
Как диагностируют и лечат спинальную мышечную атрофию
О спинальной мышечной атрофии (СМА) — тяжелом редком генетическом заболевании — стали активно говорить в обществе и СМИ лишь несколько лет назад, хотя само заболевание, конечно, известно науке давно. Впервые оно было описано в 1891 году австрийским неврологом Г. Верднигом и затем в 1892 году немецким неврологом Й. Гоффманом.
Сегодня оживление вокруг проблематики СМА вызвано тем, что лишь относительно недавно благодаря активному развитию фармацевтической промышленности и генной терапии появились препараты, способные существенно замедлить прогрессирование заболевания. До этого момента болезнь считалась неизлечимой, а постановка диагноза «СМА» была равноценна приговору.
В последние годы о СМА рассказывают пациентские и благотворительные организации, медицинские работники, СМИ, а отдельные люди и фонды собирают средства на покупку дорогостоящих лекарств для таких больных. В результате самое общее представление о СМА имеют и многие обычные люди, далекие от медицины. Например, знают, что оно связано с тяжелой инвалидностью, сильным ограничением подвижности и что цены на спасительные лекарства от СМА исчисляются десятками миллионов рублей.
Что сегодня известно о СМА науке? Почему лечение этой болезни так дорого стоит? Как сегодня живут пациенты с этим диагнозом? Давайте разбираться.
Автор статьи — Кристина Невмержицкая, врач-невролог, заведующая отделением неврологии Областной детской клинической больницы Екатеринбурга, медицинский эксперт благотворительного фонда «Семьи СМА»
Что такое СМА
СМА — это аутосомно-рецессивное нервно-мышечное заболевание, характеризующееся прогрессирующими симптомами вялого паралича и мышечной атрофии. СМА одно из самых распространенных редких (орфанных) заболеваний. Распространенность СМА составляет 1 на 6–10 тыс. новорожденных. Согласно официальным данным, в России сегодня 890 детей со СМА. Каждый год рождается около 200 детей с этим диагнозом [1].
При СМА из-за генетической поломки возникает недостаток особого белка SMN (survival motor neuron). Это провоцирует постепенную гибель α-мотонейронов спинного мозга, которые иннервируют скелетные мышцы и отвечают за их сокращение.
В синтезе белка SMN участвуют два гена — SMN1 и SMN2. Ген SMN1 основной, он кодирует 85% белка. Второй ген SMN2 — оставшиеся 15% белка. Таким образом, если из-за мутации ген SMN1 не работает, единственным источником информации о белке SMN становится ген SMN2. Однако у больных СМА разное количество копий гена SMN2. Чем больше таких копий, кодирующих белок SMN, тем, как правило, легче течение болезни и благоприятнее прогноз. Количество копий гена SMN2 устанавливается путем генетического анализа.
Глобально у всех больных СМА наблюдается прогрессирующая мышечная слабость, ухудшение или постепенная потеря амплитуды движений, нарушения дыхания и глотания. При этом у больных сохраняется интеллект, способность к обучению и выполнению профессиональных навыков.
Как наследуется СМА
СМА — генетическое заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Это значит, что родители ребенка со СМА могут быть носителями дефектного гена SMN1, при этом заболевание не проявляется, а сами они могут не подозревать о риске передать его потомству. В случае если оба родителя передадут поврежденный ген ребенку, СМА разовьется у него с вероятностью 25%.
Если же ребенок получит поврежденный ген только от одного родителя, то не будет иметь симптомов заболевания, а так же, как и родители, будет носителем этого дефектного гена. Вероятность этого составляет 50%.
Типы СМА
В настоящее время принято выделять несколько типов спинальной мышечной атрофии на основании возраста появления первых симптомов и максимальных двигательных умений больного. Каждый тип при естественном течении заболевания связан с разной прогнозируемой продолжительностью жизни. По результату генетического анализа тип СМА установить нельзя.
СМА не зря называют коварным заболеванием. Нередко его признаки появляются внезапно, на фоне нормального общего развития, после чего все приобретенные навыки — удержания головы, сидения, ползания, стояния — постепенно теряются.
Классических типов СМА пять. Отдельно выделяют СМА 0 и IV типов [2].
СМА 0
СМА 0 типа нередко объединяют с I типом СМА. Он также, как и I тип, имеет самое тяжелое течение. СМА 0 типа проявляется еще внутриутробно — ребенок начинает менее активно шевелиться. С первых дней жизни у новорожденного наблюдаются резко сниженная спонтанная двигательная активность и мышечная гиподинамия, отсутствие сухожильных рефлексов, возникают проблемы с дыханием и глотанием.
Продолжительность жизни детей с этим типом СМА составляет несколько недель.
СМА I
Самый тяжелый тип СМА. Первые признаки заболевания возникают в возрасте до шести месяцев. Как правило, родители первыми замечают тревожные симптомы: ребенок не держит голову, не переворачивается и не может сидеть без посторонней поддержки. Дети со СМА I типа очень слабые, не могут в полную силу кричать и кашлять, испытывают трудности с принятием пищи, глотанием, дыханием и отхождением мокроты, в результате чего у них высок риск осложненного течения респираторных заболеваний.
Ожидаемая продолжительность жизни таких больных составляет меньше двух лет. Более ⅔ детей со СМА не доживают до двух лет и погибают в результате развития дыхательной недостаточности из-за слабости дыхательной мускулатуры.
СМА II
Данный тип СМА протекает медленнее и впервые проявляется в возрасте от шести до 18 месяцев. Главный признак — ребенок с трудом встает на ноги, в большинстве случаев у него вовсе не получается удерживать вертикальное положение тела. Ходить такие дети не могут. Также наблюдается задержка моторного развития, дрожание рук, сколиоз вследствие слабости мышц и контрактуры суставов. Больным может потребоваться инвалидная коляска. Вкупе с другими приспособлениями — поддержками, упорами — это позволяет зафиксировать оптимальное положение тела пациента.
Ожидаемая продолжительность жизни больных с этим типом СМА — 20–40 лет.
СМА III
Для третьего типа СМА характерно стабильное развитие больных до определенного возраста. Они могут сидеть, стоять и ходить. Затем болезнь проявляет себя — из-за прогрессирующей слабости мышц нижних конечностей походка постепенно становится неустойчивой. В ряде случае пациенты теряют способность ходить.
Продолжительность жизни больных со СМА III типа, как правило, такая же, как у обычных людей.
СМА IV
Этот тип СМА считается самым легким. Он проявляется уже во взрослом возрасте — после 25 лет. У таких больных наблюдаются умеренные двигательные нарушения, мышечная слабость, тремор. В ряде случаев из-за прогрессирования заболевания теряется способность ходить.
Диагностика СМА
Крайне важно установить диагноз как можно раньше, чтобы начать лечение и реабилитацию [3], [4].
Для подтверждения диагноза обычно проводят молекулярно-генетический анализ. Он показывает, имеется ли у больного дефект в гене SMN1, а также число копий гена SMN2. Анализ может быть назначен любым врачом, заподозрившим СМА. Педиатр и невролог может заметить настораживающее отставание развития ребенка от возрастных норм, поэтому родителям важно вовремя проводить все плановые осмотры ребенка и самим наблюдать за его физическим развитием.
При необходимости могут быть назначены и другие исследования, в том числе дополнительный генетический анализ, электромиография, некоторые лабораторные исследования, которые в большей степени служат для исключения похожих заболеваний. После уточнения диагноза требуется осмотр несколькими узкими специалистами для оценки факторов риска развития дыхательной недостаточности, ортопедических проблем, трудностей кормления и откашливания.
Очень важно, чтобы с каждым больным ребенком работала мультидисциплинарная команда специалистов, знающих все аспекты и нюансы лечения и реабилитации больных СМА.
Лечение СМА
Сегодня для лечения СМА в мире применяются три препарата.
Крупнейшие мировые фармацевтические компании параллельно исследуют и разрабатывают лекарства. В том числе оценивается эффективность увеличения доз препаратов, тестируются различные способы введения и комбинации лекарств.
Два из трех разработанных препаратов подходят для лечения всех типов СМА и на всех этапах. Однако чем раньше начинается лечение, тем лучшего эффекта можно достичь. Данная группа лекарств влияет на работу гена SMN2, который, в свою очередь, кодирует белок SMN, отвечающий за выживание нейронов спинного мозга. Препараты позволяют стабилизировать течение заболевания, улучшить двигательные функции больного и приобрести новые моторные навыки.
Третий революционный препарат для лечения СМА у детей — продукт генной терапии. При помощи вирус-вектора препарат доставляет синтетическую функциональную копию гена SMN1 в нейроны спинного мозга. В результате лечения в моторных нейронах, лишенных гена SMN1, восстанавливается продуцирование белка SMN. Дозировка этого лекарства устанавливается индивидуально для каждого пациента в зависимости от веса. Безопасность и эффективность препарата установлены у детей в возрасте до двух лет или с весом до 21 кг. Лекарство применяется однократно — вводится пациенту путем внутривенной инфузии в течение одного часа. Из-за дороговизны разработка стоимость такого лечения достигает 150 млн руб.
На сегодняшний день любая медикаментозная терапия пациентам со СМА должна назначаться специалистами, имеющими достаточный опыт в ее применении.
Жизнь со СМА: как помочь больному
До появления препаратов для лечения СМА больным оказывалась только паллиативная помощь, призванная максимально облегчить симптомы [5].
Теперь речь идет о реабилитации, однако отработанных эффективных методик пока мало. На данный момент с уверенностью можно говорить только об эффективности физической терапии и гидрокинезотерапии.
Огромную роль в реабилитации больного со СМА играют его близкие. Вместе в врачами разных профилей они образуют единую команду, совместными усилиями которой ребенку могут быть обеспечены максимально эффективная системная реабилитация и уход.
Физическая терапия
Из-за общей мышечной слабости больные СМА не могут совершать движения в том же объеме, что здоровые люди. Из-за этого возникает риск развития контрактур суставов, которые со временем могут стать постоянными и ограничивать движения. Лечебная физкультура включает комплексы упражнений по восстановлению гибкости и общих функциональных возможностей. Упражнения подбираются индивидуально для каждого пациента в зависимости от особенностей его здоровья. Например, для полностью лежачих больных занятия ставят целью в том числе увеличение объема и амплитуды активных/пассивных движений в любом сегменте тела и конечностей. У сидячих пациентов — повышение мобильности.
В лечебной физкультуре также применяются различные вспомогательные устройства и приспособления. Например, вертикализатор позволяет улучшить прочность костей и может использоваться в домашних условиях.
Гидрокинезотерапия
Гидрокинезотерапия представляет собой комплекс водных лечебных упражнений, дополняемый подводным массажем и ортопедическими приспособлениями.
Упражнения проходят в специально оснащенном бассейне при оптимальной температуре воды. В целом вода — это дружественная среда для больных СМА, в том числе за счет снятия нагрузки на позвоночник, суставы и сердце. Занятия позволяют укрепить все группы мышц, способствуют восстановлению двигательных функций, повышают общий тонус пациентов и очень нравятся детям.
Где узнать о СМА больше
SMA Europe — европейская пациентская организация, созданная в 2006 году. Она объединяет пациентские и исследовательские организации всей Европы, посвященные СМА.
«Семьи СМА» — российская пациентская организация, часть SMA Europe, созданная в 2015 году. На сайте представлена актуальная информация о СМА для пациентов и их семей, в том числе последние новости о законодательных аспектах и фармацевтическом рынке. Работает горячая линия.
TogetherInSMA— международный сайт, созданный для информирования пациентов со СМА и их семей. Здесь на русском языке можно получить общую информацию о СМА, доступных методах лечения, найти практические руководства по уходу за больными и другие полезные сведения.
Вниманиесма.рф — информационный портал, созданный при поддержке второй по величине в мире фармацевтической компании. Ресурс полностью посвящен симптоматике СМА, в том числе первым тревожным симптомам заболевания.
Узнать о том, как поддержать людей с редкими (орфанными) заболеваниями можно на сайте «Редкое искусство помогать» и в аккаунте @rare_art.
Важно помнить, что ни информация данных ресурсов, ни эта статья не заменяют очную консультацию у медицинского специалиста по любым вопросам, связанным с диагностикой и лечением СМА.
Спинальная мышечная атрофия (СМА): что это такое?
Время чтения: 5 мин.
Предлагаем вам познакомиться с основной информацией о СМА и той помощи, в которой нуждается семья с этим редким заболеванием. Информацию собрал и упорядочил фонд «Семьи СМА»: полную версию «ликбеза», включая истории семей, психологические аспекты, решение медицинских проблем в зависимости от состояния пациента, вы можете найти на сайте специального проекта фонда «Семьи СМА».
Что такое СМА?
СМА (спинальная мышечная атрофия) ― генетическое нервно-мышечное заболевание, которое поражает двигательные нейроны спинного мозга и приводит к нарастающей мышечной слабости. Заболевание носит прогрессирующий характер, слабость начинается с мышц ног и всего тела и с развитием заболевания доходит до мышц, отвечающих за глотание и дыхание. При этом интеллект больных СМА абсолютно сохранен.
В зависимости от тяжести симптомов выделяют 3 основных типа СМА: СМА 1, СМА 2, СМА 3. Чем раньше проявляются первые признаки болезни, тем ярче выражены симптомы, тем они тяжелее и тем быстрее прогрессирует заболевание.
СМА I (БОЛЕЗНЬ ВЕРДНИГА-ГОФФМАНА)
Наиболее тяжелая форма. Возраст проявления болезни: до 6 месяцев
СМА II (БОЛЕЗНЬ ДУБОВИЦА)
Возраст проявления болезни: 6-18 месяцев.
Описание
Юлия Самойлова. Самый известный в России человек со СМА. Фото: https://www.instagram.com/jsvok/
СМА III (БОЛЕЗНЬ КУГЕЛЬБЕРГА-ВЕЛАНДЕРА)
Возраст проявления болезни: после 18 месяцев
Механизм СМА
СМА вызывается поломкой в гене SMN1. Ген SMN2 частично компенсирует утрату гена SMN1.
Диагностика и помощь специалистов
При выявлении симптомов, которые могут указывать на болезнь, необходимо комплексное обследование для установления точного диагноза.
Диагностика: необходимо получить консультацию невролога, специалиста по нервно-мышечным заболеваниям, который может установить диагноз на основании симптомов. Для подтверждения диагноза требуется проведение ДНК-диагностики и консультация генетика.
Генетическая диагностика: тест ДНК для выявления делеции гена SMN1 и определения количества копий SMN2.
Дополнительные исследования:
Медицинская помощь
Врачи-специалисты:
Важные аспекты:
Помогающие организации
Благотворительный фонд «Семьи СМА» — единственная в России организация, специализирующаяся на помощи семьям, столкнувшимся со спинальной мышечной атрофией. Оказывается благотворительную, информационную, психологическую поддержку семьям, консультирует специалистов по вопросам заболевания и методов работы с пациентами со СМА.
Фонд помощи хосписам «Вера». Благотворительная и консультативная помощь семьям с неизлечимо больными детьми, неизлечимо больным взрослым.
ОДКБ № 1 Отделение паллиативной помощи детям, Екатеринбург, Свердловская область. Оказывается медицинскую, информационную, социальную и психологическую помощь семьям, воспитывающим ребенка-инвалида с паллиативным состоянием.
«Научно-исследовательский клинический институт педиатрии имени академика Ю.Е. Вельтищева» ФГБОУ ВО РНИМУ им.Н.И.Пирогова. Институт находится в Москве. Обращаться за медицинской помощью детям со СМА и другими нервно-мышечными заболеваниями могут жители всей России.
Клиника «Чайка». Консультации врача-пульмонолога Штабницкого Василия Андреевича для детей и взрослых со СМА.
Детский хоспис «Дом с маяком» (Москва, ближнее Подмосковье). Медицинская, психологическая, правовая, социальная, благотворительная помощь семьям с неизлечимо больными детьми и молодыми взрослыми (до 25 лет).
Марфо-Мариинский медицинский центр «Милосердие» (г.Москва). Медицинская, психологическая, правовая помощь, помощь няни, мероприятия, духовная поддержка, благотворительная помощь семьям с неизлечимо больными детьми.
Более подробную информацию вы найдете на сайте благотворительного фонда «Семьи СМА» и их специального проекта о жизни со спинальной мышечной атрофией. Спецпроект предназначен тем, кто столкнулся с диагнозом СМА и хотел бы узнать все самое важное об этой болезни: к каким специалистам и куда обращаться, как ухаживать, за чем следить, о чем помнить, какая терапия существует на сегодняшний день.
Почему у людей бывает СМА?
Спинальная мышечная атрофия – это заболевание, при котором повреждается ген SMN1. В результате мутации у человека не вырабатывается белок, который нужен для выживания мотонейронов. Мотонейроны — важная часть спинного мозга человека, от них по длинным нервам идут сигналы к скелетным мышцам организма. Если мотонейрон получает недостаточно белка для своего питания, то он быстро устает. Ему приходится работать и за себя, и «за того парня». Многие мотонейроны просто гибнут от «усталости», — нагрузка на оставшиеся возрастает, и в результате они работают с чудовищной перегрузкой. От усталости они не могут посылать сигналы к скелетным мышцам, благодаря которым человек ходит, сидит, лежит, глотает или дышит. Мышцы остаются без работы, потому что их никто ничего не просит сделать, и постепенно отмирают.
Дефицит важного белка, который не вырабатывает ген SMN1, приводит к атрофии (потере жизнеспособности и уменьшению размера) мышц, и в результате человек постепенно теряет способность ходить, удерживать и управлять собственным телом, самостоятельно сидеть, есть, глотать и дышать. Упрощенный механизм СМА можно увидеть на схеме.
К счастью, у человека есть еще ген SMN2, который дублирует SMN1. Он производит нефункциональный белок и небольшое количество нормального белка, который позволяет мотонейронам человека выживать на очень голодном пайке. В результате человек со СМА сохраняет какую то часть своих двигательных, глотательных и дыхательных функций.
Надежда для СМАйликов
Кто такие СМАйлики?
Автор
Редакторы
Статья на конкурс «био/мол/текст»: СМАйликами ласково называют людей, страдающих спинальной мышечной атрофией (СМА), — заболеванием тяжелым и отнюдь не ласковым. Об особенностях данной патологии и способах ее терапии пойдет речь в данной статье.
Конкурс «био/мол/текст»-2018
Эта работа опубликована в номинации «Биофармацевтика» конкурса «био/мол/текст»-2018.
Генеральный спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.
Спонсором приза зрительских симпатий выступил медико-генетический центр Genotek.
Рисунок 1. Внутреннее строение спинного мозга. 1 — задние рога спинного мозга; 2 — боковые рога; 3 — передние рога; 4 — центральный канал; 5 — центральное промежуточное вещество; 6 — задняя центральная борозда; 7 — задняя боковая борозда; 8 — передняя центральная щель; 9 — задние канатики; 10 — боковой канатик; 11 — передний канатик.
Сегодня науке известно огромное количество генетических заболеваний, терапия которых представляет серьезную проблему. Одним из них является СМА. Спинальная мышечная атрофия относится к орфанным, то есть редким, генетическим заболеваниям. Для нее характерна постепенная дегенерация α-моторных нейронов передних рогов спинного мозга. Анатомическое расположение передних рогов спинного мозга представлено на рисунке 1 [1].
Альфа-мотонейроны иннервируют экстрафузальные мышечные волокна, которые ответственны за сокращение скелетной мускулатуры. Схематически взаимосвязь нейронов и мышечных волокон представлена на рисунке 2.
Рисунок 2. Взаимодействие мотонейронов и мышц. 1 — большой альфа-нейрон; 2 — гамма-нейрон; 3 — малый альфа-нейрон; 4 — мышца; 5 — проприоцептор; 6 — корковоспинномозговой путь; 7 — ретикулярноспинномозговой путь; 8 — нисходящие пути экстрапирамидной системы; 9 — спинномозговой узел.
Как видно из рисунка, для поддержания тонуса мышц и их сокращения необходима слаженная работа многих компонентов нейронной сети и мышечных волокон [2]. При СМА один из этих компонентов перестает выполнять свою функцию, что приводит в конечном итоге к мышечной атрофии.
Как правило, СМА связана с потерями участка хромосомы или точечными мутациями гена SMN1 (survival motor neuron, или ген выживаемости мотонейронов) [3]. Хотя существуют и еще более редкие формы спинальной мышечной атрофии, не связанные с мутациями SMN1, в данной статье речь пойдет только о «классической» СМА, или 5qСМА, — данное название связано с тем, что мутация затрагивает именно хромосому 5.
Рисунок 3. Наследование СМА
Частота встречаемости данной патологии — один случай на 6–10 тыс. человек. При этом каждый 40–50-й житель Земли является носителем «сломанного» гена SMN1. Если два человека, каждый из которых является носителем мутировавшего гена, становятся родителями, то вероятность того, что их ребенок будет болен СМА — 25% (рис. 3) [4].
За что же ответственен SMN-ген, если его мутации приводят к таким последствиям?
У человека существует два гена SMN: SMN1 и SMN2, которые находятся в 5 хромосоме. Мутация, как правило, затрагивает ген SMN1. В результате нарушается синтез белка SMN. Как следствие, все функции по синтезу SMN берет на себя ген SMN2. Однако между генами SMN1 и SMN2 есть, казалось бы, крохотное отличие в один нуклеотид в начале 7-го экзона, но именно этот нуклеотид влияет на процесс сплайсинга — удаления некодирующих последовательностей из преРНК. Ген SMN2 не может из-за своей структуры обеспечить синтез достаточного количества стабильного и функционального SMN-белка (рис. 4) [4].
Рисунок 4. Схематическое изображение отрезка 5 хромосомы, которая содержит гены SMN1 и SMN2. На схеме видно, что в состав 7 экзона первого из рассматриваемых генов входит нуклеотид цитозин, а второго — нуклеотид тимин. Из-за этих отличий ген SMN2 не может синтезировать в нужных количествах функционирующий полноразмерный белок.
SMN необходим для работы всех клеток организма [4]. Почему же тогда именно моторные нейроны так чувствительны к его нехватке? Исследователи из Университета Эмори дают следующее объяснение данному явлению. Дело в том, что в каждой клетке мРНК считывается с ДНК и, в дальнейшем, служит основой для синтеза белков. Однако для того чтобы синтез белковой молекулы начался, мРНК должна быть доставлена в определенную точку клетки. Каждая матричная РНК имеет участок, который кодирует место доставки. Белок SMN как раз отвечает за корректное считывание данной информации, а при его нехватке данный механизм нарушается.
Поскольку спинальные моторные нейроны обладают очень длинными аксонами, то нарушение транспорта мРНК становится для них критичным. Из-за того что мРНК не достигает концов аксонов, наступает гибель нейронов, и, как следствие, последующая мышечная атрофия [5–7].
Однако роль SMN-белка в нейронах не сводится только лишь к транспортной функции. На рисунке 5 отображены основные функции SMN в нейронах [8].
Рисунок 5. Функции белка SMN в нейроне
Диагностика СМА
Спинальную мышечную атрофию не всегда просто отличить от других нейродегенеративных процессов. Так, к примеру, сходную со СМА этиологию имеют: атонически-астотическая форма ДЦП, миопатия, боковой амиотрофический склероз (именно это заболевание было у известного физика Стивена Хокинга) и др. [9]. И хотя СМА была описана еще в 1890 г., четкие критерии ее диагностики утверждены совсем недавно. Для диагностики СМА используют медико-генетический анализ. Его проведение может производиться как уже после рождения человека путем исследования крови, так и во время беременности путем исследования амниотической жидкости или ворсинок хориона. Также в некоторых случаях проверяют потенциальных родителей на предмет носительства мутировавшего гена.
Классификация СМА
Существует четыре основных типа СМА:
От чего же зависит, какой тип СМА будет у пациента? Как уже было сказано выше, у всех пациентов с «классической», или так называемой 5qСМА, ген SMN1 перестает синтезировать белок, а всю нагрузку берет на себя ген SMN2. От количества копий гена SMN2 и будет зависеть тип болезни, а также скорость ее прогрессирования. Чем больше копий SMN2 у человека, тем позже появляются первые признаки заболевания и тем легче его симптомы (рис. 6) [8].
Рисунок 6. Схематическое отображение разницы в синтезе SMN-белка у здоровых людей и СМА-пациентов. Только 10% белка, который продуцируется геном SNM2, являются полноразмерными и способными выполнять свои функции. Если ген SMN1 не функционирует должным образом, то нехватка SMN становится критичной, поэтому тяжесть протекания СМА напрямую зависит от количества копий гена SMN2.
Важно отметить, что при всех типах СМА пациенты интеллектуально развиты в соответствии с возрастом, у них зачастую практически полностью сохраняется моторная функция рук. Некоторые СМАйлики хорошо рисуют и являются талантливыми художниками. Среди них Вреж Киракосян. На рисунке 7 сфотографирован художник с одной из своих работ.
Рисунок 7. Художник Вреж Киракосян со своими картинами
Есть среди СМАйликов и одаренные певцы, как, например, Юлия Самойлова, которая в 2017 должна была представлять Россию на «Евровидении», но не смогла этого сделать по политическим причинам.
Поддерживающая терапия при СМА и пациентские организации
Долгое время лечение СМА сводилось к поддерживающей терапии или паллиативной помощи. Для большинства пациентов постсоветского пространства подход к терапии остается прежним и сейчас, поскольку у них нет доступа к новейшим разработкам в области лечения СМА. Больному рекомендуют умеренные физические нагрузки, такие как лечебная физкультура, занятия в бассейне, которые направлены, в первую очередь, на профилактику контрактур, сколиоза и других вторичных осложнений. При прогрессировании заболевания и развитии сколиоза СМАйликам предлагают операцию по закреплению позвоночника — спондилодез. Такую манипуляцию предпочтительно делать, когда рост позвоночника уже закончен, однако не всегда есть возможность ждать так долго, так как респираторный статус больного может ухудшиться в любой момент [10].
Также больным показано использование технических средств реабилитации, таких как ортопедические корсеты, вертикализаторы, ортезы. При прогрессировании болезни и затруднении при глотании, пациентов кормят через зонд или ставят гастростому. В крайних случаях питание можно вводить внутривенно. Но этот вариант возможен только в стационаре и не рассчитан на длительное время.
Очень серьезная проблема СМАйликов — это слабость респираторных мышц, что приводит к поверхностному дыханию, недостаточному снабжению клеток тела кислородом, сложностями с откашливанием, частым бронхитам и пневмониям. Именно слабость респираторных мышц является основной причиной летальных исходов при СМА.
Для того чтобы контролировать работу дыхательных мышц, СМАйликам рекомендуется выполнять различные дыхательные упражнения, в том числе с использованием мешка «Амбу», дыхательных тренажеров. Если респираторные мышцы уже не могут полноценно справляться со своими задачами, пациентам ставят трахеостому. Также при уходе за СМАйликами зачастую используют откашливатели — аппараты, способные неинвазивно, то есть без проникновения внутрь, удалять мокроту у тех людей, которые не могут ее самостоятельно откашливать.
Все эти методы не влияют на основную причину болезни, но помогают немного сглаживать ее внешние проявления. При этом цена поддерживающей терапии остается очень высокой и неподъемной для многих российских семей. Так, к примеру, один только откашливатель стоит от 85 до 850 тысяч рублей. Если добавить сюда еще стоимость витаминов, аминокислот, занятий в бассейне, ортопедических средств реабилитации, консультации с врачами, то сумма окажется просто астрономической.
Поэтому многие пациенты и их семьи вынуждены обращаться за помощью в различные благотворительные фонды и пациентские организации.
Люди, страдающие различными серьезными патологиями, а также их семьи, очень часто нуждаются в психологической, информационной и материальной поддержке. Для оказания подобной помощи существуют так называемые пациентские организации. «Биомолекула» уже писала о подобных организациях в таких статьях, как «Пациентский активизм и борьба с хроническими заболеваниями» [11] и «Пациентские организации в борьбе с аутоимунными болезнями» [12]. Не удивительно, что для СМАйликов и их родных также существуют подобные организации. Среди них: Cure SMA и SMA Foundation в США, FundAME в Испании, Initiative — Forschung und Therapie fuer SMA Deutsche Gesellschaft fuer Muskelkranke и SMA Deutschland в Германии, SMA Trust в Великобритании, Meier Advocacy & Support Center for SMA в Китае. Также подобные организации существуют в Италии, Израиле, Турции, Польше, Румынии, Украине и многих других государствах. Есть и общеевропейская — SMA Europe.
Среди российских организаций следует отметить фонд «Семьи СМА».
Такие организации информируют СМА-семьи о последних разработках в области терапии заболевания, о возможности участия в клинических испытаниях, ищут спонсоров и за их счет помогают частично оплатить расходы на реабилитацию, покупку необходимых лекарственных средств и аппаратуры, а также проводят обучение родителей пациентов, организуют различные мероприятия, которые призваны сделать жизнь СМАйликов более комфортной и долгой, а медицинскую помощь более доступной. Так, к примеру, только за последний год в России и странах ближнего зарубежья были проведены такие мероприятия как SMA Conference 2018 в Варшаве, Конференция по вопросам помощи больным спинально-мышечной атрофией 2018 и «Клиника СМА» в Москве, ProSMA в Харькове и многие другие.
Радикальный способ лечения СМА — пересадка головы
Для борьбы с заболеванием некоторые СМАйлики готовы решиться на крайние меры. Так, к примеру, пару лет назад бурно обсуждался (да и сейчас еще обсуждается, но с меньшей интенсивностью) проект итальянского хирурга Серджио Канаверо (рис. 8). Он заявил, что владеет технологиями, позволяющими пересадить человеческую голову от одного тела к другому, при этом, если все пойдет по плану, пациент останется жив (тот, который согласится любезно предоставить свою голову) и сможет пользоваться новым телом.
Рисунок 8. Серджио Канаверо рассказывает о своем проекте по пересадке головы
кадр из выступления хирурга на TED
Многие врачи назвали его заявление шарлатанством. Однако операция была назначена на декабрь 2017 года. Но была ли она проведена — не ясно. Одно время появилась информация о том, что в ноябре 2017 была сделана «тренировочная» пересадка головы от трупа к трупу, а само масштабное действо на живом человеке перенесено, но на какую дату — неизвестно [13]. Вообще, многие подробности, связанные с таким эпохальным событием, держатся в тайне и поэтому обрастают слухами [14].
Но зато точно известны люди, которые согласились стать добровольцами для данной операции. Первым кандидатом был российский программист Валерий Спиридонов, страдающий СМА. Однако вскоре у него появился конкурент из Китая. Серджио Канаверо отдал предпочтение китайскому претенденту, так как Поднебесная, активно развивающая у себя такое направление медицины как трансплантология, готова была предоставить площадку для проведения операции и поучаствовать материально. Россия же скромно молчала и никак не реагировала на то, что один из ее граждан собирается дать разрешение на отрезание своей головы и обзавестись новым телом. К слову сказать, конкурент Валерия Спиридонова почти в два раза его старше. Поэтому, учитывая способности организма к регенерации в разном возрасте, разумнее было бы взять в качестве добровольца именно Валерия. Но скандальный хирург решил по-другому.
С научной точки зрения оценить эту инициативу очень сложно. С одной стороны, Серджио Канаверо заявил об использовании двух принципиально важных инноваций при проведении операции: это нанонож из нитрида кремния, который должен обеспечить меньшую травматизацию спинного мозга, и полимер полиэтиленгликоль, который должен послужить чем-то вроде биоклея и позволить нервным волокнам донора и реципиента срастись без образования рубца. Однако даже если эти задачи будут решены успешно, существует еще множество проблем в области иммунологического конфликта, реабилитации пациента, его психологического здоровья. А если учесть еще и вопросы биоэтические и юридические [15], то инициатива Канаверо кажется и вовсе чем-то фантастическим. Однако следует помнить о том, что все привычные для нас сегодня вещи и явления когда-то были чем-то запредельным и недосягаемым. Так что, возможно, Серджио Канаверо нас еще удивит.
Подробнее о проекте по пересадки головы от человека к человеку читайте в статье «Голова профессора Канаверо» [16].
Нусинерсен — эффективное средство или ложная надежда?
Долгое время генетические заболевания считались по умолчанию неизлечимыми. Но сегодня человек замахнулся и на лечение данных патологий. Нельзя сказать, что всегда это получается удачно, но новые попытки предпринимаются с завидной регулярностью.
Так, после того как была выяснена генетическая природа СМА, начались поиски препаратов, способных хотя бы частично исправить генетический дефект. И вот, 23 декабря 2016 г. СМАйлики и их семьи были взбудоражены сенсационным известием: FDA (американское Управление по надзору за качеством лекарств и пищевых продуктов) зарегистрировало первое лекарство против СМА — нусинерсен (коммерческое название Spinraza, производитель — компания Biogen) (рис. 9). Через несколько месяцев препарат одобрило и EMA — Европейское медицинское агентство [17].
Рисунок 9. Первый зарегистрированный препарат для лечения СМА — нусинерсен (Spinraza)
Как же работает нусинерсен? Он исправляет дефекты сплайсинга матричной РНК гена SMN2, что, в свою очередь, увеличивает продукцию SMN-белка. К сожалению, представители компании Biogen пока не раскрывают более подробно механизм действия данного препарата. Терапия проводится в стационаре с участием многопрофильной медицинской команды, которая должна состоять из пульмонолога, физиотерапевта и реаниматолога. Лекарство вводят непосредственно в спинномозговую жидкость. Каждому СМА-пациенту необходимо несколько инъекций нусинерсена в год. Среди основных побочных воздействий препарата — инфекции верхних и нижних дыхательных путей, запоры.
Перед регистрацией клинические испытания проводили на группе из 121 пациента с инфантильным началом заболевания. Часть пациентов получала препарат, а часть — плацебо. В ходе исследования было выяснено, что 51% процент пациентов отвечал на лечение нусинерсеном, по сравнению с контрольной группой. У этих детей улучшились моторные навыки, а также снизились риск смерти и постоянной вентиляции легких. Однако данное исследование также означает, что, к сожалению, 49% пациентов, получавших нусинерсен в ходе исследования, не имели ответной реакции улучшения моторных навыков.
В дальнейшем компания-производитель провела исследования лекарственного средства на людях с более поздним началом СМА. Наблюдения вели за пациентами в течении 15 месяцев. В результате было отмечено, что по шкале Хаммерсмита, которая позволяет оценивать уровень двигательных навыков СМАйликов, пациенты, получавшие препарат, в среднем улучшили свои показатели на 4 пункта, в то время как у СМАйликов из контрольной группы показатели ухудшились на 1,9 балла [18].
Сегодня, как заявляют представители компании Biogen, применение нусинерсена рекомендовано для пациентов любого возраста и при любом типе СМА.
В октябре 2018 компания «Биоген» представила новые данные по препарату нусинерсен на ежегодном Конгрессе Всемирного общества нервно-мышечных заболеваний. На этот раз исследования проводили на пресимптоматических младенцах со СМА. Представители «Биогена» заявляют, что были получены впечатляющие результаты: после применения нусинерсена 100% испытуемых могли сидеть без поддержки и 88% — ходить [19]. Результат обнадеживающий, однако, для того чтобы применять лечение к пресимптоматическим младенцам, необходим скрининг новорожденных, направленный на раннее выявление СМА. В России и других постсоветских государствах такие исследования пока не проводили и, зная инертность отечественного здравоохранения, можно предположить, что еще не скоро будут проводить.
Новость о появлении первого зарегистрированного препарата для лечения СМА казалась фантастической. Заболевание, которое очень часто приводит к летальному исходу, теперь можно лечить! У СМАйликов есть шанс на жизнь!
Однако восторг пациентов и их семей значительно поубавился, когда производитель препарата озвучил цену. В год человеку, страдающему СМА, необходимо несколько инъекций и их суммарная стоимость составляет несколько сотен тысяч долларов. Эта сумма является неподъемной для большинства СМА-семей. Однако в США и Евросоюзе можно воспользоваться лечением по страховке. Поэтому применение первого лекарства против СМА уже начало набирать обороты.
Однако за пределами США и Евросоюза обсуждаемое лекарственное средство не везде было встречено с большим восторгом. Так, в Великобритании нусинерсен столкнулся с рядом сложностей. Организация NICE — National Institute for Health and Care Excellence — не одобрила использование нусинерсена для лечения спинальной мышечной атрофии. При этом представители NICE говорят о возможной «существенной пользе» от применения данного лекарственного средства для СМА-пациентов, но при этом также отмечают, что в связи со «значительной неопределенностью, особенно в отношении долгосрочных перспектив» и высокой стоимостью препарата не могут рекомендовать его для терапии спинальной мышечной атрофии. При этом организация заявляет, что готова к «дальнейшему обсуждению» сложившейся ситуации с представителями компании «Биоген» [20], [21].
В России и других странах постсоветского пространства данный препарат также все еще не зарегистрирован. Это означает, что даже если родственники пациента каким-то чудом добудут это лекарство, то ни один из российских врачей не имеет права его применять, поэтому лечение пока возможно только за границей.
Пациентов же и их семьи волнует следующий вопрос: действительно ли нусинерсен является панацеей для СМАйликов? К сожалению, однозначного ответа на данный вопрос нет. Некоторые врачи твердо уверены в том, что нусинерсен — это прорыв в лечении СМА. Так, к примеру, Эдуардо Тициано, один из ведущих специалистов в вопросах диагностики и лечения СМА, не так давно, во время своего приезда в Россию, заявил, что «СМА больше не неизлечима» и что «в ближайшее время появится несколько способов лечения СМА» [22]. Другие же доктора напоминают о результатах клинических исследований, и о том, что у 49% пациентов в инфантильной группе, у которых лечение началось уже после появления симптомов, препарат не дал никакого положительного результата [18]. Кроме того, неизвестно, насколько долгосрочным является эффект от применения нусенерсена [17].
Семьи же СМАйликов, в большинстве своем, придерживаются мнения, что этот препарат, как минимум, позволит их близким остаться живыми и дождаться принципиально другого средства лечения СМА. Какого? Читайте ниже. Но сначала о препаратах, созданных для борьбы со СМА, которые сходны по своему действию c нусинерсеном.
Разработка новых препаратов, направленных на улучшение работы гена SMN2
На данный момент ведутся разработки других препаратов, которые теоретически смогут составить конкуренцию нусинерсену. В целом, все такие лекарственные средства можно разделить на три основные группы:
На сегодняшний день известен ряд веществ, таких как вальпроевая кислота, бутират натрия, гидроксимочевина, 4-фенилбутират, некоторые аминокислоты, которые увеличивают продукцию SMN-белка геном SMN2 [4]. Механизм увеличения синтеза белка для многих из этих веществ еще не до конца изучен. На данный момент ведутся исследования эффективности и безопасности указанных веществ при лечении СМА.
До стадии клинических испытаний на пациентах дошел препарат RG7916 (коммерческое название Risdiplam, производитель — швейцарская компания Roche). Это лекарственное средство, как и нусинерсен, относится ко второму типу, если исходить из приведенной выше классификации. То есть препарат модифицирует сплайсинг мРНК SMN2. Его концептуальное отличие от нусинерсена заключается в том, что он вводится перорально или через гастростому, в то время как Spinraza должна попасть непосредственно в спинно-мозговую жидкость [23]. Примечательно, что российские СМАйлики также имеют возможность принять участие в клинических исследованиях, не выезжая за границу, поскольку в Москве открыт центр по программе Sunfish, задача которого испытывать препарат Risdiplam на пациентах со СМА II и III типов. 4 июля 2018 года начали первые скрининги в данном центре [24].
Генетическое редактирование: дождутся ли СМАйлики?
Действие всех вышеописанных препаратов основано на работе с геном SMN2. Однако основная проблема людей, страдающих СМА, в отсутствии полноценной работы гена SMN1, поскольку SMN2 не может его полностью заменить. Так можно ли подойти к проблеме с этой стороны? Оказывается, можно! И здесь на помощь приходят технологии генетического редактирования.
Уже несколько лет научное сообщество активно обсуждает использование технологии CRISPR/Cas9 для решения целого ряда глобальных проблем, стоящих перед человечеством, а также этические вопросы, с этим связанные. Технология позволяет редактировать геномы всех живых организмов, в том числе и человека. Подробнее об этом можно почитать в статьях «Мутагенная цепная реакция: редактирование генома на грани фантастики» [25] и «А не замахнуться ли нам. на изменение генома» [26].
Сегодня идут активные исследования по разработке методов CRISPR/Cas9 для лечения ВИЧ, онкозаболеваний, миопатии Дюшена, и вот, очередь дошла и до СМА [27].
Рисунок 10. Логотип компании AveXis — первого разработчика генной терапии для СМА-пациентов
AVXS-101 — лекарственное средство, созданием которого занимается компания AveXis (рис. 10) [28].
В отличие от описанных выше препаратов, AVXS-101 не влияет на работу гена SMN2, его целью является SMN1. В результате использования генной терапии мутировавший или отсутствующий ген замещается функционально полноценным, способным синтезировать полноразмерный стабильный SMN-белок. Это сложно представить, но технически реализовать уже вполне возможно [29]. Более того, AVXS-101 уже прошел стадию изучения на животных и сейчас идет этап клинических исследований на людях.
Сегодня рассматривают два возможных способа введения препарата — внутривенно и непосредственно в спинномозговую жидкость. Второй вариант хоть и технически более сложен, но способен снизить потребность в лекарстве для взрослых пациентов, особенно с избыточным весом. Такой способ введения делает AVXS-101 доступным для большего числа людей.
В октябре 2018 года компания AveXis сделала заявление, которое подарило очередной лучик надежды всем СМАйликам: AVXS-101 подан на одобрение в регистрационные медицинские органы Соединенных Штатов, Европы и Японии. Если не возникнет никаких непредвиденных обстоятельств, то уже в середине 2019 года первый препарат для генетической терапии СМА будет зарегистрирован.
После регистрации его планируют использовать для лечения младенцев со СМА I возрастом до 9 месяцев. Однако со временем AVXS-101 будет применяться и для других групп пациентов [25].
Безусловно, несмотря на всю перспективность данного лекарственного средства, необходимо помнить о том, что технология эта еще очень новая, а значит, возможны различные неожиданные побочные эффекты в долгосрочной перспективе.
Подводя итог, можно сказать, что СМА все еще остается серьезным заболеванием, которое существенно снижает качество жизни пациентов и их семей и зачастую приводит к летальному исходу в детском или подростковом возрасте. Но динамика разработки новых лекарственных препаратов позволяет надеяться, что ситуация скоро изменится в лучшую сторону. Хотелось бы, чтобы в ближайшие годы лечение стало более эффективным и доступным для граждан разных государств, а не только резидентов Евросоюза и США. И будем ждать выход на фармацевтический рынок AVXS-101, поскольку этот препарат обещает стать новым переломным моментом в терапии обсуждаемого заболевания. Главное, чтобы как можно больше СМАйликов смогло дождаться этого дня, поскольку для многих из них и полгода — очень значительный срок.