О падении энергетического потенциала в клетках предстательной железы свидетельствует уменьшение активности большинства ферментов цикла Кребса и дыхательной цепи (Pegg и Williams-Ashman, 1968). Это приводит к резкому снижению содержания общего протеина, РНК и ДНК в железистых клетках предстательной железы. Lee и соавторы (1979) показали, что после кастрации снижается содержание протеина в предстательной железе в результате не только уменьшения скорости его синтеза, но и ускоренного распада. Так как поглощение и действие тестостерона и ДГТ зависят от количества протеинов, связывающих стероиды, поглощение и метаболизм тестостерона в предстательной железе при удалении гонад резко ослабляются.
Тестостерон в предстательной железе орхидэктомированных животных образуется из ДГЭА, секретирующегося в надпочечниках. В этом процессе важную роль играет ДГЭА-сульфатазафермент предстательной железы, освобождающий ДГЭА. При отсутствии этого фермента ДГЭА-сульфат не превращается в тестостерон (Gill и Chen? 1970).
Уже через несколько часов после гонадэктомии уменьшается связывание ДГТ ядрами предстательной железы и увеличивается связывание его в цитоплазме. Однако в дальнейшем резко падает активность цитоплазм атической 5а-редуктазы, что приводит к нарушению восстановления тестостерона в ДГТ. Путь обмена тестостерона изменяется на окислительный с образованием малоактивных метаболитов (Rennie и Bruchovsky, 1972).
Удаление семенников сопровождается снижением активности всех видов РНК в предстательной железе.и прекращением в ней биосинтеза протеина (Anderson и соавт., 1970; Мооге и соавт., 1973).
Кастрация вызывает атрофические изменения, вегетативных нервных ганглиев органного сплетения предстательной железы, характерной особенностью которых является резкое обеднение нервных клеток нуклепротеидами (Ю. И. Денисов-Никольский, 1970). Это указывает на то, что параллельно посткастрационной инволюции предстательной железы развиваются дистрофические изменения ее нервного аппарата.
Таким образом, в предстательной железе после удаления яичек замедляются и прекращаются все биосинтетические процессы, что приводит к ее атрофии. Причем, по данным Ю. И. Денисова-Никольского (1971) и Л. С. Масалыгиной (1961), атрофия наступает не в результате перерезки нервов, а под влиянием нарушения гормональной регуляции.
При удалении гонад значительно изменяется гипоталамо-гипо-физарный комплекс. Уровень гипофизарных гонадотропинов возрастает.
Усиленная выработка фоллитропина и лютропина в гипофизе в ответ на удаление источника тестостерона приводит к значительному увеличению концентрации этих гормонов в периферической крови уже в первые сутки после операции (Howland, Skinner, 1975; Zanasi, Martini, 1975). Впоследствии содержание фоллитропина и лютропина в крови продолжает нарастать (причем первого в большей степени, чем второго). Croix (1977) в опытах на гвинейских свинках наблюдал, что через 3 мес после гонадэктомии концентрация лютропина в сыворотке крови превышала контрольные показатели в 5 раз, а фолли-тропина — в 11,8 раза.
Tahiri—Zagrek (1978) выявили в гипофизе обезьян через 1,5—5 мес после кастрации гипертрофию пролактиновых клеток без существеяного увеличения концентрации пролактина в сыворотке крови. Мы наблюдали увеличение концентрации плазменного пролактина у кроликов через 4—6 мес после кастрации. Значительное увеличение содержания пролактина в гипофизе кастрированных крыс (Mallampati и Johnson, 1973), а также уменьшение уровня этого гормона в сыворотке крови (Shaar и соавт., 1975) свидетельствуют о сохранении способности к синтезу этого гормона в гипофизе и о блокаде процесса выброса его в кровяное русло при удалении яичек.
Из мужчины в женщину: что происходит в процессе и после смены пола
Смена пола с М на Ж, равно как и с Ж на М, предполагает социальные, физиологические и хирургические изменения. В том случае, когда этот шаг совершается осознанно, поэтапно, без оглядки назад, то результат получается вполне удовлетворительным.
Заместительная гормонотерапия
Если парень решил для себя, что хочет стать девушкой, то его трансформация начинается с гормонотерапии. Ее основой становятся женские половые гормоны. Они принимаются в разных формах: капсулах, инъекциях, в виде пластыря, гелей.
В первую очередь, это те из них, которые препятствуют выработке тестостерона, а также аналоги женских гормонов – эстрогены и гастрогены. Среди антиандрогенов (блокируют тестостерон) наиболее известные – ципроперона ацетат и спиронолактон. Из эстрогенов предпочтение отдается эстрадиолу, который сродни естественному гормону и его искусственным аналогам: этинилэстрадиолу и эстрадиолу валеаряту.
Искусственные препараты намного мощнее и безопаснее натуральных. Например, этинилэстрадиол в дозе 0,035 мг способен заменить 2 мг эстрадиола, но он имеет более узкий спектр действия, чем естественные эстрогены. Поэтому рекомендуют употреблять их вместе. К тому же они усиливают действие друг друга.
Среди эстрогенов также применяются утрожестан в капсулах и эстрожель в виде геля, терапия которым длится несколько месяцев. Затем его заменяют на эстрадиола валеарят.
Обязателен прием гастрогенов. Они влияют на увеличение молочных желез, а также сглаживают психоэмоциональные последствия снижения тестостерона. Большинство гастрогенов выпускают в комплексе с эстрогенами, объединяя их в одном препарате.
Что касается всем известного прогестерона, то от его использования уже практически отказались. Это связано с тем, что он предполагает введение довольно больших доз и вызывает ряд побочных эффектов.
Надо сказать, что все натуральные гормоны более агрессивны, чем их искусственные аналоги. И раньше, когда ЗГТ строилась исключительно на них, это вызывало большие проблемы со здоровьем и даже ставало причиной смерти. Современные же препараты более мягкие и безобидные.
Предпочтительнее начинать ЗГТ до начала полового созревания. При этом организм будет более органично «созревать» по женскому типу. Именно так поступила модель Андреа Пежич. Маскулинные черты у неё были выражены минимально.
В подростковом возрасте терапию начинают с малых доз, постепенно их увеличивая. У взрослых все наоборот: начинают с ударных дозировок, постепенно снижая их.
Параллельно с гормонами принимают и витамины, например, фолиевую кислоту, в идеальном варианте – поливитамины.
Что дает гормонотерапия
ЗГТ – это ключевой момент в процессе трансформации пола, ведь она позволяет заменить вторичные половые признаки на противоположные, гармонизирует эмоциональный фон, дает возможность приспособиться к новому телу.
Эффект от терапии гормонами следующий:
Под действием ЗГТ девушки-транссексуалки становятся более эмоциональными. Снижается проявление негативных чувств, возникших на фоне неприятия своего биологического тела. Некоторые утверждают, что у них улучшилась память и мыслительная деятельность.
Особые изменения происходят в коже. Дело в том, что гормональная перестройка значительно сказывается на ее состоянии. Это сродни половому созреванию, когда происходит буйство гормонов. Кожа становится более тонкой и нежной, возрастает ее чувствительность.
Под действием эстрогенов и антиандрогенов дерма приобретает гладкость и шелковистость. Уменьшается деятельность сальных и потовых желез, благодаря этому снижаются проявления акне.
С другой стороны, эстрогены провоцируют зуд и сухость кожи. Это помогут устранить крема с увлажняющим комплексом и гиалуроновой кислотой, а также кортикостероиды.
Изменяя структуру кровеносных сосудов, женские гормоны приводят к появлению красных пятен на теле. Увеличиваются в размерах и родинки.
На лице образуются пигментные пятна коричневого цвета. Они требуют регулярного отшелушивания и питания кожи при помощи ретинола и витамина С.
Многие девушки-трансы используют уколы ботокса. Это позволяет выровнять кожу лица, убрать мимические морщины. С помощью филлеров корректируют форму губ, скул, подбородка, приподнимают брови. Лицо получается более открытым и миловидным.
Хирургический этап
После гормонотерапии часть транссексуалов решается на операцию по смене пола. Она включает в себя ряд процедур:
Первую процедуру можно совершить только после консультации психиатра и позволения экспертной комиссии, а также курса гормонотерапии и социальной адаптации.
Существует несколько вариантов того,как может происходить замена половых органов:
После полной хирургической половой замены выдается сертификат. В нём указано, что пациент обязательно должен поддерживать гормонотерапию на протяжении всей жизни.
После операции рекомендуют придерживаться следующих рекомендаций:
Что касается других операций, то официального разрешения для них не требуется. Если позволяют денежные ресурсы, то первым делом девушки-трансгенеры стремятся произвести пластику груди. Гормонотерапия позволяет немного увеличить собственные железы, и это является хорошим материалом для создания привлекательной груди.
Пользуется спросом лицевая пластика: исправление челюсти, скул, надбровных дуг, удаление кадыка. Проводят коррекцию голосовых связок для того, чтобы сделать голос тоньше и выше.
Для новоявленной девушки трансгендерный переход считается завершившимся тогда, когда она получила официальный документ с новым именем и фамилией и прошла социальную ступень своего превращения. Теперь ей предстоит придерживаться новой гендерной роли и жить по новым правилам.
Удаление яичек сопровождается значительным изменением и андрогеносинтезирующей способности надпочечников. По данным Bardin и соавторов (1967), кастрация значительно стимулирует секрецию тестостерона и андростендиона надпочечниками крыс. Гипертрофия надпочечных желез происходит за счет увеличения коркового вещества (преимущественно сетчатой, в меньшей мере — пучковой зоны коры).
Вместе с тем секреция андрогенов надпочечниками у кастрированных животных не может восполнить дефицит тестостерона в организме. При этом значительно уменьшается уровень тестостерона в циркулирующей венозной крови и лимфе (Seiki и соавт., 1968). Причем подобные изменения наступают уже в первые часы после операции. В дальнейшем эти нарушения становятся более выраженными.
Уменьшение плазменной концентрации тестостерона у кастрированных животных приводит к значительному снижению экскреции его метаболитов с мочой, особенно фракции андростерона (Л. С. Славина и С. Р. Кейтель, 1970).
Мы проследили динамику экскреции фракций 17-КС у собак в ближайшие сроки после гонадэктомии. Контррлем служили ложнооперированные животные. Изменения, вызываемые оперативным вмешательством, были кратковременными. Через 1—2 нед экскреция 17-КС у ложнооперированных собак нормализуется.
Иная картина наблюдалась после гонадэктомии. В первые 2 нед после операции постепенно снижался уровень ДГЭА и андростерона и несколько увеличивалось содержание этиохоланолона и 11-окисленных 17-КС Спустя 1 мес после удаления яичек содержание андростерона упало до неопределяемых величин и впоследствии в течение 1,5—2 мес этот метаболит не обнаруживался. Через 1,5—2 мес после удаления яичек снизилась экскреция с мочой всех фракций изучаемых- гормонов (особенно андростерона и этиохоланолона), что свидетельствует о выраженном угнетении андрогенной активности, несмотря на некоторую активацию стероидогенеза в корковом веществе надпочечников.
Через 3—5- лет после кастрации у собак отмечалось резкое снижение экскреции андрогенов с мочой. Сумма фракций 17-КС у кастрированных собак составляет 25 % по отношению к норме.
Итак, у собак после удаления яичек экскреция с мочой андрогенов, в частности фракций андростерона и этиохоланолона, незначительна. Наибольшему снижению подвергаются ДГЭА и 11-окси; 17-КС у этих животных экскретируются на 1/3 по сравнению с контрольными показателями. Последнее свидетельствует о том, что андрогенная активность коркового вещества надпочечников после гонадэктомии также снижена. Аналогичные данные получены нами и в эксперименте на кроликах.
Снижение андрогенного статуса при гонадэктомии приводит к значительным сдвигам в эндокринной системе и прогрессирующему снижению (вплоть до прекращения) функционирования предстательной железы.
Как кастрация влияет на изменение поведения собаки?
Кастрация с точки зрения изменения поведения собаки.
Кастрация – это удаление половых желез. В случае сук, удаляют яичники и матку, в случае кобелей – семенники. Это самая распространенная операция, в большинстве клиник давно поставленная на поток.
Кроме того, существует перевязка маточных труб у сук и семенных канатиков у кобелей. При данной операции не удаляются половые железы, а только убирается возможность оплодотворения, поэтому этот тип операции очень редко встречается. Часто именно этот тип операции называют стерилизацией.
Также стоит отметить химическую кастрацию. Обычно ее проводят для племенных котов, в период, когда не хотят получать от них потомство. Под кожу животного вводят капсулу, которая действует определенный срок, снижая либидо. После окончания действия препарата, кот возвращается к прежней жизни и снова может и хочет оплодотворять кошек. Так как для собак химическую кастрацию применяют редко, в статье мы ее больше упоминать не будем.
Влияние стерилизации (перевязки семенных канатиков у кобелей и маточных труб у сук) на поведение собаки полностью отсутствует. Половое поведение собак регулируется гормонами, которые продолжают вырабатываться в прежнем режиме. У сук точно также будут проходить течки, кобели будут активно ими интересоваться, стерилизованные собаки по возможности будут совершать половые акты, отсутствует только возможность оплодотворения. В отличие от кастрации, стерилизация также не защищает собак от некоторых заболеваний. В такой операции нет никакого смысла, и мы не рекомендуем данный тип операции.
Кастрация (удаление семенников у кобелей, яичников и матки у сук) оказывает гораздо больше влияния как на здоровье собак, так и на их поведение. Сейчас мы не будем рассматривать влияние кастрации на здоровье собаки, оставим эту тему для других статей, а сейчас поговорим только о поведении. Давайте попробуем разобраться, что же происходит с организмом собаки после кастрации?
Если кастрировать суку до первой течки, в ее поведении ничего не изменится. Существует миф, что без половых гормонов собака на всю жизнь останется щенком и не повзрослеет по-настоящему. На данный момент не существует каких-либо доказательств этого мифа. На взросление собаки все же больше влияет ее опыт, а не гормоны. К тому же, половые гормоны в небольшом количестве вырабатываются надпочечниками, так что после кастрации ваша собака все равно будет получать их, хоть и в гораздо меньшем количестве.
Вообще поведение суки меньше зависит от половых гормонов, чем поведение кобеля. После полового созревания половые гормоны действуют на кобелей постоянно, тогда как на сук, только в период течки. Незадолго до течки многие суки могут становиться более нервными и ворчливыми, либо напротив, более ласковыми и мягкими. Некоторым сукам свойственны перепады настроения, большинство меньше хотят заниматься и играть, и практически все становятся менее терпимы к другим собакам. Часто именно во время течки ваша хорошая собачка неожиданно начинает драться с бывшими друзьями, вне зависимости от их пола. К кобелям суки становятся лояльнее ближе к середине течки, к сукам – только после ее завершения. Достаточно небольшой процент собак практически не меняются во время течки, в основном, это суки рабочего и спортивного разведения. После кастрации у вашей собаки не будет течек, а следовательно, и всех этих проблем вы также избежите. Обратите внимание, что изменения в поведении собаки могут быть обусловлены не только течкой и гормональным всплеском, и редко их можно решить только кастрацией, при возникновении каких-либо проблем, стоит обратиться к кинологу.
В отличие от сук, на кобелей половые гормоны действуют постоянно. Соответственно, и их влияние на поведение кобеля гораздо выше. Но не стоит думать, что поведение кобеля полностью продиктовано влиянием тестостерона. Большую роль в поведении собаки играет опыт и знания, которое она получает в течение жизни.
Многие люди считают, что после кастрации кобель перестанет метить, из агрессивного превратится в добряка, начнет играть с собаками, если раньше с ними только ссорился, утратит свои рабочие качества и, конечно, перестанет убегать за течными суками. Все это – большое заблуждение. Давайте рассмотрим подробнее.
Метки. Начнем с того, что метят не только кобели. Практически все суки оставляют метки во время течки, многие метят и вне течек, а некоторые вообще умудряются орошать столбы с поднятой лапой ничуть не хуже кобелей. Метки – это не половое поведение собаки, соответственно, его невозможно убрать кастрацией. Некоторые кобели после кастрации метят меньше, но далеко не все. Если кастрировать щенка до полового созревания, вероятность, что он начнет метить, значительно снижается, так как до кастрации он не успеет научиться этому поведению. Если ваш кобель метит в квартире, кастрация может помочь, но стоит быть готовым к тому, что все же не поможет. К сожалению, в этом вопросе никаких гарантий нет, и вместе с кастрацией лучше обратиться к кинологу.
Агрессия. Все мы знаем, что тестостерон повышает агрессию. Существует множество исследований, подтверждающих это. Но агрессия у собак зависит не только от тестостерона. Например, у сук тестостерона меньше, чем у кобелей, но они также могут быть агрессивны. Проблемы с агрессией никогда не решаются кастрацией. Вы можете кастрировать своего кобеля, но это не поможет само по себе. При возникновении агрессии, в первую очередь обратитесь к кинологу. Кастрация щенка до полового созревания также не гарантирует, что он не будет проявлять агрессию. Агрессия – это сложное поведение, в котором тестостерон играет некоторую роль, но далеко не самую главную.
Отношение к другим кобелям. Самый распространенный совет владельцу агрессивного кобеля – его нужно кастрировать и он исправится. Это не так. Как мы уже говорили в предыдущем пункте, агрессия – это сложное поведение, которое определяется далеко не одним тестостероном. Чаще всего, проблемы возникают в подростковый период. Именно в этом возрасте гормоны играют большую роль в поведении молодой собаки. Кобели становятся старше, сильнее, крупнее, увереннее в себе и пытаются определить свое место в этом мире. Молодые кобели начинают искать рамки дозволенного, стараются их расширить, именно в этот период они устанавливают свои правила, либо узнают уже существующие. Если кастрировать кобеля до полового созревания, есть вероятность, что он будет более лоялен к собакам. Точно также существует вероятность, что он будет просто недостаточно уверен в себе для открытого противостояния, поэтому не станет проявлять агрессию. Плюс, после кастрации в любом возрасте, у кобеля меняется запах, и другие кобели могут общаться с ним как с сукой или щенком. Но кастрация не решит уже существующих проблем. Если ваш кобель агрессивно относится к собакам, кастрация не уберет агрессию, а в отдельных случаях может усугубить проблему. Лучшим решением будет обратиться к кинологу.
Собачьи свадьбы и убегание. Также очень распространенное убеждение – кастрированные кобели не убегают. Стоит начать с того, что убегать собаки могут по разным причинам, далеко не только за течными суками. Убегание вам поможет предотвратить хороший поводок, ошейник и работа с поведением, а никак не кастрация. Если же ваш кобель убегает именно за суками, также не стоит рассчитывать, что кастрация решит эту проблему. Многие люди считают, что кастрированные кобели не могут совершать половые акты. Это не так. Кастрированные кобели продолжают интересоваться суками, и если у них был такой опыт до кастрации, половое поведение у них сохранится полностью. Если у кобеля подобного опыта не было, скорее всего, через какое-то время после кастрации он перестанет интересоваться течными суками. Точно также как не кастрированный кобель, половому поведению которого не дают развиться. После кастрации снижается уровень тестостерона, изменяется запах кобеля и понижается его уверенность в себе. Если он не единственный претендент на течную суку, скорее всего, его перестанут к ней подпускать другие кобели. После этого он может продолжить убегать (но не будет вязаться), либо перестанет убегать вообще. Подводя итог – есть вероятность, что кобель перестанет убегать после кастрации, но лучше после ветеринара обратиться к кинологу, чтобы точно решить эту проблему.
Кастрация и рабочие качества. Любые рабочие качества собаки закладываются ее генетикой, а не гормонами. Конечно, гормональный фон может влиять на работу собаки, точно также, как температура и влажность воздуха, погода, различные раздражители и сам тренинг. Например, суки в период течки могут работать хуже, что связано с их не очень хорошим самочувствием и сильным гормональным всплеском, сниженной концентрацией и мотивацией.
Тестостерон играет большую роль в уверенности собаки. Кастрация кобеля может привести к снижению уверенности в себе. Если говорить о сильной рабочей собаке, вы не заметите этих изменений. Ее уверенность строится на хорошей генетике и правильном обучении, гормоны лишь слегка подкрепляют ее. Когда речь идёт о слабом, трусливом кобеле, здесь влияние тестостерона гораздо выше. Вы можете повышать его уверенность в себе различными способами, но кастрация все равно может привести к значительному откату. На другие качества кобеля кастрация не влияет совершенно. Если после кастрации кобель стал хуже работать, обратите внимание именно на его уверенность в собственных силах, и работайте больше над повышением уверенности. Сами рабочие качества не изменились и никуда не исчезли, они заложены генетикой и остались на прежнем уровне.
Итак, выделили несколько тезисов:
Надеемся, мы смогли ответить на некоторые вопросы, касающиеся поведения собак после кастрации. Кастрировать своего питомца или нет – выбор каждого. Это мало влияет на поведение большинства собак. Чаще всего, хозяева кастрированных собак не отмечают вообще никаких изменений в поведении своих питомцев, хоть эти изменения и возможны.
Андрогенная депривационная терапия: агонисты и антагонисты ЛГРГ
Концептуальное предложение «ингибировать фертильность антагонистами рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (ЛГРГ)» появилось еще в 1971 г., реализовать же идею в отношении пациентов с распространенным и метастатическим раком предстательной железы (РПЖ) получилось только через 4 (!) десятилетия. По признанию Эндрю Шалли, основоположника андрогенной депривационной терапии (АДТ) в современном виде, аналоги ЛГРГ появились из-за неудачи с антагонистами: «Мы не смогли получить антагонисты ЛГРГ, поэтому в нашей лаборатории закипела работа по созданию агонистов».
В течение следующих 5 лет, прошедших после расшифровки формулы ЛГРГ, только в лаборатории Шалли появилось более 300 новых молекул – аналогов (агонистов) ЛГРГ. В общей сложности за прошедшие 40 лет биохимики синтезировали более 3000 похожих молекул, самыми значимыми из которых стали соединения в 50–100 раз «сильнее» ЛГРГ: трипторелин, лейпрорелин, бусерелин, нафарелин и гозерелин.
Цетрореликс – первый антагонист ЛГРГ – оказался неэффективным в отношении РПЖ; абареликс – первый антагонист ЛГРГ, показанный для лечения пациентов с РПЖ, – обладает высокой аллергенностью, из-за чего используется в единичных случаях. Дегареликс – новый антагонист ЛГРГ, рассматриваемый как препарат 3-го поколения и альтернатива агонистам в целом.
Нужны ли онкоурологам препараты разных групп, если конечная цель – снижение уровня тестостерона – достигается практически одинаково при использовании любого из существующих и проверенных препаратов?
Андрогенная депривационная терапия: 3-е поколение препаратов для химической кастрации
Профессор, руководитель Университетской клиники Сен-Люк, Брюссель, Бельгия bertrand.tombal@uclouvain.be
Более полувека пациенты с распространенным РПЖ балансируют между канцерспецифической смертью и летальными осложнениями сердечно- сосудистой системы. Об истории и перспективах химической кастрации (вид гормональной терапии, направленный на подавление секреции андрогенов яичками – прим. редакции), фармакологических тонкостях «равновесия» и стратегии выбора препарата газете «Урология сегодня» рассказал проф. Бертран Томбаль.
Получая в 1966 г. Нобелевскую премию «За открытия, касающиеся гормонального лечения рака предстательной железы», Чарльз Хаггинс (Charles Huggins) признался: «Нам просто повезло в некоторых метаболических экспериментах использовать именно собак – единственных лабораторных животных, у которых с возрастом, как и у человека, развивается рак предстательной железы».
«Нобелевскими» стали результаты, обнародованные в серии публикаций в 1941 г. Тогда доктор Хаггинс со своими учениками Кларенсом В. Ходжесом (Clarence V. Hodges) и Уильямом Уоллесом Скоттом (William Wallace Scott) опубликовал статьи, демонстрирующие связь между эндокринной системой и нормальным функционированием предстательной железы. Команда Хаггинса также показала: блокирование мужских гормонов с помощью удаления яичек или применения эстрогенов вызывает регрессию опухоли простаты. Регрессия и последующее облегчение боли часто были заметными уже в течение нескольких дней, а иногда и часов после терапии.
Паллиативная кастрация
Когда РПЖ прогрессирует, то приходится прибегать к кастрации, основная цель которой – снижение уровня тестостерона. Если рассматривать этот вопрос в историческом контексте, то сначала кастрация выполнялась хирургическим путем. «Четверо мужчин из двадцати одного, впервые получивших лечение орхидэктомией (1941 г.), прожили более двенадцати лет, – пишет Чарльз Хаггинс в Нобелевской лекции. […] После орхидэктомии простата сжимается; здоровые клетки простаты при отсутствии тестостерона не погибают, хотя и значительно уменьшаются в размерах. Гормонозависимые клетки опухоли, напротив, в условиях отсутствия тестостерона погибают».
Химическая кастрация эстрогенами (диэтилстильбэстрол, ДЭС) широко использовалась до середины 60-х годов прошлого века, когда эстрогеновую терапию сравнили с другими методами лечения, в том числе с орхидэктомией. Оказалось, что использование эстрогенов снижает опухолево-специфическую смертность, но негативно сказывается на общей продолжительности жизни за счет риска сердечно-сосудистых осложнений. Такие данные опубликованы в 1967 г. исследователями The Veterans Administration Co-operative Urological Research Group (VACURG).
В исследованиях VACURG показано, что при пероральном приеме ДЭС в дозировке 5 мг/сут наблюдаются осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы. Кроме того, выявлена высокая частота смертности вследствие формирования метаболитов после первого прохождения препаратов через печень. Ученые и клиницисты пытались найти менее токсичные эффективные дозировки для применения ДЭС, а также изменить стратегию их применения ( парентеральное введение, использование кардиовазопротекторных препаратов). Тем не менее сложности со значительными побочными эффектами со стороны сердечно- сосудистой системы все равно остаются. Поэтому, уверены эксперты Европейской ассоциации урологов (ЕАУ), необходимо получить больше данных, прежде чем эстрогены будут применяться в клинической практике как препараты первой линии для гормональной терапии РПЖ.
Кастрация через мозг
Гипоталамический ЛГРГ выделяется гипоталамусом и стимулирует секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в передней доле гипофиза. Два последних активируют продукцию тестостерона яичками. В клетках предстательной железы тестостерон под действием 5-альфа-редуктазы превращается в дигидротестостерон (ДГТ), который связывается с ядерными андрогенными рецепторами и стимулирует рост клеток аденокарциномы. Уровень циркулирующего тестостерона регулируется по механизму отрицательной обратной связи.
Эндрю Шалли (Andrew Shally), лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине 1977 г. «За открытия, связанные с секрецией пептидных гормонов мозга», понял, что если заблокировать синтез ЛГ пациентам с распространенным РПЖ, то можно добиться регресса метастазов. В 1971 г. группа Эндрю Шалли очистила декапептид – ЛГРГ, хроническое увеличение которого снижает уровень тестостерона.
«Десятки и сотни тысяч гипоталамусов свиней понадобились для того, чтобы выделить химическую субстанцию в количестве, достаточном для определения формулы, – описывает Эндрю Шалли многоступенчатые эксперименты, проводимые с середины 50-х годов. – Для получения первой порции гормона массой всего 800 мкг нам понадобилось 165 тысяч (!) гипоталамусов». Дальше свиней было еще больше. Используя синтетический ЛГРГ с радиоактивной меткой, ученые выяснили: гормон, попадая в кровь, быстро подвергается ферментативному расщеплению – период полужизни в крови человека составляет не более 4 мин.
Осознав роль ЛГРГ, ученые быстро нашли теоретическое применение гормону (его агонистам и антагонистам) как в сельском хозяйстве, так и в медицине. Одним из прикладных применений должна была стать андрогенная блокада. Еще в 1971 г. Шалли хотел синтезировать молекулу, которая бы связалась с рецептором и блокировала бы его – т. е. антагонист. Но попытки оказались безуспешными. Поэтому в лаборатории закипела работа по созданию биодоступного долгоживущего аналога ЛГРГ. В период с 1972 по 1979 г. группа Шалли синтезировала более 300 аналогов ЛГРГ, среди которых оказались и широко известные сейчас гозерелин и леупролид.
Применение аналогов ЛГРГ стало стандартом лечения РПЖ. Основным лимитирующим фактором в использовании агонистов оставался «эффект вспышки» – временное и значительное повышение уровня тестостерона, особенно негативно сказывающееся на здоровье пациентов с большим количеством метастазов. Тем не менее общий лечебный эффект достаточно позитивный, поэтому на «тестостероновую вспышку» в большинстве случаев можно закрыть глаза.
Сердце побоку
Казалось, что сердце теперь в безопасности. Но в 2006 г. выяснилось, что при использовании аналогов ЛГРГ увеличивается частота сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и летальных осложнений. Предположительно, эти эффекты опосредованы изменениями уровня липопротеинов и пролонгацией QT-интервала.
В 2010 г., проанализировав результаты 8 исследований, Управление США по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) попросило производителей агонистов ЛГРГ внести в инструкцию предупреждение о повышении риска развития диабета и сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт, внезапная сердечная смерть). Появление этой информации не стало для онкоурологов открытием. К тому моменту кардиологи уже доказали, что снижение уровня тестостерона – это фактор риска развития кардиологических осложнений. И как минимум последние 5 лет мы наблюдаем увеличение распространенности ССЗ уже в первые 6 мес использования агонистов ЛГРГ. Изначально мы думали, что увеличение частоты кардиологических осложнений связано с метаболическим синдромом, увеличением индекса массы тела и объема жировой ткани. Но эти изменения оказались не столь скоротечными, как появление ССЗ. Это означает, что развитие сердечно-сосудистых осложнений связано с каким-то иным механизмом.
Антагонисты против агонистов
Недавно мы выяснили, что использование антагонистов вместо агонистов снижает риск развития ССЗ. Такой вывод, представленный на прошедшем в Милане Конгрессе ЕАУ, основан на результатах ретроспективного анализа совокупных данных 6 проспективных сравнительных исследований, в которых 2328 мужчинам путем рандомизации было назначено лечение антагонистом ЛГРГ (дегареликс, n = 1491) или агонистом ЛГРГ (гозерелин, n = 458; леупролид, n = 379).
Обе лечебные группы были схожи по исходным характеристикам и наличию в анамнезе ССЗ. Параметры, связанные с ССЗ (например, прием статинов, повышенное артериальное давление, диабет, уровень холестерина выше 6,2 ммоль/л), также были очень близкими. Анализ сердечно-сосудистых осложнений включал в себя смертность от любых причин или наличие сердечно-сосудистых осложнений (угрожающих жизни или требующих госпитализации состояний). Осложнения определяли как артериальные/эмболические/ тромботические; геморрагические/ ишемические цереброваскулярные; инфаркт миокарда или другое ишемическое заболевание сердца в зависимости от того, какое осложнение разовьется раньше. Анализ времени до развития осложнения у пациентов, страдавших ССЗ до начала лечения исследуемыми препаратами, показал, что на протяжении первого года терапии риск серьезного сердечно-сосудистого осложнения или смерти у мужчин, получавших дегареликс (Фирмагон), был достоверно ниже, чем у тех, кого лечили агонистом ЛГРГ (p = 0,0066).
Теперь мы можем сказать, что если у пациента выражены симптомы РПЖ, то при использовании антагонистов они исчезают гораздо быстрее. Если у пациента в анамнезе имеются ССЗ, то снижается риск возникновения кардиоваскулярных проблем.
Без вспышки
В конечном счете, антагонисты и агонисты ЛГРГ оказывают одинаковое воздействие – снижают уровень тестостерона. Однако в механизмах действия этих групп препаратов есть принципиальное различие.
Так, агонисты ЛГРГ кратковременно увеличивают секрецию гонадотропных гормонов (ЛГ и ФСГ), что приводит к так называемому «синдрому вспышки». Затем рецепторы ЛГРГ в гипофизе становятся нечувствительными, в результате чего угнетается сначала синтез ЛГ и ФСГ, а потом и тестостерона. Примерно через 3–5 нед после введения агонистов ЛГРГ уровень тестостерона снижается до кастрационного.
Антагонисты ЛГРГ напрямую (!) блокируют рецепторы и не вызывают «синдрома вспышки». Этим и обусловлены более ярко выраженные лечебные эффекты антагонистов. Тем не менее использование антагонистов ограниченно: они вызывают высвобождение гистамина, из-за чего развивается тяжелая аллергическая местная или системная реакция и даже анафилактоидный синдром. Абареликс – первый антагонист, разрешенный для использования при РПЖ, обладал экстремальной аллергенностью, из-за чего был добровольно отозван с фармацевтического рынка США.
Среди других антагонистов ЛГРГ только дегареликс предназначен для использования при РПЖ. В сравнении с абареликсом он обладает незначительной аллергенностью и значительно пролонгированным действием. Кардиопротекторные свойства дегареликса, вероятнее всего, связаны с тем, что рецепторы ЛГРГ также находятся на лимфоцитах, принимающих участие в формировании атеросклеротических бляшек. Не исключено, что они (рецепторы) находятся и на клетках других тканей.
В общем же сложно говорить, какие именно механизмы обеспечивают описанные свойства препарата.
Выбор уролога зависит от сердца
Актуален ли «сердечный вопрос» для онкологов? Я говорю – Да! В Европе около 40 % пациентов с РПЖ имеют в анамнезе серьезные ССЗ, в том числе инфаркты миокарда и инсульты. Учитывая большое количество препаратов, предназначенных для гормональной терапии РПЖ, я считаю основополагающим фактором выбора наличие у пациента ССЗ.
Мы должны выяснить, имеются ли в анамнезе мужчины ишемическая болезнь сердца, ишемия или инфаркты миокарда, нарушения мозгового кровообращения, стенокардия или операция аортокоронарного шунтирования. Если ответ «да», то врач должен делать выбор в пользу антагонистов ЛГРГ.
Следующий критерий выбора препарата – это уровень простатического специфического антигена (ПСА) и распространенность метастазов. Если уровень ПСА превышает порог 20 нг/мл или у пациента большое количество метастазов, то выбор снова должен быть сделан в пользу антагониста ЛГРГ. Так, научные данные свидетельствуют, что при использовании антагонистов ЛГРГ увеличивается продолжительность жизни без биохимического рецидива; улучшается состояние костной системы.
Заключительный критерий – наличие симптомов со стороны нижних мочевых путей. Если они выражены – выбор должен быть сделан в пользу антагонистов. В остальных случаях (отсутствие ССЗ, низкий уровень ПСА, небольшое число метастазов и невыраженные симптомы нарушенного мочеиспускания) врач может назначать любой из препаратов для АДТ.
Открытия наоборот
Среди специалистов антагонисты ЛГРГ (в том числе дегареликс) нередко воспринимаются как препараты 2-й линии. Но это не так. Дегареликс и все агонисты – это препараты первой линии терапии. «Вторичное» отношение к дегареликсу связано с тем, что изначально онкоурологи не понимали, зачем вообще нужен препарат новой группы. Стоит признать, что и мы не осознавали актуальности появления нового препарата. Все наши открытия были сделаны уже в процессе клинического применения препарата.
Как я уже говорил, механизм действия антагонистов и агонистов значительно различается. И при использовании агонистов уровень ЛГ и ФСГ сначала снижается, но потом ФСГ возвращается к норме. Первым нашим «открытием» стало то, что при использовании дегареликса ФСГ не возвращается к исходным показателям. После этого мы начали «копать», пытаясь понять, какие преимущества есть у антагонистов и как эти преимущества можно использовать.
Далее мы выяснили: выраженность ответа на действие агонистов и антагонистов одинакова, но у дегареликса продолжительность действия намного больше. Поэтому момент, когда уровень ПСА начинает снова расти (т. е. развивается кастрационная резистентность), наступает позже при использовании дегареликса. Это утверждение подтвердилось в клинических наблюдениях. В течение 1 года около 30 % пациентов, получающих агонисты, становятся кастрационно- резистентными. А при использовании дегареликса резистентность развивается в 2 раза реже.
Второе наблюдение сделали врачи-радиологи. Оказалось, что лечебный эффект при комбинированной гормоно-лучевой терапии более заметен при применении дегареликса, чем при применении агонистов ЛГРГ. Заключительным на данный момент «открытием» стали данные о меньших кардиотоксичных свойствах дегареликса.
Накоплена достаточная доказательная база по предотвращению сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с кардиологическими заболеваниями в анамнезе. Поэтому уже сейчас, не дожидаясь результатов новых исследований антагониста ЛГРГ, необходимо использовать его в клинической практике, делая выбор в пользу того или иного препарата на основе персонифицированного подхода. То есть, учитывая не только основной диагноз, а данные о состоянии пациента и наличии у него сопутствующих ССЗ.
Аналоги ЛГРГ: паллиативная помощь собственному бессилию?
Александр Викторович Говоров
К.м.н., доцент кафедры урологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова alexgovorov@newmail.ru
«Наступило время, когда мы должны обеспечить безопасное и целесообразное использование препаратов АДТ и прекратить использовать гормональную терапию (аналоги ЛГРГ – прим. редакции) как паллиативную помощь собственному бессилию и неспособности рекомендовать пациенту дождаться оптимального периода для начала столь агрессивного лечения». (B. Tombal. Hormone therapy for prostate cancer: what have we done with Charles Huggins’ legacy? Euro Urol, 2012). Этот саркастический вывод Бертран Томбаль сделал, проанализировав результаты клинических исследований, достоверно показывающих, что «назначение препаратов АДТ зависит от персональных характеристик уролога (образование, место работы и т. д.), а не состояния пациента».
Вред, наносимый аналогами ЛГРГ, зачастую превышает пользу, уверен проф. Томбаль. А поэтому и начинать АДТ необходимо, взвесив все «за и против».
– Какова ситуация в России: актуальна ли для нашей страны проблема чрезмерного использования препаратов АДТ?
– Да, актуальна. В России препараты для гормональной терапии РПЖ применяются неоправданно широко. Основываясь на личном опыте, могу сказать, что около 70 % больных РПЖ старше 65 лет при первичном обращении в онкодиспансер получают назначение принимать антиандрогенный таблетированный препарат на протяжении 2–3 мес. Подобное назначение никем не рекомендовано и никак не оправданно. Более того, пожилым больным с клинически локализованным раком простаты монотерапия антиандрогенами противопоказана – это указано в «Guidelines EAU». Тем не менее, к нам постоянно обращаются больные, получившие подобную рекомендацию.
– Похоже, Вы тоже говорите о «персональных характеристик уролога»… А чем еще обусловлено расширение показаний по применению агонистов ЛГРГ?
– Изначально такая тенденция была обусловлена особенностями системы здравоохранения США, где за каждое назначение гормонального препарата врачу предусмотрена финансовая компенсация. Несомненно, это не единственная причина, и среди других факторов можно упомянуть, например, несовершенство существующих методов визуализации у больных РПЖ. Если у пациента, перенесшего радикальную простатэктомию, растет ПСА, а при проведении МРТ, ТРУЗИ и прочих диагностических манипуляций нет признаков местного рецидива заболевания, то в большинстве случаев врачи назначают агонисты ЛГРГ (в том числе – чтобы пациент «перестал беспокоиться»), хотя с точки зрения доказательной медицины такая тактика лечения не может быть оправданна для всех больных.
– Эстрогены утратили «популярность» в силу высокой кардиотоксичности; а когда стало известно, что и агонисты ЛГРГ обладают кардиотоксичными свойствами?
– По мере расширенного применения и, соответственно, накопления данных, стали появляться сведения о том, что агонисты ЛГРГ негативно влияют на сердечно-сосудистую систему и обмен веществ, стимулируя прогрессирование сахарного диабета и метаболического синдрома. Поэтому и предупреждение FDA, появившееся в 2010 г., не было для онкоурологов неожиданным.
– Было ли неожиданным сообщение о кардиопротекторных свойствах антагониста ЛГРГ?
– Мы знали о таких преимуществах антагонистов ЛГРГ, как более быстрое снижение уровня тестостерона и ФСГ, и, соответственно, более резкое снижение уровня ПСА. Другим преимуществом антагонистов ЛГРГ было отсутствие «эффекта вспышки» и «микроскачков » тестостерона, большая выживаемость без прогрессии ПСА и метастазов.
Данные о преимуществах антагонистов ЛГРГ в отношении сердца и сосудов – новые и пока что окончательно не осознанные научным и врачебным сообществом. И все-таки, антагонисты ЛГРГ обладают не кардиопротекторными свойствами, а меньшей кардиотоксичностью.
– Говоря об антагонистах ЛГРГ, мы имеем в виду единственную молекулу – дегареликс. Но ведь есть и другие антагонисты…
– В рекомендациях ЕАУ отмечен 2-й антагонист ЛГРГ – абареликс, разрешенный в 2003 г. FDA для применения при метастатическом распространенном РПЖ в случае, «когда нет альтернативных вариантов лечения» и требуется быстрое снижение уровня тестостерона.
В клинических исследованиях 2001–2002 гг. (III фаза) значимых различий в снижении уровня ПСА и тестостерона при сравнении абареликса с лейпрорелином и максимальной андрогенной блокадой не было. При использовании абареликса не наблюдалось эффекта «вспышек», хотя общая частота осложнений была одинаковой во всех группах. В 2009 г. исследователи из The Prostate Centre (London, UK) сравнили абареликс с дегареликсом и пришли к выводу, что положительные эффекты этих препаратов идентичны. В нескольких исследованиях была подтверждена высокая эффективность абареликса, и его использование было разрешено, хотя и со значительными оговорками. Так, FDA одобрило использование абареликса для паллиативной помощи пациентам, не переносящим терапию агонистами ЛГРГ и отказавшимся от орхидэктомии, но при этом имеющим риск неврологических осложнений, обусловленный метастазами; а также при обструкции мочеточника или мочевого пузыря или значительных костных болях, сохраняющихся на фоне использования наркотических анальгетиков.
В настоящее время препарат практически не используется онкоурологами. Он отозван с фармацевтического рынка США и многих стран Европы (достоверно известно, что абареликс применяется в Германии, в отношении других стран имеется противоречивая информация – прим. редакции) из-за значительных аллергических реакций, связанных с высвобождением гистамина. В России абареликс никогда не применялся.
– А другие антагонисты ЛГРГ?
– Есть и другие антагонисты ЛГРГ, например – цетрореликс и ганиреликс. Но предназначены они для лечения женского бесплодия. Имеются отдельные публикации, подтверждающие эффективность этих препаратов в отношении рака и аденомы простаты, в том числе показано, что настоящие препараты уменьшают объем предстательной железы и нормализуют мочеиспускание. Однако подобные публикации – единичные, полномасштабных исследований о возможности использования этих препаратов при метастатическом РПЖ, насколько мне известно, нет. Вероятно, это связано лишь с расстановкой приоритетов компаниями, производящими эти препараты.
– Что означают новые данные, и нет ли опасений, что в отсроченной перспективе при использовании антагонистов появятся какие-то нежелательные побочные эффекты?
– Мы можем говорить, что спустя год наблюдения антагонисты обеспечивают лучшую общую выживаемость по сравнению с агонистами. При этом антагонисты, как мы уже говорили ранее, обеспечивают лучший контроль над распространением метастазов и уровнем ПСА, увеличивают безрецидивный период.
Со временем – при более длительном использовании – эта разница станет еще больше. Имея данные о долгосрочном применении антагонистов, полученные, в том числе и в нашей клинике, я не ожидаю каких-то серьезных негативных сообщений, связанных с безопасностью.
– Поделитесь своим опытом применения антагонистов ЛГРГ.
– Дегареликс появился в России в 2003 г. в рамках клинических исследований, в которых приняло участие более 350 человек по всей России. Были пациенты и в нашей клинике, в том числе получавшие препарат по протоколам CS21 и CS21А (сравнение эффективности и безопасности дегареликса и лейпрорелина ацетата у пациентов с РПЖ).
У пациентов, получавших дегареликс, мы отмечали быстрое и стойкое (продолжающееся на протяжении всего курса лечения) снижение уровня тестостерона до кастрационного уровня (≤ 50 нг/мл). Подавление уровня ПСА также было быстрым и стабильным, что обуславливало благоприятный опухолевый ответ.
Стоит отметить, что при применении дегареликса исключается необходимость назначать дополнительную терапию (антиандрогены – прим. редакции) для защиты от внезапного обострения симптомов заболевания, что обеспечивает более простой подход к лечению. В контексте этого интересно исследование, показывающее, что чем меньше препаратов применяет пациент, тем выше комплаентность пациента к терапии – больше вероятность, что он «не отклонится» от назначенного курса лечения. И в этом смысле отсутствие необходимости принимать еще 1 таблетку – это лишь дополнительный плюс для применения антагонистов ЛГРГ.
Возвращаясь к вопросу о выборе между дегареликсом и комбинацией аналога ЛГРГ и антиандрогена, интересно упомянуть работу Кэрола Акскроны (Karol Axcrona), опубликованную в 2012 г. В рамках этого исследования пациенты получали лечение дегареликсом или комбинацией агониста ЛГРГ с антиандрогеном (гозерелин и бикалутамид). Оказалось, что в отношении уменьшения объема простаты оба режима лечения одинаково эффективны, а вот значительное облегчение симптомов нижних мочевых путей наблюдается именно при применении дегареликса.
– А побочные реакции: мне показалось, что они одинаковы при использовании, как антагонистов, так и агонистов ЛГРГ. Верно?
– Нет, есть различия по распространенности и интенсивности проявления побочных реакций. При использовании дегареликса наиболее распространенными остаются местные реакции, возникающие, как правило, при первом применении препарата. При использовании агонистов такой реакции практически нет, даже в случае, когда препарат вводится толстой иглой.
Если говорить о побочных эффектах, связанных с болями в спине и суставах, ухудшением мочеиспускания и мочевой инфекцией, то они более выражены у агонистов.
Приливы, повышение уровня печеночных ферментов, головная боль и некоторые другие реакции одинаковы и сопоставимы при использовании как агонистов, так и антагонистов.
– Вы сравниваете антагонист с агонистом, а есть ли данные о преимуществах и недостатках препаратов по сравнению с «золотым стандартом » – билатеральной орхидэктомией?
– Таких данных нет. Во всех исследованиях, которые мы обсуждали и которые проводились с 2003 г., не было группы пациентов, получавших лечение по «золотому стандарту». Дело в том, орхидэктомия не популярна, особенно среди пациентов западных стран.
Если такое исследование и планировалось, то, вероятно, его можно организовать и в России или какой-то другой стране, где орхидэктомия распространена достаточно широко. На настоящий же момент данных о сравнении орхидэктомии и дегареликса нет; все работы сравнивают дегареликс с препаратами из группы агонистов или с его использованием в различных режимах (дозировках).
– Какие есть данные о регуляции процессов пролиферации и апоптоза в опухоли? – Неадекватность регуляции процессов пролиферации и апоптоза в опухоли, связанная с колебаниями уровня тестостерона, – это один из недостатков агонистов ЛГРГ.
Если говорить об антагонистах, то на молекулярном уровне эта проблема окончательно не изучена, а в клиническом аспекте данный вопрос интересен в отношении развития кастрационно-рефрактерного РПЖ. Есть отдельные анализы, свидетельствующие, что при использовании антагонистов ЛГРГ кастрационно-рефрактерный рак простаты развивается несколько позже. Однако учитывая небольшую продолжительность наблюдений, оперировать достоверными данными пока невозможно. Даже в анализе, представленном на Конгрессе ЕАУ в Милане, средний срок наблюдения меньше периода, необходимого для развития рефрактерного рака. Поэтому необходимо провести более длительные наблюдения, прежде чем давать какие-то смелые утверждения.
– Возвращаясь к вопросу о целесообразности назначения гормональной терапии, насколько актуальна проблема ССЗ и смертности среди пациентов с распространенным РПЖ?
– Согласно данным европейских коллег, до 40 % пациентов с РПЖ имеют в анамнезе серьезную сердечно-сосудистую патологию. Эти цифры мы можем экстраполировать и на россиян, хотя собственных объединенных данных о заболеваемости и причинах смерти в нашей стране нет.
– Возможно ли составить какой-то калькулятор, учитывающий и риски сердечно-сосудистых осложнений и позволяющий делать выбор в пользу препарата одной или другой группы, основываясь именно на данных калькулятора?
– Теоретически эта идея очень хорошая, но целесообразнее использовать алгоритмы, учитывающие анамнез, ПСА, показатель по шкале Глисона и другие данные. Такие алгоритмы уже составлены и используются (см. интервью проф. Б. Томбаля – прим. редакции). К калькулятору, наверное, мы пока что не готовы. Думаю, что это тема отдельной публикации, но по разным причинам все существующие номограммы и калькуляторы риска используются очень редко.
Агонисты ЛГРГ более четверти века использовались в качестве антиандрогенной терапии. В 2008 г. дегареликс – 2-й антагонист, предназначенный для терапии РПЖ, – получил одобрение FDA, в 2009 г. – от European Medicines Agency. К настоящему моменту в мире более 100 000 пациентов получают лечение Фирмагоном, а с 2010 г. дегареликс применяется в России.
Несмотря на все обсуждаемые преимущества, антагонисты свое окончательное место пока не нашли. Но по признанию самого создателя агонистов – Эндрю Шалли – если бы антагонисты появились раньше, то агонистов на фармацевтическом рынке и вовсе не было бы…
При подготовке интервью использовались данные следующих публикаций:
АДТ: нужна ли альтернатива аналогам ЛГРГ?
Игорь Георгиевич Русаков
Д.м.н., проф., заместитель директора по онкологии ГКБ № 57 igorrusakov@mail.ru
Возможность выбора препарата для разных групп пациентов позволяет сделать лечение более эффективным и безопасным. Об эволюции АДТ, привычном выборе и альтернативе аналогам ЛГРГ газете «Урология сегодня» рассказал проф. Игорь Георгиевич Русаков.
«С ноября 1983 по февраль 1986 г. 358 мужчин, не получавших ранее лечения по поводу метастатического РПЖ, были включены в мультицентровое рандомизированное исследование… в ходе которого аналог ЛГРГ… сравнивался с орхидэктомией. Два режима оказались эквивалентно эффективными в понижении уровня тестостерона, что сопровождалось сравнимыми объективным и субъективным ответами… В течение 2-летнего наблюдения не было выявлено различия в общей выживаемости при использовании аналога ЛГРГ и орхидэктомии». (Kaisary A.V. et al. Comparison of LHRH analogue (Zoladex) with orchiectomy in patients with metastatic prostatic carcinoma. Br J Urol, 1991).
Основными протоколами, выполненными еще в 90-х годах, получено равенство в лечении метастатического РПЖ при применении агонистов ЛГРГ или орхидэктомии. Однако общее мнение о том, что агонисты и хирургическая кастрация эквивалентны, не всегда соответствует абсолютной истине.
Так, около полувека кастрационным уровнем считалась концентрация тестостерона Средняя оценка:
Смена пола с М на Ж, равно как и с Ж на М, предполагает социальные, физиологические и хирургические изменения. В том случае, когда этот шаг совершается осознанно, поэтапно, без оглядки назад, то результат получается вполне удовлетворительным.
ит буйство гормонов. Кожа становится более тонкой и нежной, возрастает ее чувствительность.
Что касается других операций, то официального разрешения для них не требуется. Если позволяют денежные ресурсы, то первым делом девушки-трансгенеры стремятся произвести пластику груди. Гормонотерапия позволяет немного увеличить собственные железы, и это является хорошим материалом для создания привлекательной груди.
