Как колоть метотрексат эбеве внутримышечно
Метотрексат Сандоз® (20 мг/ 1 мл)
Инструкция
Торговое название
Международное непатентованное название
Лекарственная форма
Раствор для инъекций 7.5 мг/0.375 мл, 10мг/0.5 мл, 15 мг/0.75 мл, 20 мг/1 мл, 25 мг/1.25 мл
Состав
1 мл раствора для инъекций содержит
вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, вода для инъекций, азот.
Описание
Прозрачный раствор желтого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевые препараты. Антиметаболиты. Фолиевой кислоты аналоги. Метотрексат.
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
После приема внутрь метотрексат всасывается из желудочно-кишечного тракта. В низких дозах (от 7,5 до 80 мг/м2 площади поверхности тела) всасывание метотрексата в среднем около 70%, но возможны значительные колебания от 25% до 100%. Максимальная концентрация в сыворотке достигается через 1-2 часа. Одинаковая биодоступность при внутривенном, внутримышечном и подкожном введении. Связь с белками плазмы около 50%.
После распределения в тканях высокие концентрации метотрексата в форме полиглутаматов обнаруживаются в печени, почках и, особенно, в селезенке, где метотрексат может накапливаться в течение нескольких недель или даже месяцев. При применении в малых дозах метотрексат проникает в спинномозговую жидкость лишь в минимальных количествах; в высоких дозах (300 мг/кг массы тела) концентрации метотрексата в спинномозговой жидкости составляют от 4 мг/мл до 7 мг/мл. Период полувыведения в среднем 6-7 часов и характеризуется высокой вариабельностью (3-17ч). Время полувыведения может увеличиваться до величин, в 4 раза превышающих средние значения у пациентов с дополнительным объемом распределения (наличие плеврального выпота, асцита). Около 10 % метотрексата метаболизируется в печени. Основной метаболит 7-гидроксиметотрексат.
Выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции.
Выведение метотрексата значительно замедлено у пациентов с нарушением функции почек.
Отсутствуют данные о замедлении выведения метотрексата у пациентов с нарушением функции печени.
Фармакодинамика
Метотрексат является антагонистом фолиевой кислоты, относится к классу цитотоксических средств, известных как антиметаболиты. Метотрексат действует посредством конкурентного ингибирования редуктаз дигидрофолатов, препятствуя синтезу ДНК. Не установлено, чем обусловлена эффективность метотрексата в лечении псориаза, псориатического артрита и хронического полиартрита: противовоспалительным или иммуносупрессорным действием метотрексата; а также в какой степени эти воздействия влияют на повышение в воспаленных участках внеклеточной концентрации аденозина, вызванной метотрексатом.
Показания к применению
— ревматоидный артрит у взрослых пациентов
— полиартрит у пациентов с тяжелым ювенильным хроническим артритом в активной форме при недостаточной эффективности нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП)
— тяжелые формы псориаза, резистентные к стандартной терапии (в том числе к фототерапии, фотохимиотерапии, ретиноидам), тяжелые формы псориатического артрита у взрослых пациентов
Способ применения и дозы
Важное предупреждение о применении препарата Метотрексат Сандоз:
Некорректная доза и неправильное использование препарата Метотрексат Сандоз может привести к серьезным побочным действиям, включая летальный исход. Медицинские работники и пациенты должны внимательно ознакомиться и четко следовать инструкции по медицинскому применению.
Препарат Метотрексат Сандоз раствор для инъекций предназначен только для однократного применения.
Пациенты должны быть четко проинформированы о том, что препарат Метотрексат Сандоз должен вводиться только один раз в неделю (нельзя вводить ежедневно). Рекомендуется назначить определенный день недели «для инъекции».
Препарат Метотрексат Сандоз должен назначаться только врачом-специалистом, имеющим достаточные знания, опыт проведения антиметаболической терапии и применения метотрексата.
Продолжительность лечения препаратом Метотрексат Сандоз является длительным и определяется врачом-специалистом.
Первая инъекция лекарственного средства Метотрексат Сандоз должна проводиться под непосредственным контролем врача.
За проходящими терапию препаратом Метотрексат Сандоз пациентами следует осуществлять надлежащее наблюдение с тем, чтобы признаки возможного токсического воздействия и побочных действий выявлялись и оценивались с минимальной задержкой.
Взрослым пациентам препарат Метотрексат Сандоз вводят подкожно, либо внутримышечно или внутривенно (в виде болюсной инъекции).
Детям и подросткам препарат Метотрексат Сандоз вводят только подкожно или внутримышечно.
Ревматоидный артрит у взрослых пациентов:
Рекомендуемая начальная доза препарата Метотрексат Сандоз: 7,5 мг один раз в неделю подкожно, либо внутримышечно или внутривенно (в виде болюсной инъекции). В зависимости от выраженности заболевания и переносимости пациентом, начальная доза препарата Метотрексат Сандоз может быть постепенно увеличена на 2,5 мг в неделю. При этом максимальная доза не должна превышать 25 мг в неделю.
Дозы, превышающие 20 мг в неделю, сопровождаются значительным увеличением частоты токсических побочных действий, особенно, подавлением функции костного мозга. Ответ на лечение обычно наступает через 4-8 недель после начала применения препарата Метотрексат Сандоз.
После достижения терапевтически желаемого результата следует постепенно снижать дозу препарата Метотрексат Сандоз до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы.
Симптомы заболевания могут вернуться после прекращения лечения.
Полиартрит с тяжелым ювенильным хроническим артритом у подростков младше 16 лет и детей:
Рекомендуемая доза препарата Метотрексат Сандоз: 10-15 мг/м2 площади поверхности тела один раз в неделю подкожно. При недостаточной эффективности лечения доза препарата Метотрексат Сандоз может быть увеличена вплоть до 20 мг/м2 площади поверхности тела один раз в неделю подкожно. При этом, в случае увеличения дозы, частота обследований должна быть увеличена соответственно. Из-за ограниченности данных о внутривенном применении у детей препарат Метотрексат Сандоз следует применять подкожно. Пациенты должны наблюдаться у ревматолога, специализирующегося в терапии детей и подростков.
Применение препарата у детей младше 3 лет не рекомендуется из-за ограниченности данных о безопасности и эффективности препарата в данной возрастной группе.
Рекомендуется за неделю до начала лечения ввести парентерально тест-дозу 5-10 мг препарата Метотрексата Сандоз для выявления реакций непереносимости. Рекомендуемая начальная доза препарата Метотрексат Сандоз: 7,5 мг один раз в неделю подкожно, либо внутримышечно или внутривенно (в виде болюсной инъекции).
Дозу следует увеличивать постепенно, при этом максимальная доза не должна превышать 25 мг метотрексата в неделю.
Дозы, превышающие 20 мг, сопровождаются значительным увеличением частоты токсических побочных действий, особенно, подавлением функции костного мозга. Ответ на лечение обычно наступает через 2-6 недель после начала применения препарата Метотрексат Сандоз. После достижения терапевтически желаемого результата следует постепенно снижать дозу препарата Метотрексат Сандоз до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы.
В зависимости от клинической картины и лабораторных показателей, лечение продолжают или прекращают.
Пациенты с нарушением функции почек
Препарат Метотрексат Сандоз применяют с осторожностью, используя следующую схему:
Процент (%) от назначаемой дозы
Клиренс креатинина (мл/мин)
более 60 мл/мин – 100% дозы препарата Метотрексат Сандоз
30- 59 мл/мин – 50 % дозы препарата Метотрексат Сандоз
менее 30 мл/мин – не рекомендуется применять препарат Метотрексат Сандоз
Пациенты с нарушением функции печени
Препарат Метотрексат Сандоз применяют с высокой осторожностью, особенно у пациентов с серьезными нарушениями функции печени, включая случаи вызванные алкоголью.
Пациенты пожилого возраста
Препарат Метотрексат Сандоз применяют с осторожностью, необходимо снижение дозы из-за снижения функции печени и почек, а также пониженного запаса фолатов в организме.
Пациенты с патологическим накоплением жидкости в организме (плевральный выпот, асцит)
Поскольку период полураспада метотрексата может в 4 раза превышать стандартную длительность у пациентов с дополнительным объемом распределения, может потребоваться снижение дозы или, в некоторых случаях, прекращение применение метотрексата.
Примечание При переходе с перорального применения на парентеральное введение метотрексата может потребоваться снижение дозы, в связи с изменением биодоступности метотрексата после перорального применения.
Дополнительное применение фолиевой или фолиновой кислоты рассматривается в соответствии с рекомендациями по терапии.
Особые предостережения перед применением препарата Метотрексат Сандоз (подкожно, либо внутримышечно или внутривенно в виде болюсной инъекции).
Применение цитостатических средств должно осуществляться только специально обученными медицинскими работниками.
Запрещается беременным медицинским работникам работать с цитостатическими средствами.
Обязательно тщательно вымойте руки перед началом.
Защитные перчатки и очки следует использовать для того, чтобы избежать потенциального контакта метотрексата с кожей или глазами.
Перед использованием раствор препарата Метотрексат Сандоз визуально проверяют. Использовать только прозрачный раствор без посторонних частиц. Избегать любого контакта препарата Метотрексат Сандоз с кожей или слизистой оболочкой! В случае контакта, пораженные участки следует немедленно промыть большим количеством воды!
Перед проведением инъекции необходимо очистить и продезинфицировать поверхность кожи спиртовой салфеткой вложенной в пачку из картона вместе с препаратом Метотрексат Сандоз.
Препарат Метотрексат Сандоз раствор для инъекций должен быть использован немедленно после первого вскрытия, любой неиспользованный раствор должен быть уничтожен.
Пошаговая инструкция по подкожному введению препарата Метотрексат Сандоз.
Рабочие поверхности должны быть покрыты пластицированной впитывающей бумагой, которую можно утилизировать после применения.
Рекомендуется использовать область живота или бедра для введения лекарственного средства.
Чтобы избежать раздражения в местах инъекций, используйте разную область для введения каждую неделю.
— Извлеките контурную ячейковую упаковку, содержащую предварительно заполненный шприц и иглу из пачки из картона.
— Откройте контурную ячейковую упаковку, потянув за угловую часть.
— Извлеките предварительно заполненный шприц.
Этикетка защиты вскрытия
для легкого удаления колпачка
Шаг 2
Поверните и удалите колпачок
(взломайте этикетку вскрытия)
Обратите внимание на положение пальцев относительно этикетки и колпачка
Не сжимайте колпачок
Шаг 3
Снимите (прокрутите) серый резиновый колпачок со шприца, не касаясь отверстия предварительно заполненного шприца.
Поместите шприц обратно во внутреннюю упаковку. Желтый раствор не сможет вытечь.
Шаг 4
Прикрепите шприц
Поверните адаптер Luer Lock
Присоедините иглу с защитным
колпачком на шприц и зафиксируйте ее, поворачивая (повернуть адаптер по часовой стрелке до упора для прикрепления иглы)
Не сжимайте и не натягивайте
Не для повторного использования
Шаг 5
Не прикасайтесь к колпачку
Голубой индикатор =готов к использованию
Сразу потяните корпус
Визуальный индикатор голубой = значит готов к использованию
Выберите место для введения инъекции.
Внимание: в пачке из картона на лекарственное средство Метотрексат Сандоз содержится две спиртовые салфетки
Протрите место для инъекции – спиртовой салфеткой.
Живот: Сохраняйте минимальное расстояние, по крайней мере, 5 см от пупка и не вводите лекарственное средство Метотрексат Сандоз над нижним ребром.
Бедро: Сохраняйте расстояние, по крайней мере, 5 см от колена и от паховой области.
Шаг 6
Одно непрерывное движение
Двумя пальцами сформируйте складку кожи
Введите иглу одним непрерывным
движением без колебаний
Не сдавливать корпус иглы во время введения
Шаг 7
Поддержание постоянного давления
(не отпускайте шприц во время инъекции)
После завершения инъекции
извлеките иглу из кожи
Шаг 8
Нет цвета = заблокировано
Нет цвета=безопасный режим (заблокирован)
Утилизируйте использованные шприцы в специальный контейнер для уничтожения.
Для более подробной информации, смотрите пункт «Особые предостережения по обращению и уничтожению препарата»
Шаг 9
Слегка похлопайте место введения инъекции спиртовой салфеткой.
Не трите место инъекции, так как это может вызвать раздражение.
Особые предостережения по обращению и уничтожению препарата Метотрексат Сандоз.
Все отходы (включая использованные шприцы) следует утилизировать в соответствии со стандартными процедурами стационаров, применимые к цитостатическим средствам, с учетом действующего местного законодательства в отношении уничтожения опасных отходов.
Побочные действия
Частота и тяжесть побочных действий зависит от дозы и частоты лечения препаратом Метотрексат Сандоз. Тем не менее, даже в малых дозах могут возникать тяжелые побочные действия. Поэтому необходимо регулярное и частое наблюдение пациента врачом.
При раннем обнаружении большинство побочных действий являются обратимыми. В случае возникновения побочных действий, необходимо уменьшить дозировку или прекратить лечение и принять надлежащие меры. Лечение препаратом Метотрексат Сандоз следует возобновлять при тщательной оценке необходимости лечения, и с повышенной осторожностью, в виду возможного повторения токсичных побочных действий.
Классификация частоты побочных действий: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 2 мг/дл.
Контроль функции почек должен осуществляться посредством тестов на почечную недостаточность и общего анализа мочи: так как метотрексат выводится в основном почками, в случае недостаточности функции почек следует ожидать повышения уровня метотрексата в плазме, что способно
привести к проявлению серьезных нежелательных побочных эффектов.
В случаях возможного снижения функции почек (например, у пожилых пациентов) контрольные обследования следует проводить чаще. Также это относится к случаям одновременного назначения препаратов, влияющих на выведение метотрексата, препаратов, способных привести к поражению почек (например, НПВП), а также препаратов, способных влиять на систему кроветворения.
Дегидратация также может усиливать токсичность метотрексата.
5. Обследование дыхательной системы.
Проведение опроса пациентов о наличии каких-либо легочных заболеваний, при необходимости проведение исследования функции легких.
Особое внимание необходимо обращать на симптомы ухудшения функции легких, в случае надобности должны быть проведены соответствующие тесты. Признаки патологии со стороны легких требуют немедленной диагностики и отмены метотрексата. Симптомы поражения органов дыхания (особенно сухой непродуктивный кашель), неспецифический пневмонит, возникающие во время терапии метотрексатом, могут свидетельствовать о потенциально опасном заболевании и требуют прерывания лечения и тщательного обследования. Это связано с вероятностью развития острого или хронического интерстициального пневмонита, часто сопровождающегося эозинофилией, и являющегося угрожающим жизни состоянием. Клинические симптомы вызванного применением метотрексата поражения легких разнообразны, однако типичными признаками являются лихорадка, кашель, затрудненное дыхание, гипоксемия и наличие инфильтрата в легких на рентгенограмме. Признаки патологии со стороны легких требуют немедленной диагностики и отмены метотрексата. Возможность заболевания органов дыхания, вызванного применением метотрексата, не зависит от применяемых доз препарата.
6. Метотрексат может из-за своего влияния на иммунную систему, снизить реакцию на вакцинацию и повлиять на результат иммунологических тестов. Особую осторожность также необходимо проявлять при наличии неактивных, хронических инфекций (например, опоясывающий герпес, туберкулез, гепатит В или С) по причинам возможной активации. Иммунизация с использованием живых вакцин не должна проводиться при проведении терапии метотрексатом.
Злокачественные лимфомы могут развиться у пациентов, получающих низкие дозы метотрексата, в этом случае терапия должна быть прекращена. Если лимфома не проявляет признаки спонтанной регрессии, то необходимо проведение цитотоксической терапии.
Особое примечание
Избегать любого контакта препарата Метотрексат Сандоз с кожей или слизистой оболочкой! В случае контакта, пораженные участки следует немедленно промыть большим количеством воды!
Препарат Метотрексат Сандоз содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в дозе и по существу «не содержит натрия».
Беременность и лактация
Препарат Метотрексат Сандоз противопоказан во время беременности и в период лактации.
У женщин детородного возраста, беременность должна быть исключена
до начала лечения метотрексатом. При необходимости, в период лактации необходимо приостановить кормление грудью до начала лечения метотрексатом.
Контрацепция у мужчин и женщин
Женщинам следует воздержаться от беременности во время лечения метотрексатом. Мужчины и женщины должны пользоваться эффективной контрацепцией во время лечения (и, по крайней мере, 6 месяцев после лечения) метотрексатом. При возникновении беременности во время лечения метотрексатом врач должен провести медицинские консультации с пациентом относительно риска негативного воздействия на ребенка.
Фертильность.
Метотрексат вызывает снижение фертильности, олигоспермию, менструальную дисфункцию и аменорею во время и в течение короткого периода времени после прекращения лечения. Метотрексат вызывает эмбриотоксичность, выкидыши и дефекты плода. Поэтому врачу следует обсудить с пациентами детородного возраста (женщины и мужчины) возможные риски влияния на репродуктивную функцию.
Мужчины должны обратиться за консультацией о возможности сохранения спермы (ввиду тяжелого и, возможно, необратимого ухудшения сперматогенеза) перед началом лечения.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами
Поскольку, в ходе терапии метотрексатом, вероятно развитие побочных действий со стороны центральной нервной системы (ощущение усталости, головокружение), в некоторых случаях необходимо отказаться от управления автомобилем и потенциально опасными механизмами.
Передозировка
Симптомы: лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, нейтропения, подавление деятельности костного мозга, мукозит, язвы в ротовой полости, тошнота, рвота, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечные кровотечения. Передозировка диагностируются по концентрации метотрексата в плазме крови.
Лечение: Введение специфического антидота кальция фолината для нейтрализации токсического действия метотрексата.
При случайной передозировке в течение первого часа должна быть введена внутривенно или внутримышечно доза кальция фолината равная или превышающая дозу метотрексата. Далее по мере необходимости введение кальция фолината должно продолжаться до достижения уровеня метотрексата в сыворотке крови ниже 10-7 моль/л.
В случае значительной передозировки для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах необходимо провести гидратацию организма и подщелачивание мочи, это ускоряет выведение метотрексата. Гемодиализ и перитониальный диализ не ускоряют выведение метотрексата. Эффективен прерывистый (периодический) гемодиализ с применением аппарата высокоскоростного диализа.
У пациентов с ревматоидным артритом, полиартритом с тяжелым ювенильным хроническим артритом в активной форме, артропатическим псориазом или обычным псориазом применение препаратов фолиевой или фолиновой кислот может снизить токсичность метотрексата (побочные действия со стороны желудочно-кишечного тракта, воспаление слизистой оболочки, выпадение волос и повышение уровня ферментов печени). Перед применением препаратов фолиевой кислоты рекомендуется провести мониторинг уровня витамина В12, так как фолиевая кислота может замаскировать наличие дефицита витамина В12, в особенности у взрослых пациентов старше 50 лет.
Форма выпуска и упаковка
По 0.375 мл, 0.5 мл, 0.75 мл, 1 мл или 1.25 мл раствора для инъекций помещают в предварительно заполненный шприц из бесцветного стекла типа I, вместимостью 1.25 мл, 2.25 мл или 3.00 мл снабженный адаптером Луер Лок (Luer Lock) с пластиковым жёстким наконечником и наконечником из бромбутила, закупоренный резиновым поршнем серого цвета и снабженный поршневым стержнем и заслоном. Предварительно заполненный шприц содержит инъекционную иглу с защитным колпачком и специальный колпачок безопасности для иглы после проведенной инъекции (для предупреждения травматизации вследствие укола иглой по неосторожности).
По 1 предварительно заполненному шприцу помещают в контурную ячейковую упаковку.
По 1 контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках и двумя спиртовыми салфетками помещают в пачку из картона.
Условия хранения
Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 25 С. Не замораживать!
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
Производитель/Упаковщик/ Владелец регистрационного удостоверения
Эбеве Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ, Австрия
Mondseestraβe 11, A-4866 Unterach Austria
Адрес организации, принимающий на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара) ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства
Представительство АО «Сандоз Фармасьютикалс д.д.» в Республике Казахстан
Республика Казахстан, 050051, г. Алматы, ул. Луганского, 96, Бизнес-Центр «Керуен», 3 этаж.
Тел +7 (727) 2581048 Факс: +7 (727) 2581047,
8 800 080 0066 – бесплатный номер дозвона по Казахстану
Метотрексат
Регистрационный номер
Торговое наименование
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
раствор для инъекций
Состав
Действующее вещество: метотрексат динатрия — 10,970 мг, в пересчёте на метотрексат — 10,000 мг.
Вспомогательные вещества: натрия хлорид — 6,900 мг, 1 М раствор натрия гидроксида — до pH 7,0–9,0, вода для инъекций — до 1,000 мл.
Описание
Прозрачный раствор жёлтого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).
Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в S-фазе). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки.
Механизм действия при ревматоидном артрите связан с иммуномодулирующим и противовоспалительным действием препарата и обусловлен индукцией апоптоза быстропролифелирующих клеток (активированных T-лимфоцитов, фибробластов, синовиоцитов), ингибицией синтеза противовоспалительных цитокинов (интерлейкин (ИЛ)-1, фактор некроза опухоли альфа), усилением синтеза противовоспалительных цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10 и подавлением активности металлопротеиназ.
У пациентов с ревматоидным артритом применение метотрексата снижает симптомы воспаления (боль, припухлость, скованность), однако имеется ограниченное количество исследований при длительном применении (в отношении способности поддерживать ремиссию при ревматоидном артрите). При псориазе увеличивается темп роста кератиноцитов в псориатических бляшках по сравнению с нормальной пролиферацией кожных клеток. Это различие в пролиферации клеток является основой для использования метотрексата для лечения псориаза.
Фармакокинетика
При внутримышечном введении максимальная концентрация метотрексата в плазме крови достигается через 30–60 мин. Для лейкемических пациентов характерна широкая межиндивидуальная вариабельность в пределах от 1 до 3 часов. Относительная биодоступность у пациентов с ревматоидным артритом сопоставима после внутримышечной или подкожной инъекции при применении одинаковых доз препарата. Системная абсорбция метотрексата после введения под кожу живота и бедра одинакова. После внутривенного введения быстро распределяется в пределах объёма, эквивалентного общему объёму жидкостей организма. Первоначальный объем распределения — 0,18 л/кг (18 % массы тела), равновесный объем распределения составляет 0.4–0,8 л/кг (40–80 % массы тела). 50–60 % циркулирующего в сосудистом русле метотрексата связано с белками (главным образом с альбумином). Возможно конкурентное вытеснение при одновременном применении с сульфаниламидами, салицилатами, тетрациклинами, хлорамфениколами, фенитоином.
Метотрексат не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в терапевтических дозах. Высокая концентрация метотрексата в центральной нервной системе может быть достигнута при интратекальном введении.
Метотрексат подвергается печёночному и внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активной полиглутаминовой формы, также ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. Небольшое количество полиглутамат метотрексата может оставаться в тканях в течение длительного периода времени. Сохранение и пролонгирование действия активных метаболитов препарата различаются в зависимости от типа клеток, тканей и опухолей.
Средние значения периода полувыведения при применении метотрексата в дозе менее 30 мг/м 2 составляют 6–7 ч. У пациентов, получающих высокие дозы метотрексата, период полувыведения составляет 8–17 ч. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения препарата могут быть значительно пролонгированы.
Выводится преимущественно почками в неизменённом виде путём клубочковой фильтрации и канальцевой секреции (при внутривенном введении 80–90 % выводится в течение 24 ч), с желчью выводится до 10 % (с последующей реабсорбцией в кишечнике). Нарушение функции почек, выраженный асцит или транссудат, а также одновременное применение препаратов, таких как слабые органические кислоты, которые также подвергаются канальцевой секреции, могут значительно увеличить концентрацию метотрексата в сыворотке крови. В соответствии с распределением метотрексат кумулирует в печени, почках и органах в течение нескольких недель или месяцев. При повторных введениях накапливается в тканях в виде полиглутаматов.
У детей метотрексат обычно полностью всасывается после парентерального введения. После внутримышечного введения максимальная концентрация в плазме крови достигается через 30–60 минут.
У детей, получавших метотрексат для лечения острого лимфолейкоза (от 6,3 до 30 мг/м 2 ) или ювенильного идиопатического артрита (от 3,75 до 26,2 мг/м 2 ), конечный период полувыведения составлял от 0,7 до 5,8 часа и от 0,9 до 2,3 часа, соответственно.
Показания
Противопоказания
С осторожностью
С осторожностью применяют препарат при наличии у пациентов нарушения функции печени и почек, сахарного диабета, ожирения и предшествующей терапии гепатотоксическими препаратами, дегидратации, асцита, угнетения костномозгового кроветворения, плеврального или перитонеального выпота, паразитарных и инфекционных заболеваний вирусной, грибковой или бактериальной природы — риск развития тяжёлого генерализованного заболевания (в настоящее время или недавно перенесённые, включая недавний контакт с больным) — простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь, амёбиаз, стронгилоидоза (установленного или подозреваемого), подагры (в том числе в анамнезе) или уратного нефроуролитиаза (в том числе в анамнезе), инфекции и воспаления слизистой оболочки полости рта, рвоты, диареи, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, язвенного колита, обструктивных заболеваний желудочно-кишечного тракта, предшествующей химио- или лучевой терапии, астении, ацидурии (pH мочи менее 7), у детей и пожилых пациентов.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Метотрексат не следует применять во время беременности, поскольку имеются данные о повышенном риске внутриутробной гибели плода, эмбриотоксичности, невынашивании беременности и тератогенных эффектах (черепно-лицевые, сердечно-сосудистые пороки развития и врождённые аномалии развития конечностей) у людей.
Метотрексат является мощным тератогенным веществом для человека и в случае воздействия во время беременности приводит к повышенному риску спонтанных абортов, задержки внутриутробного развития плода и врождённых пороков развития.
Спонтанные аборты были описаны у 42,5 % беременных женщин, получавших метотрексат в низких дозах (менее 30 мг/нед), по сравнению с сообщённой частотой в 22,5 % у пациенток с сопоставимыми заболеваниями, которые принимали другие препараты.
Тяжёлые пороки развития были отмечены в 6,6 % случаев рождения живых детей у женщин, получавших во время беременности метотрексат в низких дозах (менее 30 мг/нед), по сравнению с частотой около 4 % у пациенток с сопоставимыми заболеваниями, которые получали другие препараты.
Имеется недостаточно данных о воздействии метотрексата во время беременности в дозах выше 30 мг/неделю, однако вероятна более высокая частота спонтанных абортов и врождённых пороков развития. Когда лечение метотрексатом прекращалось до зачатия, сообщалось о нормальной беременности.
Поэтому у женщин репродуктивного возраста перед началом лечения следует достоверно исключить беременность с помощью соответствующих мер, например, тестов на беременность.
Пары следует в полной мере проинформировать о серьёзных рисках для плода в случае возникновения беременности во время лечения.
Женщинам нельзя допускать беременность во время применения метотрексата, и пациентам с детородным потенциалом (мужского и женского пола) следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в дальнейшем в течение минимум 6 месяцев после прекращения лечения.
Женщинам, получающим онкологическую химиотерапию, следует рекомендовать планировать беременность минимум через 1-2 года после прекращения лечения.
Если все же беременность наступила во время этого периода или необходимо применение препарата у беременной женщины, следует провести медицинское консультирование о риске и вредных для ребёнка эффектах, связанных с применением препарата.
Следует провести дополнительное ультразвуковое исследование для подтверждения нормального развития плода.
Поскольку метотрексат может оказывать генотоксический эффект, парам, желающим иметь ребёнка, следует рекомендовать обратиться в центр генетического консультирования и получить информацию о риске влияния на репродуктивное здоровье ещё до начала лечения.
Грудное вскармливание
Поскольку метотрексат проникает в грудное молоко и может оказывать токсические эффекты на детей, грудное вскармливание запрещено во время лечения. Если лечение метотрексатом необходимо в период лактации, перед началом терапии грудное вскармливание следует прекратить.
Фертильность
Метотрексат влияет на сперматогенез и овогенез, что может привести к снижению фертильности. Эти эффекты, по-видимому, должны быть обратимыми при отмене терапии. Поскольку метотрексат может оказывать генотоксическое влияние, всем планирующим забеременеть женщинам рекомендуется обратиться в центр генетического консультирования до начала лечения. Мужчины должны получить консультацию относительно возможности консервации спермы перед началом лечения.
Способ применения и дозы
Метотрексат входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем, при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.
Метотрексат в лекарственной форме раствор для инъекций может вводиться внутримышечно, подкожно, внутривенно, внутриартериально или интратекально.
Дозы препарата выше 100 мг/м 2 вводят только внутривенно капельно! Раствор предварительно разбавляют 5 % раствором декстрозы. При применении высоких доз препарата (выше 100 мг/м 2 ) обязательно последующее введение кальция фолината (нельзя вводить кальция фолинат интратекально!).
В случае интратекального применения метотрексата максимальная концентрация метотрексата не должна превышать 5 мг/мл.
Следует избегать контакта кожи и слизистых с метотрексатом. В случае загрязнения поражённые участки следует немедленно промыть большим количеством воды.
Флаконы предназначены только для одноразового применения!
Метотрексат для терапии ревматических заболевании или заболевании кожи должен применяться только по схеме одни раз в педелю!
Неправильное применение метотрексата может привести к развитию серьёзных нежелательных эффектов, в том числе с летальным исходом. Применяют следующие режимы дозирования:
Трофобластические опухоли: внутримышечно 15–30 мг в день в течение 5 дней с интервалом между курсами 1 или более недель (в зависимости от признаков токсичности) или 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом не менее 1 месяца. Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз до суммарной дозы 300–400 мг.
Солидные опухоли: в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами 30–40 мг/м 2 внутривенно струйно 1 раз в неделю.
Лейкозы и лимфомы: 200–500 мг/м 2 путём внутривенной инфузии 1 раз в 2–4 недели.
Нейролейкемия: 12 мг/м 2 интратекально в течение 15–30 секунд 1 или 2 раза в неделю. При лечении детей дозу подбирают в зависимости от возраста ребёнка: детям в возрасте до 1 года назначают 6 мг, детям в возрасте 1 года — 8 мг; детям в возрасте 2 лет — 10 мг, детям в возрасте 3 лет и старше — 12 мг. Перед введением следует произвести удаление спинномозговой жидкости в объёме, приблизительно равном объёму лекарственного средства, которое предполагается ввести. Для интратекального введения метотрексат разбавляют до концентрации 1 мг/мл в 0,9 % растворе натрия хлорида. Вводить интратекально следует с осторожностью. Превышение рекомендованной дозы при интратекальном введении значительно повышает риск возникновения выраженных проявлений токсичности.
Осторожно: нельзя вводить кальция фолинат интратекально!
Грибовидный микоз: внутримышечно по 50 мг 1 раз в неделю или по 25 мг 2 раза в неделю в течение нескольких недель или месяцев. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией пациента и гематологическими показателями.
Ревматоидный артрит: начальная доза обычно составляет 7,5 мг один раз в неделю, которая вводится одномоментно внутривенно, внутримышечно или подкожно. Для достижения оптимального эффекта недельная доза может быть постепенно повышена (по 2,5 мг в неделю), при этом она не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальный клинический эффект (обычно через 4–8 недель после начала терапии), следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы. Оптимальная длительность терапии не установлена, в каждом конкретном случае длительность терапии определяется врачом.
Ювенильный хронический артрит: у детей до 16 лет доза составляет 10–20 мг/м 2 в неделю. Обычно эффективной дозой является 10–15 мг/м 2 в неделю. Первоначально препарат применяют в половинной дозе. При условии хорошей переносимости через неделю применяют полную дозу. У детей и подростков при необходимости парентерального введения препарата, вследствие того, что имеющиеся данные по безопасности внутривенного введения ограничены, следует использовать подкожный или внутримышечный путь введения.
Вследствие ограниченных данных по эффективности и безопасности применения метотрексата у детей младше 3 лет не рекомендуется применять препарат у данной группы пациентов.
При применении метотрексата у детей в качестве иммуносупрессивной терапии (при псориазе, ревматоидном артрите, ювенильном хроническом артрите, дерматомиозите и системной красной волчанке) следует тщательно рассмотреть соотношение польза/риск применения.
Псориаз и псориатический артрит: за неделю до начала лечения рекомендуется ввести парентерально тест-дозу 5–10 мг метотрексата для выявления возможных реакций непереносимости.
Рекомендуемая начальная доза 7,5 мг 1 раз в неделю внутривенно, внутримышечно или подкожно. Дозу следует постепенно увеличивать, при этом максимальная доза не должна превышать 30 мг метотрексата в неделю. Ответ на лечение обычно наступает через 2–6 недель после начала терапии. При достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.
Дерматомиозит: взрослым по 7,5–15 мг в неделю, детям по 2,5–7,5 мг в неделю. В дальнейшем дозу снижают до достижения наиболее низкой эффективной дозы и применяют длительно, месяцами, в комплексе с поддерживающей дозой глюкокортикостероидов.
Системная красная волчанка: взрослым по 15 мг в неделю, детям по 7,5– г/м 2 в неделю. Курс лечения составляет 6–8 недель, затем применяется поддерживающая доза в течение многих месяцев.
Особенности применения метотрексата у определённых категорий пациентов
У пациентов с нарушением функции печени метотрексат применяют с осторожностью. Метотрексат нельзя применять при концентрации билирубина в плазме более 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л).
Пациентам с нарушением функции почек необходима коррекция дозы в зависимости от клиренса креатинина (при клиренсе креатинина более 80 мл/мин рекомендованную дозу корректировать не требуется, при клиренсе креатинина равном 80 мл/мин рекомендованную дозу препарата следует снизить на 25 %, при клиренсе креатинина равном 60 мл/мин рекомендованную дозу препарата следует снизить на 37 %, при клиренсе креатинина менее 60 мл/мин применение метотрексата противопоказано).
Пожилым пациентам (старше 65 лет) может потребоваться снижение доз метотрексата, поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек, а также снижается содержание фолатов в организме.
Побочное действие
В случае увеличения дозы препарата частота обследований должна быть увеличена.
Вследствие иммунодепрессивного действия метотрексата, необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) во время лечения препаратом и в интервале от 3 до 12 месяцев после завершения приёма препарата; членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (пациенту следует избегать контактов с людьми, получившими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот). Также, вследствие возможного влияния метотрексата на иммунную систему, возможно искажение результатов оценки эффективности вакцин и тестов (иммунологические процедуры для регистрации иммунной реакции).
Если на фоне терапии метотрексатом отмечаются явления стоматита или диареи, кровохарканья, мелены или появления примесей крови в стуле, необходимо немедленно отменить препарат вследствие высокого риска развития потенциально фатальных осложнений, таких как геморрагический энтерит и прободение стенки кишечника.
Такие симптомы, как лихорадка, боль в горле, гриппоподобные симптомы, изъязвление слизистой оболочки полости рта, выраженная общая слабость, кровохарканье, геморрагическая сыпь могут быть предвестниками развития жизнеугрожающих осложнений.
При выявлении у пациента состояний, приводящих к накоплению значительного количества жидкости в полостях тела (гидроторакс, асцит), учитывая удлинение периода полувыведения препарата у таких пациентов, терапию метотрексатом следует проводить с осторожностью, перед началом терапии жидкость следует эвакуировать путём дренирования, либо отказаться от применения препарата.
Особую осторожность следует соблюдать при лечении пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом, так как описаны случаи развития цирроза печени без предшествующего повышения активности «печёночных» трансаминаз.
Как и другие цитостатические препараты, метотрексат может вызывать развитие синдрома лизиса опухоли у пациентов с интенсивно растущими злокачественными новообразованиями. Для предотвращения развития данного осложнения необходимо предпринимать соответствующие меры поддерживающей терапии.
Применение метотрексата в сочетании с лучевой терапией может приводить к повышению риска развития некроза мягких тканей или остеонекроза.
Следует особенно тщательно контролировать состояние пациентов с предшествующей лучевой терапией, а также нарушенным общим состоянием.
Дегидратация также может потенцировать токсическое действие препарата, поэтому при развитии состояний, которые могут привести к развитию дегидратации (выраженная рвота, диарея), терапию метотрексатом следует прервать до разрешения этих состояний. Описаны случаи развития лейкоэнцефалопатии у пациентов, получающих терапию высокими дозами метотрексата, в том числе перорально, в сочетании с кальция фолинатом (без предшествующей лучевой терапии на область головы).
При применении метотрексата по поводу острого лимфолейкоза может отмечаться появление боли в левой эпигастральной области, вследствие развития воспалительного процесса в капсуле селезёнки на фоне распада опухолевых клеток.
Рекомендуется прервать лечение метотрексатом за одну неделю до хирургического вмешательства и возобновить через одну или две недели после операции.
Следует соблюдать особую осторожность при применении метотрексата у пациентов с активными инфекциями. Применение метотрексата у пациентов с синдромом иммунодефицита противопоказано.
При повышении температуры тела (более 38 °C) элиминация метотрексата значительно замедляется.
Метотрексат может повышать риск развития новообразований (главным образом лимфом). Злокачественные лимфомы могут развиваться и у пациентов, получающих метотрексат в низких дозах. В таких случаях препарат следует отменить. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, назначают терапию другими цитотоксическими препаратами.
До начала лечения метотрексатом необходимо исключить беременность. Метотрексат обладает эмбриотоксическим действием, способствует прерыванию беременности и формированию аномалий развития плода. Терапия метотрексатом сопровождается угнетением сперматогенеза и овогенеза, что может приводить к снижению фертильности. После отмены терапии метотрексатом названные эффекты спонтанно регрессируют. В период терапии метотрексатом и на протяжении шести месяцев после её завершения пациентам рекомендуется использовать меры контрацепции. Следует проинформировать пациентов репродуктивного возраста, а также их партнеров о возможном влиянии метотрексата на репродуктивность и развитие плода. Мужчины репродуктивного возраста должны быть предупреждены об имеющихся рисках, не рекомендуется отцовство во время лечения и в течение 6 месяцев после отмены препарата. Поскольку в процессе лечения возможно развитие необратимого бесплодия, мужчинам следует рассмотреть возможность криосохранения спермы в банке перед началом лечения.
На фоне применения метотрексата повышается вероятность развития дерматита и ожогов кожных покровов под действием солнечного и ультрафиолетового облучения. Не следует подвергать незащищённую кожу слишком длительному солнечному облучению или злоупотреблять лампой ультрафиолетового облучения (возможна реакция фотосенсибилизации). У пациентов с псориазом возможно обострение заболевания на фоне ультрафиолетового облучения во время лечения препаратом.
При терапии высокими дозами возможно выпадение осадка метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах. В таких случаях в качестве профилактики данного осложнения рекомендуется проведение инфузионной терапии и защелачивания мочи до достижения pH 6,5–7,0 посредством перорального (5 таблеток по 625 мг каждые 3 ч) или внутривенного введения натрия бикарбоната или ацетазоламида (500 мг перорально 4 раза в сутки).
На фоне терапии метотрексатом возможно обострение хронического вирусного гепатита (реактивация вируса гепатита B или C). Также описаны случаи реактивации вируса гепатита В после отмены метотрексата. В случае необходимости назначения препарата пациенту с анамнезом вирусного гепатита, следует провести тщательное клиническое и лабораторное обследования.
Наличие плеврального выпота, асцита, нарушения проходимости ЖКТ, сопутствующей терапии цисплатином, дегидратации, нарушение функции печени или снижение pH мочи замедляет выведение метотрексата, вследствие чего возможно повышение концентрации препарата в плазме крови. Крайне важно выявление кумуляции препарата в организме в течение первых 48 часов, так как возможно развитие необратимых последствий токсичности препарата.
Особую осторожность следует проявлять при применении препарата у пожилых пациентов, их состояние следует контролировать чаще, чем у пациентов более молодого возраста, на предмет выявления ранних признаков токсичности терапии. При лечении пациентов детского возраста следует руководствоваться педиатрическими лечебными протоколами.
У педиатрических пациентов с острым лимфобластным лейкозом возможно развитие выраженной нейротоксичности на фоне применения средних (1 г/м 2 ) доз метотрексата, что наиболее часто проявляется клинически как генерализованный или парциальный эпилептический припадок. Описано развитие лейкоэнцефалопатии и/или микроангиопатических кальцинатов при проведении инструментальных исследований у таких пациентов.
При применении высоких доз метотрексата описано развитие преходящей острой неврологической симптоматики, которая может проявляться, в том числе изменениями поведения, локальными нарушениями со стороны органов чувств (включая кратковременную слепоту) и двигательной системы, нарушение рефлексов. Точные причины развития данных нежелательных реакций неизвестны.
При применении метотрексата в дозе выше 100 мг/м 2 обязательно применение «терапии спасения» кальция фолинатом через 42–48 часов после введения метотрексата. Доза кальция фолината определяется в зависимости от величины приманенной дозы метотрексата, продолжительности его инфузии.
Концентрацию метотрексата необходимо определять через 24, 48, 72 часа и, при необходимости, в течение длительного времени, для определения оптимальной продолжительности терапии кальция фолинатом. Применение метотрексата совместно с инфузией эритроцитарной массы (в течение 24 ч) требует тщательного контроля за состоянием пациента, так как возможно повышение плазменной концентрации препарата. При манипуляциях с растворами метотрексата необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Беременные медицинские работники не должны работать с препаратом. Следует принимать меры для предотвращения попадания растворов метотрексата на кожу и слизистые оболочки. Если препарат все же попал на кожу или слизистые оболочки, поражённый участок немедленно промывают большим количеством воды.
Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованного лекарственного препарата
Остатки препарата, все инструменты и материалы, которые использовались для приготовления и введения раствора метотрексата, должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитостатических веществ, с учётом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Из-за вероятности развития побочных эффектов, таких как сонливость, головная боль и спутанность сознания, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
Форма выпуска
Раствор для инъекций, 10 мг/мл.
По 1, 2, 5 мл метотрексата во флаконы из бесцветного нейтрального стекла I гидролитического класса вместимостью 10 мл, герметично укупоренные пробками резиновыми, обжатые алюминиевыми колпачками.
На каждый флакон наклеивают этикетку с клеевым слоем или самоклеящуюся этикетку. По 1 флакону вместе с инструкцией но применению помещают в пачку из картона.
По 5 флаконов помещают в контурную ячейковую упаковку из плёнки поливинилхлоридной.
По 5 флаконов помещают в контурную ячейковую упаковку из плёнки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой, или гибкой упаковки в рулонах на основе алюминиевой фольги, или материала упаковочного комбинированного на бумажной основе или материала упаковочного.
По 1, 2 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Упаковка для стационаров
10 контурных ячейковых упаковок с флаконами вместе с равным количеством инструкций по применению помещают в коробку из картона.
Хранение
В защищённом от света месте, при температуре от 15 до 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту.
Производитель
Юридический адрес: Россия, 117105, г. Москва, ул. Нагатинская, д. 1
Адрес места производства: Россия, 142530, Московская обл., г. Электрогорск, проезд Мечникова, д. 1
Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение
ООО «Фармпотребсоюз». Россия
142279, Московская область, р-н Серпуховский, р.п. Оболенск, Оболенское шоссе, стр. 1
Адрес для направления претензий:
ПАО «Брынцалов-А» Россия,
117105, г. Москва, ул. Нагатинская, д. 1
тел.: 8 (499) 611-54-91; тел./факс: 8 (499) 611-13-55
Поделиться этой страницей
Подробнее по теме
Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Метотрексат:
Характеристики препарата
Есть противопоказания, посоветуйтесь с врачом.