Адеметионин для чего нужен
Регистрационный номер:
Торговое наименование:
Международное непатентованное наименование:
Лекарственная форма:
лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения
Состав
один флакон лиофилизата содержит:
действующее вещество: адеметионин – 760,0 мг (в пересчете на адеметионин-ион) – 400,0 мг.
1 мл растворителя содержит:
L-лизина моногидрат (в пересчете на L-лизин) – 68,5 мг, 1 М раствор натрия гидроксида – до pH 10,0-10,6, вода для инъекций – до 1 мл.
Описание
Лиофилизат: пористая масса белого или почти белого цвета.
Растворитель: прозрачная бесцветная или желтоватого цвета жидкость.
Фармакотерапевтическая группа:
Код ATX:
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Адеметионин относится к группе гепатопротекторов, обладает также антидепрессивной активностью. Оказывает холеретическое и холекинетическое действие, обладает детоксикационными, регенерирующими, антиоксидантными, антифиброзирующими и нейропротективными свойствами.
Восполняет дефицит S-аденозил-L-метионина (адеметионина) и стимулирует его выработку в организме, содержится во всех средах организма. Наибольшая концентрация препарата отмечена в печени и мозге. Выполняет ключевую роль в метаболических процессах организма, принимает участие в важных биохимических реакциях: трансметилировании, транссульфурировании, трансаминировании. В реакциях трансметилирования адеметионин донирует метильную группу для синтеза фосфолипидов клеточных мембран, нейротрансмиттеров нуклеиновых кислот, белков, гормонов и др. В реакциях транссульфатирования адеметионин является предшественником цистеина, таурина, глютатиона (обеспечивая окислительно-восстановительный механизм клеточной детоксикации), коэнзима ацетилирования (включается в биохимические реакции цикла трикарбоновых кислот и восполняет энергетический потенциал клетки). Повышает содержание глутамина в печени, цистеина и таурина в плазме; снижает содержание метионина в сыворотке, нормализуя метаболические реакции в печени. После декарбоксилирования участвует в реакциях аминопропилирования, как предшественник полиаминов – путресцина (стимулятор регенерации клеток и пролиферации гепатоцитов), спермидина и спермина, входящих в структуру рибосом, что уменьшает риск фиброзирования. Оказывает холеретическое действие. Адеметионин нормализует синтез эндогенного фосфатидилхолина в гепатоцитах, что повышает текучесть и поляризацию мембран. Это улучшает функцию ассоциированных с мембранами гепатоцитов транспортных систем желчных кислот и способствует пассажу желчных кислот в желчевыводящую систему. Эффективен при внутрипеченочном (внутридольковом и междольковом) варианте холестаза (нарушение синтеза и тока желчи). Адеметионин снижает токсичность желчных кислот в гепатоците, осуществляя их конъюгирование и сульфатирование. Конъюгация с таурином повышает растворимость желчных кислот и выведение их из гепатоцита. Процесс сульфатирования желчных кислот способствует возможности их элиминации почками, облегчает прохождение через мембрану гепатоцита и выведение с желчью. Кроме этого, сами сульфатированные желчные кислоты дополнительно защищают мембраны клеток печени от токсического действия несульфатированных желчных кислот (в высоких концентрациях присутствующих в гепатоцитах при внутрипеченочном холестазе). У пациентов с диффузными заболеваниями печени (цирроз, гепатит) с синдромом внутрипеченочного холестаза снижает выраженность кожного зуда и изменений биохимических показателей, в т.ч. уровня прямого билирубина, активности щелочной фосфатазы, аминотрансфераз и др. Холеретический и гепатопротективный эффект сохраняется до 3 месяцев после прекращения лечения. Показана эффективность при гепатопатиях, обусловленных различными гепатотоксическими препаратами. Назначение пациентам с опиоидной наркоманией, сопровождающейся поражением печени, приводит к регрессии клинических проявлений абстиненции, улучшению функционального состояния печени и процессов микросомального окисления. Антидепрессивная активность проявляется постепенно, начиная с конца первой недели лечения и стабилизируется в течение 2 недель лечения. Эффективен при рекуррентных эндогенной и невротической депрессиях, резистентных к амитриптилину. Обладает способностью прерывать рецидивы депрессии. Назначение при остеоартритах уменьшает выраженность болевого синдрома, повышает синтез протеогликанов и приводит к частичной регенерации хрящевой ткани.
Фармакокинетика
Всасывание
Биодоступность при парентеральном введении – 96%, концентрация в плазме достигает максимальных значений через 45 минут.
Распределение
Связь с белками плазмы крови незначительная, составляет ≤5%. Проникает через гематоэнцефалический барьер. Отмечается значительное увеличение концентрации адеметионина в спинномозговой жидкости.
Метаболизм
Метаболизируется в печени. Процесс образования, расходования и повторного образования адеметионина называется циклом адеметионина. На первом этапе этого цикла адеметионинзависимые метилазы используют адеметионин в качестве субстрата для продукции S-аденозилгомоцистеина, который затем гидролизуется до гомоцистеина и аденозина с помощью S-аденозилгомоцистеингидралазы. Гомоцистеин, в свою очередь, подвергается обратной трансформации до метионина путем переноса метильной группы от 5-метил-тетрагидрофолата. В итоге метионин может быть преобразован в адеметионин, завершая цикл.
Выведение
Период полувыведения (Т1/2) – 1,5 ч. Выводится почками.
Показания к применению
Внутрипеченочный холестаз, поражения печени различного генеза: токсические, в т.ч. алкогольные, вирусные, лекарственные (при назначении антибиотиков, противоопухолевых, противотуберкулезных и противовирусных препаратов, трициклических антидепрессантов, пероральных контрацептивов), прецирротические и цирротические состояния, вторичные энцефалопатии, депрессивный синдром, включая вторичный, абстинентный синдром.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к компонентам препарата, I и II триместр беременности, период грудного вскармливания, возраст до 18 лет, биполярные расстройства (см. раздел «Особые указания»).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Не рекомендуется назначать в I и II триместре беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.
С осторожностью
Беременность (I триместр). Период грудного вскармливания. Одновременный прием с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), трициклическими антидепрессантам и (такими как кломипрамин), а также препаратами растительного происхождения и препаратами, содержащими триптофан (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Пожилой возраст. Почечная недостаточность.
Способ применения и дозы
Внутривенно и внутримышечно.
Лиофилизат нужно растворять в специально прилагаемом растворителе непосредственно перед введением. Остаток препарата должен быть утилизирован. Препарат нельзя смешивать с щелочными растворами и растворами, содержащими ионы кальция. В случае если лиофилизат имеет цвет, отличный от почти белого до белого с желтоватым оттенком (вследствие трещины во флаконе или воздействия тепла), препарат Адеметионин использовать не рекомендуется.
Препарат Адеметионин при внутривенном применении вводят очень медленно.
Начальная терапия
Внутривенное или внутримышечное введение: рекомендуемая доза составляет 5-12 мг/кг/сут внутривенно или внутримышечно.
Внутрипеченочный холестаз
От 400 мг/сутки до 800 мг/сутки (1-2 флакона в сутки) в течение 2-х недель.
Депрессия
От 400 мг/сутки до 800 мг/сутки (1-2 флакона в сутки) в течение 15-20 дней. При необходимости поддерживающей терапии рекомендуется продолжить прием препарата в виде таблеток в дозе 800-1600 мг/сутки на протяжении 2-4 недель.
Терапия препаратом может быть начата с внутривенного или внутримышечного введения с последующим применением препарата в виде таблеток или сразу с применения препарата виде таблеток.
Применение препарата в особых клинических группах пациентов
Пациенты пожилого возраста
Клинический опыт применения адеметионина не выявил каких-либо различий в его эффективности у пациентов пожилого возраста и пациентов более молодого возраста. Однако, учитывая высокую вероятность имеющихся нарушений функции печени, почек или сердца, другой сопутствующей патологии или одновременной терапии с другими лекарственными средствами, дозу препарата Адеметионин пожилым пациентам следует подбирать с осторожностью, начиная применение препарата с нижнего предела диапазона доз.
Почечная недостаточность
Имеются ограниченные клинические данные о применении адеметионина у пациентов с почечной недостаточностью, в связи с этим рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата Адеметионин у таких пациентов.
Печеночная недостаточность
Параметры фармакокинетики препарата сходны у здоровых добровольцев и у пациентов с хроническими заболеваниями печени.
Дети
Применение препарата Адеметионин у детей противопоказано (эффективность и безопасность не установлены).
Побочное действие
Среди наиболее частых побочных реакций, выявленных в ходе клинических исследований с участием более 2100 пациентов, были: головная боль, тошнота и диарея. Ниже приведены данные о побочных реакциях, наблюдавшихся в ходе клинических исследований (n=2115) и при постмаркетинговом применении адеметионина («спонтанные» сообщения). Все реакции распределены по системам органов и частоте развития: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100,
ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата
Торговое наименование препарата
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой
Состав
Описание
Двояковыпуклые таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета; на поперечном разрезе видно ядро белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакодинамика:
Адеметионин относится к группе гепатопротекторов с антидепрессивной активностью. Оказывает холеретическое и холекинетическое действие обладает детоксикационными регенерирующими антиоксидантными антифиброзирующими и нейропротективными свойствами.
Оказывает холеретическое действие обусловленное повышением подвижности и поляризации мембран гепатоцитов вследствие стимуляции синтеза в них фосфатидилхолина. Это улучшает функцию ассоциированных с мембранами гепатоцитов транспортных систем желчных кислот и способствует пассажу желчных кислот в желчевыводящую систему. Эффективен при внутридольковом варианте холестаза (нарушение синтеза и тока желчи).
Способствует детоксикации желчных кислот повышает содержание в гепатоцитах конъюгированных и сульфатированных желчных кислот. Конъюгация с таурином повышает растворимость желчных кислот и выведение их из гепатоцита. Процесс сульфатирования желчных кислот способствует возможности их элиминации почками облегчает прохождение через мембрану гепатоцита и выведение с желчью. Кроме этого сульфатированные желчные кислоты защищают мембраны клеток печени от токсического действия несульфатированных желчных кислот (в высоких концентрациях присутствующих в гепатоцитах при внутрипеченочном холестазе).
У пациентов с диффузными заболеваниями печени (цирроз гепатит) с синдромом внутрипеченочного холестаза снижает выраженность кожного зуда и изменений биохимических показателей в т.ч. концентрации прямого билирубина активности щелочной фосфатазы аминотрансфераз и др.
Холеретический и гепатопротективный эффект сохраняется до 3 месяцев после прекращения лечения.
Показана эффективность при гепатопатиях обусловленных гепатотоксическими препаратами.
Назначение пациентам с опиоидной наркоманией сопровождающейся поражением печени приводит к регрессии клинических проявлений абстиненции улучшению функционального состояния печени и процессов микросомального окисления.
Антидепрессивная активность проявляется постепенно начиная с конца первой недели лечения и стабилизируется в течение 2 недель лечения. Эффективен при рекуррентных эндогенной и невротической депрессиях резистентных к амитриптилину. Обладает способностью прерывать рецидивы депрессии.
Назначение при остеоартритах уменьшает выраженность болевого синдрома повышает синтез протеогликанов и приводит к частичной регенерации хрящевой ткани.
Фармакокинетика:
Таблетки препарата покрыты специальной оболочкой растворяющейся только в кишечнике благодаря чему адеметионин высвобождается в 12-перстной кишке.
Показания:
Внутрипеченочный холестаз при прецирротических и цирротических состояниях который может наблюдаться при следующих заболеваниях:
— жировая дистрофия печени;
— токсические поражения печени различной этиологии включая алкогольные вирусные лекарственные (антибиотики противоопухолевые противотуберкулезные и противовирусные препараты трициклические антидепрессанты пероральные контрацептивы);
— хронический некалькулезный холецистит;
— энцефалопатия в т.ч. ассоциированная с печеночной недостаточностью (алкогольная и др.).
Внутрипеченочный холестаз у беременных.
Алкогольная болезнь печени.
Противопоказания:
Повышенная чувствительность к адеметионину и/или другим компонентам препарата.
Генетические нарушения влияющие на метиониновый цикл и/или вызывающие гомоцистинурию и/или гипергомоцистеинемию (дефицит цистатион бета-синтазы нарушение метаболизма витамина В12 (цианокобаламина)).
С осторожностью:
Следует с осторожностью применять адеметионин вместе с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина трициклическими антидепрессантами (такими как кломипрамин) препаратами растительного происхождения и препаратами содержащими триптофан.
У пациентов пожилого возраста у пациентов с биполярными расстройствами; при почечной недостаточности.
Беременность и лактация:
Применение адеметионина во II и III триместрах беременности не вызывало нежелательных эффектов.
Прием в I триместре беременности и в период грудного вскармливания возможен если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода или ребенка.
Способ применения и дозы:
Таблетки следует принимать целиком не разжевывая желательно в первой половине дня между приемами пищи.
Таблетки препарата Адеметионин следует вынимать из блистера непосредственно перед приемом внутрь. В случае если таблетки имеют цвет отличный от белого или почти белого (вследствие негерметичности алюминиевой фольги) препарат Адеметионин использовать не рекомендуется.
Начальная терапия
Рекомендуемая доза составляет 10-25 мг/кг/сут.
Внутрипечёночный холестаз
Доза составляет от 800 мг/сут до 1600 мг/сут.
Депрессия
Доза составляет от 800 мг/сут до 1600 мг/сут.
Длительность терапии определяется врачом. Терапия адеметионином может быть начата с внутривенного или внутримышечного введения с последующим применением препарата Адеметионин в виде таблеток.
Пациенты пожилого возраста
Клинический опыт применения адеметионина не выявил каких-либо различий в его эффективности у пациентов пожилого возраста и пациентов более молодого возраста. Однако учитывая высокую вероятность имеющихся нарушений функции печени почек или сердца другой сопутствующей патологии или одновременной терапии с другими лекарственными средствами дозу препарата Адеметионин пожилым пациентам следует подбирать с осторожностью начиная применение препарата с нижнего предела диапазона доз.
Имеются ограниченные клинические данные о применении адеметионина у пациентов с почечной недостаточностью в связи с этим рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата Адеметионин у таких пациентов.
Параметры фармакокинетики адеметионина сходны у здоровых добровольцев и у пациентов с хроническими заболеваниями печени.
Применение препарата Адеметионин у детей противопоказано (эффективность и безопасность не установлены).
Побочные эффекты:
Среди наиболее частых побочных реакций выявленных в ходе клинических исследований с участием более 2100 пациентов были: головная боль тошнота и диарея.
Ниже приведены данные о побочных реакциях наблюдавшихся в ходе клинических исследований (n=2115) и при постмаркетинговом применении адеметионина («спонтанные сообщения»). Все реакции распределены по системам органов и частоте развития: очень часто (>1/10); часто (>1/100 1/1000 1/10000
Адеметионин
Химическое название
(S)-5′-[(3-Амино-3-карбоксипропил)метилсульфонио]-5-дезоксиаденозин гидроксид (внутренняя соль), (также в форме дисульфата ди-п-толуолсульфоната)
Химические свойства
Адеметионин – S-аденозилметионин, кофермент, принимающий участие в реакциях переноса метильных групп по организму. Данное вещество впервые было описано в 50-х годах 20 века итальянским ученым Кантони. Согласно Википедии средство имеет молекулярную массу = 399,5 грамм на моль. В норме фермент образуется с помощью аденозилтрансферазы из АТФ и метионина в тканях печени.
В строении молекулы метионина к атому серы присоединяется метильная группа, а в составе S-аденозилметионина она активно участвует в реакциях химического взаимодействия. В процессе протекания более 40 метаболических реакций происходит перенос от группы СН3 на белки, нуклеиновые кислоты, жиры и прочие субстраты.
Данное химическое соединение чаще всего применяют в виде лиофилизированного порошка белого цвета для инъекций. При парентеральном введении лекарство обладает большей биологической доступностью по сравнению с таблетированной формой. После приема таблеток усваивается всего лишь 5% действующего вещества. Для приема внутрь используют дисульфат, тозилат, бутадеинсульфонат, дисульфат монозитал и т. д.
Фармакологическое действие
Детоксицирующее, гепатопротективное, нейропротективное, антиоксидантное, антидепрессивное.
Фармакодинамика и фармакокинетика
Синтетический Адеметионин восполняет дефицит кофермента в организме, стимулируя его выработку в тканях мозга и печени. Вещество донирует группу СН3 в реакциях метилирования клеточных мембран, гормонов, нейромедиаторов и клеточных белков. Химическое соединение является предшественником таурина, КоА, цистеина, глютатиона и прочих тиоловых соединений, спермина, путресцина, спермидина.
Вещество обладает антихолестатическим действием. Лекарства на основе данного компонента устраняют холестаз, стимулируют восстановление нормального тока желчи. Происходит это благодаря его способности повышать подвижность и степень поляризации мембран гепатоцитов, стимулируя в них синтез фосфатидилхолина.
Также Адеметионин ускоряет процессы детоксикации ЖК, повышает уровень конъюгированных и сульфатированных жирных кислот. Гепатоциты легче выводятся с желчью из почек. Сульфатированные жирные кислоты способны защитить клетки печени от токсического влияния несульфатированных ЖК.
Антидепрессивный эффект от применения лекарства наступает в течение первой недели лечения и стабилизируется в течение следующих 14 дней. Вещество достаточно эффективно при невротической и рекуррентной эндогенной депрессии, в качестве профилактического средства.
При циррозе или гепатите печени, с синдромом внутричерепного холестаза лекарство снимает кожный зуд, нормализует биохимические показатели крови (билирубин, аминотрансферазы, ЩФ и т. д.). У половины пациентов исчезает астенический синдром или значительно снижается его интенсивность. Эффект от лечения сохраняется в течение 3 месяцев. Также средство достаточно эффективно при повышенной нагрузке на печень, вследствие приема лекарств, у опиоидных наркоманов.
Достаточную эффективность вещество продемонстрировало при лечении остеоартритов с ярко выраженным болевым синдромом. Происходит стимуляция синтеза протеогликанов и восстановление хрящевой ткани.
Показания к применению
Лекарственное средство назначают:
Противопоказания
Препараты с Адеметионином противопоказаны:
Побочные действия
Во время лечения препаратом часто развиваются:
Реже могут проявиться:
У пациентов с биполярной депрессией лекарство может вызвать инверсию аффекта (мании).
Адеметионин, инструкция по применению (Способ и дозировка)
Препарат назначают внутрь, внутримышечно или внутривенно.
Таблетки не разделяют и не разжевывают, пьют между приемами пищи, лучше всего до обеда. Рекомендуемая суточная дозировка составляет 0,8-1,6 грамм. Лечение таблетками может производиться в течение 2 месяцев, в зависимости от показаний и рекомендаций лечащего врача.
Инструкция для Адеметионина, внутривенное и внутримышечное введение
Лиофилизат для инъекций тщательно растворяют в заранее приготовленном растворителе (чаще всего прилагается р-р лизина). Инъекцию производят медленно, в острый период (первые 14-21 день болезни). Рекомендуется вводить по 0,4-0,8 грамм вещества. После достижения стойкого результата и перевода больного из стационара лучше перейти на таблетированную форму лекарства.
Ослабленным или пожилым пациентам рекомендуется начинать лечение с минимально активных и эффективных доз.
Передозировка
Передозировка лекарственным средством маловероятна, случаев не зарегистрировано.
Взаимодействие
Сочетание Адеметионина с кломипрамином может привести к развитию серотонинового синдрома.
С особой осторожностью сочетают лекарство с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, триптофаном, трициклическими антидепрессантами.
Условия продажи
Условия хранения
Препарат хранят в сухом месте, при температуре не выше 25 градусов Цельсия, вдали от маленьких детей.
Срок годности
Особые указания
Учитывая, что лекарство обладает определенным тонизирующим эффектом, его нельзя принимать пред отходом ко сну.
Терапию средством необходимо проводить под наблюдением врача. На протяжении прохождения курса препарата нужно определять уровень креатинина и мочевины в моче, уровень азота в крови.
Если в организме имеется дефицит фолиевой кислоты или витамина В12, то лечение может оказаться недостаточно эффективным. Рекомендуется параллельно принимать данные препараты.
Так как лекарство может вызвать головокружение, то во время лечения нельзя управлять автомобилем или выполнять потенциально опасные для жизни виды деятельности.
Детям
Данное вещество противопоказано к приему в возрасте до 18 лет.
Пожилым
У пожилых лиц может потребоваться коррекция дозировки средства. Необходимо внимательно следить за состоянием здоровья пациентов преклонного возраста.
При беременности и лактации
Использование лекарства в 1 и 2 триместрах беременности возможно в случае крайней необходимости и по рекомендации врача. В 3 триместре Адеметионин принимать можно.
Грудное вскармливание рекомендуется прекратить.
Адеметионин для чего нужен
S-аденозил-L-метионин (SAM) – эндогенное химическое соединение, встречающееся во всех живых организмах. Он синтезируется в клетках печени из метионина и аденозина с участием фермента S-аденозилметионинсинтазы (до 8 г/сут) и содержится во всех тканях организма человека. Благодаря своей уникальной структуре и физиологическим свойствам адеметионин служит субстратом многих биологических реакций, являясь донором метильных групп, активатором ферментов и предшественником таких значимых для организма соединений, как цистеин, таурин, глутатион и коэнзим А. По разнообразию реакций адеметионин уступает только АТФ, участвуя в трех важнейших метаболических путях – трансметилировании, транссульфурировании и аминополипропилировании [1].
Естественно, что такой физиологически активный эндогенный клеточный компонент вызывает не только научный, но и прикладной интерес, поскольку на его основе могут быть созданы фармакологически активные и безопасные для клетки лекарственные средства. Поскольку препараты, содержащие в качестве активного ингредиента адеметионин, уже показали свою эффективность в медицине (убедительным примером служит использование Гептрала®), цель данного обзора – заострить внимание на уникальных свойствах адеметионина, позволяющих ему модулировать метаболизм клетки, особенно в стрессовых условиях (окислительный стресс, развитие пролиферации и канцерогенез), а также взаимодействовать с биомаркерами, являющимися предикторами патологических изменений в организме, что в конечном итоге может способствовать разработке новых высокоэффективных лекарств.
Адеметионин отличается высокой химической активностью и в силу этого нестабильностью. Его активная роль в биологических реакциях обусловлена наличием положительного заряда на атоме серы (рис. 1), благодаря чему происходит разрыв серо-углеродных связей.
Проблему нестабильности адеметионина решили путем присоединения к активному веществу аниона бутандисульфоновой кислоты (SD4) и создания безопасного и эффективного лекарственного препарата Гептрал®, применяемого в гастроэнтерологии для лечения внутрипеченочного холестаза и в психиатрии для лечения различных видов депрессии. Химическое название Гептрала® – S-аденозил-L-метионин-1,4 бутан-дисульфонат. Для повышения стабильности препарата возможно использование и других соединений, например солей или эфиров паратолуолсульфокислоты, но бутандисульфонаты считаются более стабильными и внутривенные формы на их основе менее болезненны при введении. Форма Гептрала® для инъекций состоит из одного флакона с лиофилизированной солью адеметионина и одной ампулы растворителя. Состав буфера-растворителя делает среду смешанных компонентов перед инъекцией почти нейтральной (рН – 7,35–7,45). При интенсивной терапии в первые 2–3 недели лечения препарат назначают по 400–800 мг/сут внутривенно (очень медленно) или внутримышечно, порошок растворяют только в специальном прилагаемом растворителе (раствор L-лизина). Форма Гептрала® для перорального применения представляет собой белые таблетки в энтеросолюбильной оболочке, нерастворимой в кислой среде желудка.
С учетом его антидепрессивного и гепатопротекторного действия Гептрал может быть рекомендован в комплексной терапии абстинентного синдрома. Препарат нормализует выработку и поступление желчных кислот из клеток печени в желчевыводящие пути, улучшает моторику желудочно-кишечного тракта. Восстанавливая содержание эндогенного метаболически активного вещества адеметионина в клетках печени, препарат повышает защитные свойства клеток к различным повреждающим факторам (алкоголь, антибиотики, токсические вещества).
Роль адеметионина в метаболизме клетки
Распространенность SAM в клетках млекопитающих и человека связана с универсальностью его биологического действия. Клетки печени играют центральную роль в гомеостазе SAM, поскольку являются основным местом его синтеза и деградации.
Как следует из рис. 2, адеметионин играет ключевую роль практически во всех метаболических процессах организма. Он является донором метильных групп в чрезвычайно важных для клетки реакциях трансметилирования, необходимых для синтеза белков, гормонов, нейромедиаторов, нуклеиновых кислот и фосфалипидов. Метильная группа (CH3), присоединенная в составе S-аденозилметионина к атому серы, является химически активной. Поэтому метильная группа может быть перенесена на молекулу субстрата в реакции трансметилирования. Более сорока метаболических реакций требуют переноса метильной группы от SAM на такие субстраты, как нуклеиновые кислоты, белки и липиды. Синтез фосфатидилхолинов приводит к повышению подвижности клеточных мембран, увеличению их поляризации и оптимизации транспортных систем гепатоцитов.
В результате реакции транссульфурирования происходит синтез глутатиона, необходимого для защиты клетки от свободных радикалов, детоксикации эндогенных и экзогенных веществ, а также таурина, необходимого для усиления конъюгации и сульфурирования желчных кислот, а в конечном итоге – их детоксикации.
После декарбоксилирования SAM участвует в процессах аминопропилирования как предшественник полиаминов – путресцина (стимулятор регенерации клеток и пролиферации гепатоцитов), спермидина и спермина, входящих в структуру рибосом. Полиамины являются эндогенными протекторами клетки, защищающими структуру ДНК от действия повреждающих агентов.
Адеметионин является компонентом многих ферментов, коэнзимов, витаминов и других физиологически активных веществ. Недавно выявлено, что он служит эффекторной молекулой рибопереключателей (элементов РНК, контролирующих экспрессию генов благодаря индуцируемому метаболитами изменению своей вторичной структуры). Связываясь с SAM, рибопереключатели образуют терминационную структуру, которая останавливает транскрипцию и ингибирует синтез мРНК. В отсутствие SAM образуется антитерминационная структура и транскрипция продолжается [2, 3]. Таким образом, SAM участвует в контроле регулируемых сетей экспрессии белков на уровне транскрипции, что чрезвычайно важно для нормального метаболизма клетки.
Кроме того, недавно открыто супер-семейство ферментов, действующих по новым химическим механизмам, в которых SAM служит предшественником окисляющих агентов, используемых в репарации ДНК и биосинтезе витаминов, коэнзимов и антибиотиков [4, 5].
Адеметионин и защита от окислительного стресса
S-аденозилметионин защищает клетки от ряда токсических агентов, способствующих развитию окислительного стресса.
Одним из механизмов защитного эффекта SAM может быть его участие в регуляции метаболизма метионина через синтез глутатиона, необходимого для обеспечения энергетического потенциала клетки. На рис. 3 представлена схема образования глутатиона через транссульфурирование гомоцистеина, образуемого из S-аденозилметионина с участием метионинаденозилтрансферазы (МАТ), метионинсинтаз, цитатион-β-синтаз и их кофакторов – витаминов В6 и В12, а также фолатов.
Известно, что высокие концентрации метионина токсичны для организма. S-аденозилметионин синтезируется из метионина и АТФ в реакции, катализируемой МАТ. В клетках идентифицировано большое число метилтрансфераз со сложным механизмом регуляции. Сложность метаболизма метионина в клетках печени увеличивает присутствие дополнительного фермента, глицин-N-метилтрансферазы, участвующего в образовании SАМ. Результаты моделирования регуляции метионина [6] привели к выводу о том, что путем переключения метаболизма метионина на его утилизацию печень и почки могут стабилизировать концентрацию этого вещества в крови при его избыточном поступлении. По-видимому, подобное переключение метионинового метаболизма может происходить не только при повышении концентрации метионина, но и при окислительном стрессе, для противодействия которому клетка увеличивает концентрацию глутатиона.
Глутатион, серосодержащий эндогенный пептид, является одним основных внутриклеточных компонентов системы защиты гепатоцитов от свободных радикалов, а также эндогенных и экзогенных токсических агентов. Синтез и метаболизм глутатиона зависят от транссульфурирования адеметионина через цистеин. Недостаток глутатиона в печени при ее заболеваниях приводит к инактивации адеметионинсинтезаты, что в свою очередь нарушает процесс транссульфурирования, т. е. процесс регулируется положительной обратной связью [7].
В условиях окислительного стресса повышенный выход свободных радикалов приводит к повреждениям тканей, создавая условия, предшествующие воспалению. Как окислительный стресс, так и воспаление способствуют развитию таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера, атеросклероз и остеоартрит. В связи с этим многие пищевые добавки, разработанные в последние годы, предназначены для предотвращения заболеваний, вызванных данными факторами. В США SAM обычно применяется именно как пищевая добавка. При добавлении в пищу он оказывают цитозащитное и антиоксидантное действие, поскольку является интермедиатом метаболизма серосодержащих аминокислот и участвует в биосинтезе многочисленных биоактивных соединений, таких как гормоны и нейротрансмиттеры [8]. SAM ингибирует окисление этанола, аэробное окисление Fe2+ и поглощение О2 [9].
Исследование влияния SAM на экспрессию антиоксидантных стрессовых белков гемоксигеназы-1 и ферритина в клетках эндотелия показало, что индукция системы оксигеназы/ферритина ведет к защите тканей от воспалительных факторов. Адеметионин увеличивает уровни мРНК и оксигеназы в клетках эндотелия. Индукция экспрессии гена оксигеназы связана с повышением уровня ферритина и регулируется на транскрипционном уровне через повышение промоторной активности. Активация оксигеназы под влиянием SAM связана с уменьшением НАДФ-опосредованного выхода реактивных видов кислорода. Таким образом, система НО-1/ферритин может являться еще одной мишенью антиоксидантного действия адеметионина [10].
В клетках млекопитающих два гена (MAT1A и MAT2A) кодируют две гомологичные каталитические субъединицы МАТ, тогда как третий ген MAT2β кодирует β-субъединицу, регулирующую MAT2A-кодируемый изофермент. Печень в норме экспрессирует MAT1A, тогда как внепеченочные ткани экспрессируют MAT2A. В клетках гепатоклеточной карциномы (ГКК) индуцируются MAT2A и MAT2β, что облегчает рост раковых клеток. Пациенты с циррозом различного происхождения, включая алкогольный, имеют пониженные уровни активности МАТ печени и биогенезиса SAM. На модели нокаутных мутантов Mat1a мышей, характеризующихся повышенной чувствительностью к окислительному стрессу и спонтанным развитием ГКК, показано, что предрасположенность к ГКК может частично объясняться недостатком SAM. Адеметионин ингибирует митогенный эффект ростовых факторов, в частности ростового фактора гепатоцитов, и после частичной гепатэктомии падение уровня SAM необходимо для регенерации печени, но оно должно носить временный характер, поскольку постоянный недостаток SAM может привести к появлению пролиферирующего фенотипа и развитию ГКК. SAM контролирует не только рост клеток печени, но и апоптоз. Интересно, что в нормальных гепатоцитах SAM является антиапоптическим фактором, а в раковых клетках печени – проапоптическим. В пролиферирующих клетках SAM селективно индуцирует Bcl-xs, альтернативно сплайсируемую изоформу Bcl-xL, способствующую апоптозу. Результаты, полученные в последние годы, свидетельствуют, что SAM является не только донором метильных групп, но и ключевым регулятором роста гепатоцитов, их гибели и дифференциации [11]. Появляется все больше доказательств, что SAM модулирует рост как нормальных, так и пролиферирующих гепатоцитов, но механизм его действия в этих двух случаях различен. SAM может служить как антиапоптическим (в нормальных гепатоцитах), так и проапоптическим (в раковых клетках печени) агентом. Эти уникальные свойства SAM позволяют считать его потенциально привлекательным агентом для химиотерапии и лечения ГКК.
Влияние адеметионина на гомеостаз клетки
К настоящему времени продемонстрирована связь процессов метилирования с модулированием содержания эндогенных веществ, приводящих к психическим нарушениям; в частности, установлена связь дефицита фолатов, цикл которых сопряжен с метаболическими путями SAM, формированием клинической депрессии. Основным результатом этой взаимосвязи является синтез в фолатном цикле метильных групп, утилизируемых SAM как донор данных групп. Существует механизм гомеостаза (рис. 4), допускающий генерирование SAM при реметилировании гомоцистеина.
Другим актуальным аспектом изучения активности адеметионина может являться сопряженность его цикла с метаболизмом гомоцистеина (рис. 3). Гомоцистеин – природная серосодержащая аминокислота, не встречающаяся в белках, являющаяся продуктом метаболизма метионина и предиктором многих патологических изменений в организме человека (сердечно-сосудистых, психических заболеваний, нарушений внутриутробного развития) [12]. Два пути превращения гомоцистеина (реметилирование до метионина, требующее наличия фолата и В12, и превращение в цистатионин, требующее пиродоксаль-фосфата) координируются SAM, действующим как аллостерический ингибитор метилентетрагидрофолатредуктазы и как активатор цистатион-β-синтазы. С учетом роли адеметионина в цикле метилирования и сопряженности с метаболизмом гомоцистеина можно предположить, что SAM может влиять на общее содержание гомоцистеина в крови. Кроме того, SAM – потенциальный активатор фермента цистатионсинтетазы, способствующего удалению гомоцистеина. Влияние SAM на метаболизм гомоцистеина в настоящее время изучается, поскольку оценить последствия применения SAM при гипергомоцистенемии должны специализированные клинические исследования [13]. При наличии гипергомоцистенемии пероральное введение адеметионина может изменить течение заболевания, способствуя удалению избытка гомоцистеина. Некоторые авторы считают, что усиленное метилирование белков, вызванное добавлением SAM, ведет к образованию диметиларгинина – потенциального ингибитора синтетазы окиси азота, играющей важную роль в дисфункции эндотелия при гипергомоцистенемии [14]. Дальнейшее изучение регуляции адеметионином цикла гомоцистеина, по концентрации которого можно судить о формировании патологических изменений в организме, позволит прогнозировать эффективность терапии и оптимизировать ее режим [15].
Из анализа регуляторной роли адеметионина в метаболических процессах, происходящих в гепатоцитах печени и других клетках организма, можно сделать вывод, что он является крайне необходимым соединением для жизнеобеспечения. Отсюда вытекает высокий фармакологический потенциал адеметионина и препаратов, созданных на его основе. В случае если повреждение печени приводит к недостатку эндогенного адеметионина, введение экзогенного адеметионина помогает предотвратить накопление токсических метаболитов в гепатоцитах, поддержать проницаемость и текучесть клеточных мембран, что необходимо для активности ферментов, связанных с мембраной.
Гепатопротекторная роль адеметионина. Влияние на холестаз
При хронических заболеваниях печени различной этиологии (алкогольной, вирусной, медикаментозной, аутоиммунной и др.) часто развивается синдром холестаза, в основе которого лежит нарушение синтеза, секреции или оттока желчи. При гепатоцеллюлярном внутрипеченочном холестазе наблюдается повреждение гепатоцитов, при канальцевом – повреждение желчных канальцев. Внутрипеченочный холестаз затрагивает работу транспортных систем гепатоцитов, АТФ-зависимых Na+/K+-насосов и транспортных белков, что приводит к накоплению желчи в гепатоцитах и желчевыводящих путях, задержке в крови компонентов желчи (желчных кислот, липидов, билирубина). Гидрофобные желчные кислоты и билирубин блокируют дыхательный цикл в митохондриях гепатоцитов и окисление желчных кислот, что ведет к стимуляции перекисного окисления липидов и повреждению клетки. Накопление свободных радикалов и цитозольного кальция может привести к активации каспаз и запуску апоптоза клеток билиарного эпителия. Изменяются липидный состав, проницаемость и текучесть мембран клеток. Поступление желчи в кровь индуцирует кожный зуд, желтуху, ксантомы, потемнение мочи, возможное развитие системных поражений: острой почечной недостаточности, желудочных язв, эрозий и кровотечений, а также повышенный риск эндотоксемии и септических осложнений. Как следствие хронического холестаза может развиться билиарный цирроз печени с развитием асцита, отеков и печеночной энцефалопатии. Алкоголь как при остром, так и при хроническом введении увеличивает продукцию реактивных соединений кислорода, снижая уровень клеточных антиоксидантов во многих тканях, особенно в печени. Окислительный стресс, индуцированный этанолом, играет большую роль в механизмах продуцирования повреждений печени [16].
Следует отметить, что иногда холестаз (например, лекарственный) протекает бессимптомно и установить его наличие можно только путем биохимического исследования.
Сывороточные уровни ферментов (щелочной фосфатазы, γ-глумилтранспептидазы и лейцинаминопетидазы), желчных кислот, холестерина, билирубина являются критериями степени тяжести внутрипеченочного холестаза [17–19].
Снижение тяжести холестаза может достигаться устранением причины заболевания, воздействием на все звенья патогенеза путем восстановления механизмов транспорта желчи, а также инактивацией токсического действия гидрофобных желчных кислот. Адеметионин, играющий ключевую роль во всех метаболических процессах организма, обладает доказанным антихолестатическим действием, которое приводит к нормализации синтеза желчных кислот, детоксикации гидрофобных желчных кислот, восстановлению текучести и полярности клеточных мембран, а также нормализации работы мембранных транспортеров.
Благодаря активности адеметионина усиливается синтез фосфатидилхолинов, увеличивается поляризация и подвижность мембран, следовательно, улучшается функционирование транспортных систем гепатоцита, в частности АТФ-зависимого Na+/K+-насоса.
Усиление синтеза антиоксиданта глутатиона ведет к защите гепатоцитов от свободных радикалов и эндотоксичных веществ, а таурина – к усилению конъюгации, сульфурирования и детоксикации желчных кислот. Сульфаты желчных кислот защищают клеточные мембраны от токсического действия несульфурированных желчных кислот, накапливающихся при холестазе.
Перенос аминопропильных групп к путресцину, спермину и спермидину, входящих в состав рибосом, ведет к стимуляции пролиферации гепатоцитов и регенерации печени.
Установлено, что SAM, используемый при заболеваниях печени, а также при депрессии и остеоартрите, не обладает серьезными побочными эффектами. Лекарственное средство, содержащее в качестве активной субстанции адеметионин с присоединенным анионом бутандисульфоновой кислоты, получившее название “Гептрал®”, является препаратом выбора в большинстве случаев холестаза – при алкогольном, лекарственном и бактериальном поражениях печени, вирусных гепатитах, циррозах, эндотоксемии, сепсисе и т. д.
Результаты клинических испытаний свидетельствуют об успешном применении Гептрала® при поражениях печени различной этиологии: алкогольных заболеваниях (34 пациента; доза Гептрала® 800 мг/сут в течение 14 дней, результат – улучшение биохимических показателей, снятие депрессии); холестазе при хроническом гепатите С (23 пациента; результат – купирование проявлений холестаза и возможность проведения полноценной терапии интерфероном α2); хронических диффузных заболеваниях печени (32 пациента, в т. ч. 16 с первичным билиарным циррозом, доза Гептрала® – 800 мг/сут в течение 16 дней, далее по 1600 мг/сут в течение 16 дней; результат – устранение кожного зуда, желтухи, нормализация биохимических показателей).
Во всех клинических исследованиях отмечали удовлетворительную переносимость Гептрала® и отсутствие резистентности к его положительному действию при повторных курсах [20].
Следует особо отметить безопасность и высокую клиническую эффективность адеметионина в купировании симптомов внутрипеченочного холестаза у беременных без признаков отрицательного влияния на плод, показанную в массе рандомизированных клинических исследований [21–24]. Адеметионин не обладает эмбриофетотоксичностью, не оказывает какого-либо отрицательного воздействия на репродуктивную функцию, не вызывает каких-либо аномалий развития [25]. Он не только устраняет симптомы холестаза у матери и предотвращает возможные осложнения беременности, но и снижает частоту преждевременных родов у пациенток с холестазом, нейтрализует токсические эмбриопатические эффекты ксенобиотиков и поддерживает нормальное функционирование плаценты.
Антидепрессивный эффект адеметионина
Нарушения процессов SAM-зависимого метилирования могут вызывать метаболические и структурные изменения, имеющие серьезные функциональные последствия для ЦНС. Адеметионин, с одной стороны, напрямую участвует в синтезе катехоламинов (например, адреналина), с другой – влияет на метилирование мембранных фосфолипидов, регулирующих текучесть мембран и функционирование рецепторов. Важная антинейротоксическая роль адеметионина в ЦНС осуществляется через цистеин – предшественник двух антитоксических агентов: таурина и глутатиона.
Антидепрессивная эффективность адеметионина известна уже на протяжении двух десятилетий, при этом установлено, что его действие сильно отличается от такового известных антидепрессантных препаратов, таких как ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина или ингибиторы монооксигеназы. Адеметионин относят к атипичным антидепрессантам, а его нейрофармакологическое действие принято связывать со стимуляцией образования нейромедиаторов.
Результаты нескольких рандомизированных клинических испытаний с участием 498 больных депрессиями разной степени тяжести показали достоверное (на 38–60 %) превышение антидепрессивной активности Гептрала® над активностью плацебо, при этом его эффективность была равноценна действию стандартных три- и гетероциклических антидепрессантов – имипрамина, дезипрамина, амитриптилина и других при практически полном отсутствии свойственных им побочных эффектов [26–27].
Данные, полученные при изучении психотропной активности Гептрала® при терапии затяжных и устойчивых к воздействию традиционных тимоаналептиков депрессивных расстройств, а также оценки его переносимости и безопасности, позволили авторам сделать вывод, что данный препарат можно использовать при терапии широкого круга непсихотических депрессий, в частности астенических [28]. Причем если при лечении депрессивных приступов и эпизодов рекуррентного депрессивного расстройства особых преимуществ Гептрала® перед традиционно используемыми антидепрессантами отмечено не было, то в отношении к соматизированной дистимии этот препарат проявил эффективность, позволяющую считать его средством, предпочтительным для использования в медицинской практике. Он обладает совокупностью свойств, оказывающих влияние и на депрессивный эффект и соматопсихические нарушения.
Применение адеметионина оказывает положительное регуляторное воздействие на баланс нейромедиаторов. Кроме того, эффективность адеметионина высока при лечении депрессивных расстройств и патологического влечения к алкоголю (при алкогольном абстинентном синдроме, сопровождающемся обычными для него соматовегетативными и психопатологическими расстройствами). При лечении Гептралом® (2 флакона парентерально – 800 мг в течение 2 недель, затем по 1 таблетке – 200 мг 4 раза в день в течение последующих 2 недель в сочетании с приемом витаминов и при необходимости антигипертензивных препаратов) терапевтический эффект отмечен на 2–4-й дни лечения. К концу недели выравнивалось настроение, восстанавливался сон, на 60–70 % снижалась депрессивная симптоматика, уменьшалось артериальное давление, и через 4 недели депрессивные расстройства полностью купировались. Влечение к алкоголю снижалось в среднем к 10-му дню. Препарат хорошо переносился, отсутствовали побочные явления и осложнения, не наблюдался феномен привыкания [20].
Другие фармакологические аспекты адеметионина
Избыточное употребление алкоголя при беременности является наиболее частой причиной аномалий развития человеческого плода (микроцефалии, умственной отсталости, неврологических нарушений и задержек развития). Адеметионин способен предотвращать токсическое действие ксенобиотиков в различных тканях. Показано, что его применение улучшало рост эмбрионов животных, уменьшая эмбриотическое действие этанола [29].
Еще одним аспектом применения адеметионина может служить его анальгетический эффект. Использование нестероидных противовоспалительных средств дает кратковременное облегчение боли, при этом велика возможность тяжелых побочных эффектов (например, желудочных кровотечений или потери хрящевой ткани). Назначение Гептрала® при остеоартритах уменьшает выраженность болевого синдрома при полном отсутствии побочных эффектов, повышает синтез протеогликанов и приводит к частичной регенерации хрящевой ткани.
Дополнительное поступление адеметионина в гепатоциты оказывает противовоспалительное действие путем изменения концентрации интерлейкинов: уменьшается содержание фактора некроза опухоли (ФНО) α и активизируется синтез интерлейкина-10 (ИЛ-10). Кроме того, изменяется соотношение SAM к SAH (S-аденозилгомоцистеину) [30].
Фармакокинетика адеметионина
Исследования на здоровых волонтерах показали 5 % биодоступность SAM после перорального приема, частично объясняемую показанным ранее на животных быстрым пресистемным метаболизмом адеметионина в печени [1]. После однократного введения таблеток, покрытых специальной оболочкой, растворяющейся только в кишечнике, благодаря чему всасывание происходило в двенадцатиперстной кишке, пик концентрации в плазме достигался через 3–5 часов и составлял 0,5–1,0 мкг/мл в зависимости от дозы. Для адеметионина характерно быстрое распределение в тканях. Он проникает через гематоэнцефалический барьер, накапливаясь в цереброспинальной жидкости. Спинномозговая жидкость циркулирует в полостях желудочков головного мозга, спинномозгового канала и субарахноидальном пространстве головного мозга и спинного мозга. Спинномозговая жидкость обеспечивает постоянство внутренней среды; посредством спинномозговой жидкости осуществляется тканевой обмен в центральной нервной системе.
Адеметионин, присутствуя в высокой концентрации в спинномозговой жидкости, оказывает антидепрессивный эффект, активно участвуя в метаболизме клеток нервной ткани.
Объем распределения после внутривенного введения в дозах 100 и 500 мг составлял соответственно 0,41 и 0,44 л/кг. Связывание с белками плазмы – 5 % и менее.
Экскреция осуществляется через почки (30–40 % дозы введенного вещества обнаруживается в моче через 24 часа) и желудочно-кишечный тракт (содержание в фекалиях через 72 часа – 23,5 %). Период полувыведения у здоровых людей – 1,5 часа, у группы пациентов с хроническим заболеванием печени – 2,0 часа.
Выводы
Анализ роли адеметионина в комплексе метаболических процессов свидетельствует о его важном значении для клетки как донора метильных групп, как предшественника антиоксидантов, участвующих в обезвреживании экзо- и эндотоксинов, как модулятора активности ферментов и как регулятора таких важнейших клеточных процессов, как транскрипция и экспрессия генов.
В приведенной итоговой схеме отражены пути воздействия адеметионина на энергетический потенциал клетки, апоптоз и воспалительные процессы, приводящие к положительному терапевтическому эффекту (рис. 5). Препараты, созданные на его основе и обладающие гепатопротектным, антидепрессивным, дезинтоксикационным, антиоксидантным и регенерирующим действиями, успешно применяются в медицине, особенно в гастроэнтерологии и психиатрии. К таким средствам, проявляющим одновременно тимоаналептический и соматотропный эффект, относится Гептрал®, хорошо зарекомендовавший себя при лечении внутрипеченочного холестаза различной этиологии, различных видов депрессии, а также в случаях сочетания депрессии с заболеваниями печени (например, хронический алкоголизм или гепатотоксические побочные эффекты трициклических антидепрессантов).
Фармакологический потенциал соединений адеметинина далеко не исчерпан, о чем свидетельствуют результаты последних исследований, демонстрирующие возможность модулирования апоптоза нормальных и пролиферирующих гепатоцитов, что делает его потенциальным агентом химиотерапии и лечения ГКК. Противовоспалительные и регенерирующие свойства адеметионина, возможно, найдут применение в реаниматологии и противоожоговых центрах.
Несомненно, что адеметионин перспективен и для разработки новых лекарственных препаратов с антиоксидантным и иммуномодулирующим действиями, влияющих на метаболизм клетки, что особенно важно в условиях ухудшающейся экологической обстановки. Поскольку к настоящему времени доказана связь почти всех заболеваний с нарушением экспрессии генов, потенциальная роль в фармакотерапии такого активного модулятора гомеостаза клетки, активности ее генов и ферментов очень велика. Очевидно, что в сочетании с разработанными биомаркерами применение адеметионина может внести значительный вклад в оптимизацию терапии.
Литература
1. Friedel HA, Goa KL. Benfield P. S-adenosyl-LMethionine. A Review of its Pharmacological Properties end Therapeutic Potential in Liver Dysfunction and Affective Disorders in relation to its Physiological Role in cell Metabolism. Drugs 1989;38(3):389–416.
2. Мс Daniel BA, Grundy FJ, Artsimowich I, et al. Transcription termination control of the S box system: direct measurement of S-adenosylmethionine by the leader RNA. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:3083–88.
3. Whitford PC, Schug A, Saunders J, et al. Nonlocal helix formation is key to understanding S-adenosylmethionine-1 ribowitch function. Biophys J 2009;96:L7–L9.
4. Wang SC, Frey PA. S-adenosylmethionine as an oxidant: the radical SAM superfamily. Trends BiochemSci 2007;32(5):209–15.
5. McGlyn SE, Boyd ES, Shepard EM, et al. Identification and Characterization of Novel Member of the Radical AdoMet Enzyme Superfamily and Implications for the Biosynthesis of the Hmd Hydrogenase Active Site Cofactor. J Bacteriology 2010:595–98.
6. Prudova A, Bauman Z, et al. Banerjee R. AdoMet regulation of cystathionine – β-synthase: relevance to oxidative stress in liver disease. Proc Natl Acad SciUSA 2006;103:6489–94.
7. Corrales F, Ochoa P, Rivas G, et al. Inhibition of glutathione synthesis in the liver leads to S-adenosil-L-metionine synthetasereduction. Hepatology1991;14:528–33.
8. Mato JM, Lus SC. Role S-adenosyl-L-methionine in liver health and injury. Hepatology 2007;45:1306–12.
9. Caro AA, Cedebraum AI. Antioxidant properties of S-adenosyl-L-methionine in Fe2+-initiated oxidations. Free Radical Biol Med 2004;36(10):1303–16.
10. Erdman K, Cheung B, Immenschuh S, et al. Heme oxigenase-1 – is a novel target and antioxidant mediator of S-adenosylmethionine. BiochemBiophys Res Commun 2008;368:937–41.
11. Lu SC, Mato JM. S-Adenosylmethionine in cell growth, apoptosis ans liver cancer. J Gastroenterol Hepatol 2007;23:73–77.
13. Bottiglieri T. Effect S-adenosylmethionine on Blood Homocysteine. 2010 http://ww.baylorhealth.edu/Research/Grants/bloodhomocysteine.htm.
14. Dayal S, Rodionov RN, Arning E, et al. Endothelial dysfunction and tissue specific downregulation of dimethylarginine dimethylaminohydrolase in hyperhomocysteinemic mice. JPhysiolHeartCircPhysiol2008;295:816–25.
15. Мирошниченко И.И., Птицина С.Н. Биомаркеры в современной медико-биологической практике // Биомедицинская химия. 2009. Т. 55. Вып. 4. С. 425–40
16. Cedebraum AI, Lu Y, Wu D. Role of oxidative stress in alcohol-induced liver injury. Arch Toxicol 2009;83:519–48.
17. Sherlock S. Cholestasis: definition and classification of the major clinical forms. In: Gentini P. Arias M., Mcintire N and Rodes J. (Eds), Elsevier Science: Cholestasis. Amsterdam 1994:3–18.
18. Lee TD, Sadda ME, Mendler MH. Abnormal hepatic metionine ans GSH metabolism in patients with alcoholic hepatitis. AlcoholClinEspRes2004;28:173–81.
19. Голованова Е.В. Диагностика и лечение внутрипеченочного холестаза при хронических заболеваниях печени. Труды XVI Российского национального конгресса “Человек и лекарство”. М., 2010. Т. 1. С. 154–69.
20. Горьков В.А., Раюшкин В.А., Олейчик И.В. и др. Феномен гептрала: депрессии, абстинентный синдром, холестаз, артралгии: взгляд фармаколога // Психиатрия и психофармакотерапия. 2000. Т. 2. № 6. С. 176–78.
21. Burrows RF, Clavisi O, BurrowsE. Interventiones for Treating cholestasis in pregnancy. Cochrane Datebase Syst Rev 2001;4:CD000493.
22. Lammert F, Marshall HU, Matern S. Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy. Curr Treat Options Gastroenterol 2003;6(2):123–32.
23. Huang JY, Liu H. Analysis therapeutic effect of Western and Chinese drug in treating intrahepatic cholestasis pregnancy. Zhongguo Zhong Xi Yi Jie HeZa Zhi. 2004;24(4):309–11.
24. Roncaglia N, Locatelli A, Arreghini A, et al. A randomized controlled trial of ursodeoxycholic acid and S-adenosyl-1-methionine in the treatment of gestational cholestasis. BJOG 2004;111(1):17–21.
25. Cozen DD, Barton SJ, Clark R, et al. Reproductive toxicity studies of ademetionine. Arzneimittelforschung 1988;38(11):1625–29.
26. Janicak PG, Lipinski J, Davis JM, et al. S-adenosylmethionine in depression. A literaturerevier and preliminary report. J Med Sciences1988;25:306–13.
27. Bressa GM. S-adenosyl-L-methionine (SAM) as antidepressant: meta-amalysis of clinical studies. ActaNeurolScand 1994;89:4–14.
28. Смулевич А.Б., Дубницкая Э.Б., Иванов С.В. Опыт и перспективы применения гептрала при терапии депрессий // Психиатрия и психофармакотерапия. 2002. Т. 4. № 3. С. 99–103
29. Seyoum G, Persaud TV. In vitro effect S-adenosyl methionine on etanol embryopathy in the rat. ExpToxicol Pathol 1994;46(3):177–81.
30. Purohit V, Abdelmalek MF, Barve S, et al. Role S-adenosylmethionine, folate and Betaine in the treatment of alcoholic liver disease: summary of symposium 1–4. 2006.