Акласта или пролиа что лучше при остеопорозе
Современные возможности терапии остеопороза. VIII Национальный конгресс эндокринологов «Персонализированная медицина и практическое здравоохранение». Сателлитный симпозиум компании «Амджен»
Последовательная и комбинированная терапия остеопороза
Открыла симпозиум заведующая отделением нейроэндокринологии и остеопатий Национального медицинского исследовательского центра эндокринологии (НМИЦ эндокринологии), профессор кафедры эндокринологии Института высшего и дополнительного профессионального образования, д.м.н. Жанна Евгеньевна БЕЛАЯ.
Выступающая напомнила слушателям, что современная тактика лечения остеопороза предусматривает применение препаратов с разными механизмами действия – антирезорбтивных и анаболических. К первым относят деносумаб – моноклональное антитело к RANKL (Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa-B Ligand), а также алендронат, ризедронат, ибандронат и золедронат – бисфосфонаты. Для анаболической терапии используют препарат на основе фрагментов молекулы паратгормона – терипаратид.
Наиболее часто для терапии остеопороза используют антирезорбтивные препараты.
Как известно, биcфосфонаты связываются с кальцием в кристаллах гидроксиапатита. При этом они концентрируются в местах наиболее активного ремоделирования костной ткани и изменяют активность остеокластов, стимулируя их апоптоз. Несмотря на то что бисфосфонаты являются хорошо исследованными препаратами и используются для лечения остеопороза на протяжении многих лет, остается ряд нерешенных вопросов. В первую очередь это касается влияния бисфосфонатов на остеобласты, процесс костеобразования и остеоциты. Кроме того, недостаточно исследовано их воздействие на гидроксиапатит в долгосрочной перспективе.
Таким образом, для предупреждения потери МПК после отмены деносумаба следует рекомендовать бисфосфонаты. Нельзя забывать, что остеопороз – хроническое заболевание, требующее длительного лечения и наблюдения.
Изложенное выше позволяет сделать вывод, что после окончания анаболической терапии для поддержания ее эффектов показаны антирезорбтивные препараты. При недостаточном приросте МПК после анаболической терапии рекомендуется преимущественное назначение деносумаба и только после достижения желаемого эффекта – бисфосфонатов.
Таким образом, у пациентов с тяжелым остеопорозом оправдан перевод с бисфосфонатов на терипаратид для предотвращения переломов позвонков и сохранения темпов прибавки МПК. Перевод с деносумаба на терипаратид может сопровождаться снижением МПК, эффекты такой схемы лечения на переломы остаются неизвестными.
Подводя итог, Ж.Е. Белая подчеркнула целесообразность и эффективность следующих схем последовательной терапии остеопороза:
После терапии анаболическим препаратом целесообразно использовать деносумаб для лучшей прибавки МПК или бисфосфонаты для сохранения анаболического эффекта. Если лечение начато с бисфосфонатов, в дальнейшем возможен перевод на анаболические препараты для предотвращения переломов в популяции высокого риска. Для достижения максимального эффекта в отношении МПК необходимо комбинировать деносумаб и терипаратид. Важно напомнить, что переходить с деносумаба на терипаратид не следует. Кроме того, не следует комбинировать бисфосфонаты и терипаратид, лучше назначать их последовательно.
Применение Пролии (деносумаба) у пациентов с онкологическими заболеваниями без метастазов в костную ткань
У онкологических больных риск развития остеопороза выше, чем в популяции. Этому способствуют деструктивные воздействия на кость биологически активных веществ, вырабатываемых опухолью, некоторые виды противоопухолевого лечения, такие как химиотерапия, лучевая терапия на органы малого таза, длительный прием ингибиторов ароматазы у женщин с РМЖ, прием антиандрогенов у пациентов с раком предстательной железы и длительный прием глюкокортикостероидов (ГКС).
Противодействие эстрогенам является ключевой стратегией лечения РМЖ.
Снижение МПК, индуцированное применением ингибиторов ароматазы, обозначается как CTIBL-AI (лечение рака ингибиторами ароматазы, индуцирующее потерю массы кости). В настоящее время для профилактики развития остеопороза, снижения МПК и риска переломов у больных РМЖ применяют антирезорбтивные препараты. Оценка МПК у больных, получающих ингибиторы ароматазы, показала, что терапия бисфосфонатами, в том числе золедроновой кислотой, как в отсроченном, так и в профилактическом режиме предупреждала ее потерю.
Проведенные исследования позволили сделать выводы, что применение бисфосфонатов при CTIBL-AI повышает МПК, однако длительное их использование невозможно из-за низкой приверженности лечению и плохой переносимости. Терапия золедроновой кислотой 4 мг (внутривенное введение) каждые шесть месяцев значительно повышает МПК и снижает риск переломов. При этом золедроновая кислота лучше переносится.
После появления нового мощного антирезорбтивного препарата деносумаба его эффективность изучали и у пациентов, получавших ингибиторы ароматазы. В частности, было проведено многоцентровое плацебоконтролируемое рандомизированное исследование с участием пациенток с неметастатическим РМЖ, получавших ингибиторы ароматазы. Первичной конечной точкой исследования было время до возникновения первого клинического перелома.
В развитии и прогрессировании рака предстательной железы важную роль играют андрогены. Экспрессия рецепторов андрогенов наблюдается во всей ткани прогрессирующего рака предстательной железы и гормонорезистентного рака.
Целью антиандрогенной терапии служит снижение уровня андрогенов. Элиминация ростовых сигналов предотвращает распространение раковых клеток. Антиандрогенная терапия включает хирургическую кастрацию (орхиэктомию), применение агонистов и антагонистов лютеинизирующего рилизинг-гормона и полную блокаду андрогенов. В клинической практике, как правило, используют антагонисты лютеинизирующего рилизинг-гормона.
Среди побочных эффектов антиандрогенной терапии наиболее распространенными являются снижение либидо, эректильная дисфункция, увеличение массы тела, потеря мышечной массы, выпадение волос. Незаметными глазу, но клинически важными считаются снижение МПК, анемия, развитие или ухудшение течения артериальной гипертензии, сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, изменение липидного профиля и т.д. 28
Таким образом, эффективность деносумаба у пациентов с раком предстательной железы, получавших антиандрогенную терапию, которая индуцирует остеопороз и переломы, доказана. Применение деносумаба сопровождается снижением суммарной частоты новых переломов позвоночника на всех этапах лечения, начиная с первого года лечения.
Подводя итог, профессор Л.Я. Рожинская отметила, что на сегодняшний день деносумаб (Пролию) применяют для лечения:
Возможности Пролии в терапии разных форм остеопороза
Профессор кафедры госпитальной терапии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, д.м.н., врач-пульмонолог городской клинической больницы им. Д.Д. Плетнева Ирина Александровна БАРАНОВА сделала акцент на возможности применения деносумаба в терапии разных форм остеопороза. В качестве примера она представила несколько клинических случаев.
Клинический случай 1. Пациентка 55 лет, менопауза наступила в 50 лет. У больной легкая степень артериальной гипертензии, которая хорошо контролируется препаратами. Переломов ранее не было, однако семейный анамнез отягощен (мама умерла после перелома шейки бедра).
Диагноз: постменопаузальный остеопороз.
Клинический случай 3. Пациент 76 лет, жалуется на боли в спине. Стаж табакокурения – 55 лет, 20 сигарет/день.
Диагноз: хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), группа D, GOLD IV (крайне тяжелая обструкция). Получает два бронхорасширяющих препарата длительного действия и ингаляционный ГКС.
Развитие двух и более низкоэнергетических переломов за время лечения, потеря МПК на 4% в проксимальном отделе бедренной кости и на 5% в поясничном отделе позвоночника за два последовательных измерения свидетельствовало о неэффективности назначенной терапии.
Пациентка переведена на терапию деносумабом. В данный момент времени лечение продолжается. Повторных переломов не было.
Как уже отмечалось ранее, среди показаний к назначению деносумаба (Пролии) появилось новое – потеря костной массы, связанная с длительной терапией системными ГКС, у взрослых пациентов при повышенном риске переломов.
Клинический случай 5. Пациент 58 лет жалуется на боли в грудном и поясничном отделах позвоночника. Длительный стаж табакокурения. Диагноз: ХОБЛ, группа D, крайне тяжелая обструкция (GOLD IV). В 2015 и 2016 гг. получал преднизолон 5 мг/сут, ингаляционные ГКС, бета-2-агонисты длительного действия. В 2017 г. после госпитализации и обследования была назначена адекватная ингаляционная терапия ХОБЛ, однако пациент не следовал рекомендациям. В течение двух лет по месту жительства ежемесячно проходил курсы парентеральной терапии дексаметазоном. По сравнению с другими системными ГКС дексаметазон в большей степени подавляет функцию коры надпочечников. Его длительное применение не рекомендуется в связи с опасностью серьезных побочных эффектов (прежде всего из-за угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, нарушения обменных процессов, психостимулирующего действия).
Диагноз: лекарственный остеопороз с патологическими переломами (Th3, Th5, Th6, Th11, Th12, L1).
Следует отметить особенности ГКС-остеопороза. Потеря костной массы и повышение риска переломов происходят в первые три – шесть месяцев терапии пероральными ГКС. В течение первого года костная масса может снизиться на 12%. В дальнейшем темпы немного замедляются, но потеря костной массы прогрессирует. Переломы костей скелета имеют различную локализацию. Наиболее высок риск переломов тел позвонков, которые развиваются, как правило, бессимптомно. С повышением суточной и кумулятивной дозы, длительности приема ГКС риск переломов возрастает. При этом безопасной дозы пероральных ГКС не существует.
Развитие переломов при приеме ГКС не зависит от показателей МПК. Переломы происходят при более высоких значениях МПК, чем при первичном остеопорозе.
Согласно современным клиническим рекомендациям, женщинам в постменопаузе и мужчинам 50 лет и старше, которым проводится или планируется длительная (более трех месяцев) терапия ГКС, лечение остеопороза назначается при наличии хотя бы одного из следующих критериев:
У женщин детородного возраста и мужчин моложе 50 лет следует оценить суточную дозу ГКС и клинические факторы риска. Нужно обязательно назначить лечение при наличии низкоэнергетических переломов. При их отсутствии в анамнезе решение о начале терапии принимается индивидуально на основании показателей МПК и с учетом факторов риска.
После прекращения ГКС-терапии МПК может увеличиться, риск переломов несколько снижается, но остается выше, чем в популяции. При обсуждении стратегии ведения пациентов после отмены глюкокортикостероидов следует оценивать риск переломов и/или определять МПК. При высоком риске переломов рекомендуется продолжать лечение остеопороза после прекращения приема ГКС. Согласно рекомендациям экспертов Европейского общества кальцифицированной ткани, пациенты с высоким риском переломов должны продолжать терапию препаратом Пролиа до десяти лет. В отношении пациентов, прекративших лечение, следует рассмотреть возможность назначения альтернативных антирезорбтивных препаратов для сохранения достигнутых показателей МПК.
Препарат Пролиа (компания «Амджен») содержит деносумаб – моноклональное IgG2-антитело к RANKL. Его действие основано на регулировании системы костного ремоделирования. Пролиа – эффективный ингибитор костной резорбции. По данным многочисленных исследований, терапия деносумабом (Пролией) существенно снижает риск переломов, способствует прибавке МПК у женщин в постменопаузе, у мужчин с остеопорозом, а также у пациентов, получающих андроген- и эстрогендепривационную терапию по поводу онкологических заболеваний. Имеющиеся к настоящему времени данные подтверждают эффективность деносумаба в лечении остеопороза и профилактике переломов у пациентов, получавших ГКС.
Акласта или пролиа что лучше при остеопорозе
Цель исследования. Оценка эффективности и безопасности длительной терапии препаратом Пролиау пациенток с постменопаузальным остеопорозом (ОП). Материалы и методы. В открытое проспективное исследование включили 98 женщин (средний возраст пациенток 68±9 лет, средняя продолжительность постменопаузы 17±4 лет) с постменопаузальным ОП, которые наблюдались амбулаторно в НМИЦ ПМ и на протяжении 12 мес и более получали деносумаб в дозе 60 мг 1 раз в 6 мес подкожно. Максимальный период наблюдения составил 4 года: 48 человек получали лечение в течение 12 мес, 29 — 24 мес, 11 — 36 мес, 10 — 48 мес. Пациенток распределили в 2 группы: получавшие и не получавшие ранее антиостеопоротическую терапию. Минеральная плотность костной ткани (МПКТ) измеряли с помощью двухэнергетической рентгеновской денситометрии поясничного отдела позвоночника (L—L) и проксимального отдела бедренной кости (ПОБК). Оценку 10-летней вероятности основных остеопоротических переломов проводили однократно у 72 пациенток, которые до назначения деносумаба не получали антиостеопоротическую терапию. Результаты. Медиана 10-летней вероятности основных переломов по FRAX у пациенток, не получавших ранее терапии, составила 14,9%, по переломам шейки бедренной кости (ШБК) — 3,7%. На фоне лечения деносумабом прирост МПКТ в поясничном отделе позвоночника через 12 мес составил 4,2%, через 24 мес — 7,5%, через 36 мес — 8,8%, в ШБК на 3,1, 3,9 и 5,3%, во всем ПОБК — на 2,8, 4,1 и 5%, в предплечье (1/3 лучевой кости) — на 0,9, 1,4 и 2,6% соответственно (р
МПКТ — минеральная плотность костной ткани
ОЩФ — общая щелочная фосфатаза
ПОБК — проксимальный отдел бедренной кости
РКИ — рандомизированные контролируемые исследования
СTx — С-концевой телопептид коллагена I типа
ШБК — шейка бедренной кости
Остеопороз (ОП) — хроническое заболевание скелета, характеризующееся снижением костной массы и нарушением микроархитектоники кости, которое обусловливает необходимость постоянной поддерживающей терапии. В настоящее время для лечения ОП применяют в основном препараты двух групп: подавляющие резорбцию костной ткани и стимулирующие костеобразование. Несмотря на широкий выбор современных антиостеопоротических препаратов, остается актуальной проблема безотказного следования пациентами предписаниям врачей, что объясняется неудобством схем, важностью соблюдения специфических правил приема некоторых лекарств, наличием побочных эффектов, а также необходимостью длительного лечения в отсутствие «видимого» для пациента эффекта [1, 2]. Эти объективные причины снижают качество жизни больных, их мотивацию к приему лекарств и в ряде случаев приводят к отмене препарата. Начавшееся с 2008 г. уменьшение доли всех антиостеопоротических препаратов на рынке ЕС в определенной мере связано с низкой степенью соблюдения пациентами схемы назначенного лечения [3].
Недостаточное соблюдение схемы терапии ОП распространено как среди пожилых пациентов, имеющих хронические заболевания и вынужденных ежедневно принимать большое количество препаратов, помимо антиостеопоротических, так и у людей более молодого возраста, ведущих активный образ жизни, у которых систематический прием лекарств нарушает их рабочий график, поведенческие привычки и негативно отражается на психологическом состоянии [4, 5]. Поэтому продолжаются активные поиски новых молекул, эффективных в снижении риска переломов, и комфортных схем и режимов введения препаратов.
В настоящее время при лечении многих заболеваний широкое распространение получили препараты, представляющие собой моноклональные антитела с «таргетным» механизмом действия, точкой приложения которых являются определенные звенья, выполняющие ведущую роль в том или ином патологическом процессе. Таким препаратом, разрешенным к применению при постменопаузальном ОП и зарегистрированным в Российской Федерации в 2011 г., является деносумаб (Пролиа) [6]. Он представляет полностью человеческое моноклональное антитело, обладающее высокой специфичностью к RANK-лиганду (RANKL) и действующее аналогично остеопротегерину (OPG). Деносумаб — первый антирезорбтивный препарат, эффект которого обусловлен нарушением связи RANK—RANKL, вследствие чего угнетаются образование, дифференцировка и созревание остеокластов. Деносумаб в отличие от бифосфонатов (БФ) действует внеклеточно и вмешивается в регуляцию одной из основных систем костного ремоделирования RANK—RANKL—OPG. Высокая эффективность деносумаба как по снижению риска переломов, так и по влиянию на минеральную плотность костной ткани (МПКТ), маркеры костного обмена изучена в ряде рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), осевым из которых является FRЕEDOM [7]. Установлено, что независимо от причины главным механизмом потери костной массы и развития переломов является стимуляция остеокластогенеза и разрушение костной ткани из-за повышенной продукции RANKL и недостатка OPG. Поэтому вскоре после проведения дополнительных исследований показания к назначению деносумаба были расширены и его можно назначать при сенильном ОП у мужчин, для лечения потери костной массы у женщин, получающих терапию ингибиторами ароматазы по поводу рака молочной железы, и у мужчин, больных раком простаты и получающих гормон-депривационную терапию.
Хотя эффективность и безопасность деносумаба доказана в ходе РКИ II и III фазы [8—11], результаты лечения, полученные в клинической практике, могут отличаться. Это связано с тем, что в исследования специально отбираются пациенты, строго соответствующие критериям включения, исключаются многие сопутствующие заболевания и мониторируются параметры, не используемые в стандартных клинических подходах общей практики. Возможные различия в результатах спланированных исследований и общепринятой клинической работе побудили нас оценить эффективность и безопасность длительной терапии препаратом Пролиа у пациенток с постменопаузальным ОП.
В задачи входило проследить динамику показателей прочности кости (МПКТ) и костного обмена (СTx) на фоне лечения и оценить нежелательные явления.
Материалы и методы
В открытое проспективное исследование включили 98 женщин (средний возраст 68±9 лет, средняя продолжительность постменопаузы 17±4 лет) с постменопаузальным ОП, которые наблюдались амбулаторно в НМИЦ ПМ. В анамнезе перелом проксимального отдела бедренной кости (ПОБК) отмечался у 4, лучевой кости — у 8, компрессионные переломы позвонков — у 27. Медиана 10-летней вероятности основных переломов по FRAX у пациенток, не получавших ранее терапию составила 14,9%, перелома шейки бедренной кости (ШБК) — 3,7% (табл. 1). 
Таблица 1. Клинико-инструментальная характеристика обследованных пациенток Примечание. Здесь и в табл. 2 НП — не принимавшие ранее антиостеопоротическую терапии; П — принимавшие ранее антиостеопоротическую терапию.
Все пациентки получали в течение 12 мес и более деносумаб в дозе 60 мг 1 раз в 6 мес подкожно (в большинстве случаев в область живота), а также препараты кальция и витамина D согласно инструкции [12].
Перед началом лечения препаратом Пролиа измеряли концентрацию витамина D (25 (ОН)D) в сыворотке крови. В целях повышения эффективности и безопасности терапии проводили насыщение витамином D (50 000 МЕ в неделю в течение 4 нед) с последующим переходом на поддерживающий прием (800—2000 МЕ/сут) в зависимости от степени недостаточности витамина D. Суточное потребление кальция составляло не менее 1000—1200 мг [13].
Критерии включения: подписание информированного согласия; продолжительность постменопаузы (после естественной или хирургической менопаузы) ≥1 год; диагноз ОП, по критериям ВОЗ: МПКТ (Т-критерий) поясничных позвонков (LI—LIV) и/или ПОБК или ШБК –2,5 SD и ниже; наличие низкотравматических переломов позвонков, ПОБК или лучевой кости при Т-критерии –1,5 SD и ниже и высокий 10-летний риск основных переломов по FRAX.
Критерии исключения: другие метаболические заболевания скелета; гипокальциемия; злокачественные новообразования, диагностированные в течение последних 5 лет до начала терапии; прием других препаратов для лечения ОП, после включения в исследование, кроме препаратов кальция и витамина D; прием заместительной терапии женскими половыми гормонами; невозможность выполнить денситометрию хотя бы двух поясничных позвонков.
Среди пациенток не встречались лица, систематически принимающие глюкокортикостероиды. Выявлены следующие сопутствующие заболевания: сахарный диабет 2-го типа — у 8, заболевания органов желудочно-кишечного тракта — у 20, гипотиреоз, при котором требуется прием левотироксина менее 100 мкг/сут, — у 8, гипертоническая болезнь — у 28, различные нарушения ритма сердца — у 8, ишемическая болезнь сердца — у 16, заболевания почек со снижением клиренса креатинина до 27 мл/мин — у 3, рак молочной железы и мастэктомия более 5 лет до включения в исследование — у 6; 3 пациентки получали лечение ингибиторами ароматазы. Такие заболевания, как сахарный диабет, гипотиреоз с длительным применением заместительной терапии и терапия по поводу рака молочной железы в анамнезе, могли обусловливать смешанный характер ОП.
Максимальный период наблюдения составил 4 года: 48 человек получали лечение в течение 12 мес, 29 — 24 мес, 11 — 36 мес, 10 — 48 мес.
Нежелательные явления оценивали после первого введения препарата, затем через 6, 12, 24, 36 и 48 мес лечения на основании опросников, выданных пациентам. Кроме того, оценивали удобство схемы и формы введения препарата по 4-балльной системе: очень удобно, достаточно удобно, удовлетворительно, неудовлетворительно.
Пациенток распределили в 2 группы: 1-я — 26 человек, которые ранее получали лечение антиостеопоротическими препаратами (15 аминоБФ, 6 стронция ранелат, 10 активные метаболиты витамина D), и переведены на терапию деносумабом после консультирования в НМИЦ ПМ в связи с неэффективностью препаратов или плохой переносимостью не ранее чем через 3 мес после окончания предшествующей терапии; 2-я — 72 пациентки, которые до назначения деносумаба не получали антиостеопоротическую терапию.
Всем пациенткам проводили следующие исследования:
— осмотр и антропометрическое исследование;
— двухэнергетическая рентгеновская костная денситометрия поясничного отдела позвоночника (LI—LIV) в заднепередней проекции и ПОБК на аппаратах Hologic Delpfi W (США) и Lunar Expert (США). Измерения в динамике проводили 1 раз в год на одном и том же приборе. Показатели МПКТ унифицированы и приведены к показателям, используемым в базе Hologic с помощью поправочных коэффициентов;
— лабораторные тесты: уровень общего кальция, креатинин, общая щелочная фосфатаза (ОЩФ), С-концевой телопептид коллагена I типа (СТх, β-CrossCaps) в сыворотке крови;
— опрос о наличии нежелательных явлений.
Оценку 10-летней вероятности основных остеопоротических переломов с помощью российской модели FRAX и маркера костной резорбции СТх проводили однократно у 72 пациенток 2-й группы.
Статистическую обработку данных осуществляли с использованием приложений Microsoft Excel и пакета статистического анализа данных SPSS 20.0. Применяли общепринятые методы параметрического и непараметрического анализа. Количественные переменные описывали числом параметров, средним арифметическим значением (М), стандартным отклонением от среднего арифметического значения (σ). Качественные переменные описывали абсолютными и относительными величинами (в процентах). Различия считали статистически значимыми при р 2 Пирсона, парный и непарный критерий Стьюдента. Для параметров, распределение которых отличалось от нормального, использовали непараметрические тесты: при сравнении двух групп — парный корреляционный анализ Спирмена, с определением двусторонней значимости показателей.
Результаты и обсуждение
На фоне лечения деносумабом отмечено достоверное повышение МПКТ во всех измеренных областях скелета (рис. 1). 
Рис. 1. Динамика МПКТ на фоне лечения деносумабом. Здесь и на рис. 2 * — р≤0,001. Так, прирост МПКТ в поясничном отделе позвоночника через 12 мес составил 4,2%, через 24 мес — 7,5%, через 36 мес — 8,8%. В ШБК отмечалось увеличение МПКТ на 3,1, 3,9 и 5,3%, а во всем ПОБК — на 2,8, 4,1 и 5%, в предплечье (1/3 лучевой кости) — на 0,9, 1,4 и 2,6% соответственно. Полученные данные согласуются с результатами осевого РКИ III фазы по оценке эффективности и безопасности терапии деносумабом FREEDOM. Однако надо отметить, что в это исследование включались женщины с Т-критерием –2,5 SD и менее, но не менее –4 SD, в то время как в нашем исследовании ограничения отсутствовали и включались пациентки с более низким Т-критерием. Так, в первой части исследования FREEDOM, продолжавшегося в течение 3 лет, МПКТ в позвоночнике увеличилась на 8,8%, в ШБК — на 5,2% и в ПОБК — на 6,4% [14, 15]. Прирост МПКТ лучевой кости за 3 года лечения деносумабом составил 3,5% (p≤0,0001) [7]. Кроме того, МПКТ предплечья измерена в дополнительном исследовании, в которое были включены 115 пациенток из группы плацебо FREEDOM, получавшие только кальций и витамин D, и в дальнейшем переведены на деносумаб, который получали в течение 5 лет в продолжении исследования FREEDOM (extension). Несмотря на снижение МПКТ за период приема плацебо, в конце исследования отмечено увеличение МПКТ на 1,5%, что являлось важным подтверждением прекращения потерь кортикального слоя кости [16]. В настоящее время деносумаб является единственным препаратом, повышающим МПКТ в области 1/3 предплечья, что свидетельствует о клинически значимом влиянии препарата на кортикальную кость.
При ряде хронических неинфекционных заболеваний и факторов риска их развития используется тактика достижения целевых значений исследуемых показателей. Для этого идентифицированы биомаркеры патологического процесса и их уровни, которые необходимо достичь для предупреждения развития осложнений. Так, для мозгового инсульта таким маркером является уровень артериального давления, а его целевым уровнем — 140/90 мм рт.ст. [17]. Клинические рекомендации по лечению ОП в настоящее время не выделяют специальных маркеров и не определяют их целевых значений. Это связано с тем, что лечение наиболее распространенными препаратами антирезорбтивного действия БФ не вызывало постоянного и значительного прироста костной массы, особенно в ПОБК, а маркеры костного обмена характеризовались очень высокой вариабельностью. В настоящее время в ходе 5-, 6- и 10-летних исследований БФ показано, что МПКТ максимально повышалась к 3—4-му году лечения, а затем оставалась на том же уровне или имела тенденцию к снижению. Вероятно, это связано с замедлением минерализации кости на фоне длительного приема БФ, обусловливающей необходимость во временном перерыве в лечении [18, 19]. Тем не менее метаанализ РКИ по эффективности и безопасности различных препаратов для лечения ОП доказал статистически значимую линейную зависимость между приростом МПКТ в позвонках и бедренной кости и снижением относительного риска переломов при низком уровне травмы [20]. Появление новых антирезорбтивных (деносумаб) препаратов для лечения ОП, вызывавших непрерывный и значительный прирост костной массы на протяжении 10 лет, позволило рассматривать МПКТ в качестве маркера для достижения целевых значений, т. е. перехода из «зоны» ОП в «зону» остеопении или преодоление допустимого уровня риска переломов, каким является Т-критерий –2,5 SD.
Среди 98 пациенток по результатам денситометрии позвоночника МПКТ по Т-критерию ниже –2,5 SD выявлялись у 79, медиана Т-критерия составила –2,8 SD. После 12 мес терапии у 23 (29%) женщин этот показатель повысился, и медиана Т-критерия составила –2,4 SD, что соответствует остеопении. У 56 пациенток Т-критерий для области позвоночника до начала терапии был низким, медиана Т-критерия составила –3,4 SD, а через 12 мес лечения повысился до значения –2,9 SD, но не перешел в «зону» остеопении. Через 24 мес у 25 человек отмечен переход из «зоны» ОП в «зону» остеопении.
При анализе динамики МПКТ ШБК из 47 человек с выявленным ОП в этой области скелета 12 перешли в «зону» остеопении через 12 мес лечения. У остальных 35 пациенток с наиболее низкой МПКТ до лечения медиана Т-критерия составляла –3,0 SD, а через 12 мес терапии –2,8 SD, что также расценивалось как положительная динамика.
В исследование включены 11 пациенток, у которых на первом визите по данным денситометрии выявлена остеопения, однако в анамнезе имелись низкоэнергетические переломы, а также высокий риск основных переломов по FRAX. Среди них 5 человек ранее получали антиостеопоротическую терапию и были переведены на лечение деносумабом. У 6 пациенток, не получавших ранее лечения, медиана Т-критерия до начала исследования составила в позвоночнике –1,5 SD, в ШБК –1,4 SD, а через год терапии этот показатель в обеих точках составил –1,2 SD.
Оценка достижения целевой МПКТ проведена за 8-летний период лечения деносумабом в исследовании FREEDOM и сделано заключение, что многие женщины с ОП достигли неостеопоротических значений Т-критерия (с 11 до 82%). На основании полученных результатов авторы призывали использовать тактику достижения целевых значений в лечении ОП [21].
Оценка динамики МПКТ после 12 мес терапии у 26 женщин, ранее принимавших антиостеопоротическую терапию, показала аналогичный прирост костной массы как и в группе нелеченых пациенток, т. е. получен дополнительный положительный эффект при переходе на деносумаб (табл. 2). 
Таблица 2. Динамика МПКТ у 72 пациенток, не получавших и 26 получавших антиостеопоротическую терапию до начала исследования Полученные данные служат подтверждением результатов исследований, показавших более значительный прирост МПКТ при переводе пациенток с таблетированных БФ или анаболической терапии терипаратидом на деносумаб [22, 23].
Значительное снижение концентрации СTx в сыворотке крови отмечено через 6 мес после начала терапии деносумабом на 54% (р 
Рис. 2. Динамика уровня СTx на фоне лечения деносумабом.
Кроме того, зафиксировано снижение уровня общего кальция в крови через 6 мес на 3,6% и через 12 мес на 7,6% (р≤0,001). Следует отметить, что при оценке кальциевого обмена до начала терапии у 12 человек обнаружилась небольшая и клинически незначимая гиперкальциемия, которая не выявилась через 12 мес лечения. В дальнейшем за весь период лечения показатели общего кальция оставались в пределах нормы. Гипокальциемический эффект деносумаба в данном случае может указывать на проявление его выраженного антирезорбтивного эффекта. Снижение уровня ОЩФ в крови не достигало статистической значимости на всем протяжении лечения. Это, по-видимому, связано с тем, что ОЩФ включает несколько изоферментов, помимо костного, отражающего скорость ремоделирования кости. Средний уровень креатинина не изменялся на всем протяжении лечения. У пациенток со сниженной клубочковой фильтрацией почек не отмечено увеличения концентрации креатинина в крови. В настоящее время Пролиа является единственным препаратом для лечения ОП, разрешенным к применению у пациенток даже с выраженным нарушением функции почек. Благодаря уникальному таргетному механизму действия Пролиа не выводится с мочой и не обусловливает необходимость коррекции дозы при хронических заболеваниях почек. В специальных исследованиях показано, что степень почечной недостаточности не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику препарата, и это дает преимущество назначения Пролиа у данного контингента [24].
Среди 98 пациенток, получивших первую инъекцию Пролиа, самостоятельного отказа от продолжения лечения не отмечено. Разное число пациенток через 24 мес и более связано с периодом анализа материала, а не с прекращением терапии, поэтому в данной статье мы не делаем выводов о соблюдении пациентками схемы назначенного лечения.
Встречавшиеся нежелательные явления расценены как явления легкой и умеренной степени тяжести. В основном они связаны с опорно-двигательным аппаратом: артралгии отмечены у 3 пациенток, появление или усиление боли в спине — у 16, боль в костях конечностей — у 7. Необходимо отметить, что аналогичные болевые ощущения у этих пациенток периодически наблюдались до начала терапии и при детальном расспросе женщины не могли с полной уверенностью связать эти проявления с приемом деносумаба. У 2 пациенток отмечался дерматит в отдалении от места введения препарата через 1 и 3 мес после первой инъекции деносумаба, который разрешился самостоятельно. У обеих пациенток аллергоанамнез не отягощен и выявить причину дерматита не удалось. Все отмеченные нежелательные явления не требовали отмены препарата. За период наблюдения у 3 пациенток произошли переломы: у одной — перелом лучевой кости в типичном месте через 2 мес после первой инъекции, у второй — перелом лодыжки через 3,5 мес после первой инъекции, у третьей — деформации 2 позвонков через 46 мес после начала лечения деносумабом. У всех пациенток диагностирован тяжелый ОП с переломами в анамнезе и новые переломы были связаны с низкой прочностью костной ткани, а не с недостаточным эффектом препарата.
По данным опроса, 86 пациенток сочли схему введения препарата очень удобной, 8 — достаточно удобной, 6 — удовлетворительной.
Заключение
У пациенток, наблюдающихся в обычной амбулаторной практике, терапия деносумабом эффективно подавляла резорбцию кости, о чем свидетельствовало выраженное снижение маркера костной резорбции СTx. Статистически значимый прирост МПКТ отмечался уже в течение 1-го года терапии и в дальнейшем продолжалось неуклонное увеличение костной массы, позволившее 25% пациенток достичь целевых значений этого показателя (перейти из «зоны» ОП в «зону» остеопении). Частота побочных эффектов была низкой, что подтверждает хороший профиль переносимости и безопасности препарата. Удобство схемы и формы введения препарата способствовало безотказному следованию пациенток предписаниям врачей в течение анализируемого периода времени. Деносумаб эффективно повышал МПКТ не только у нелеченых пациенток, но и у тех, кто ранее получал антиостеопоротическую терапию. Особенности фармакокинетики деносумаба, обусловливающие его равномерное распределение в трабекулярной и кортикальной костной ткани независимо от активности ремоделирования кости, и независимость клиренса препарата от функции почек, дают преимущество при назначении пациентам со значительной потерей МПКТ в ШБК, лучевой кости и снижении функции почек.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Сведения об авторах
Косматова Ольга Владимировна — с.н.с. отд. профилактики остеопороза
Абирова Эсет Султановна — с.н.с. отд. профилактики остеопороза
Новиков Валерий Евгеньевич — н.с. отд. профилактики остеопороза
Мурашко Людмила Михайловна — н.с. отд. профилактики остеопороза