Активный очаг при рассеянном склерозе что делать
Новое в диагностике и лечении рассеянного склероза
Можно ли профилактировать рассеянный склероз (РС), какие факторы могут запустить заболевание опасна ли вакцинация от коронавируса для пациента с РС, возможна ли беременность с диагнозом рассеянный склероз – на вопросы отвечает заведующая межокружным отделением рассеянного склероза больницы Вересаева, врач-невролог Екатерина Дубченко.
Рассеянный склероз – генетическое заболевание или может развиться у любого человека?
Рассеянный склероз не является генетическим заболеванием и может возникнуть у любого человека. Факторами-провокаторами, запускающими процесс, могут стать выраженный стресс, недостаток витамина D, перенесенные герпесвирусные инфекции – в частности, цитомегаловирус или вирус Эпштейна-Барр, курение и т.п.
По наследству заболевание не передается, однако есть семейные формы рассеянного склероза. Вероятность, что человек, у которого в семье есть близкие с диагнозом РС, выше, однако «активируют» патологию факторы-триггеры, обозначенные выше.
Возможно ли человеку, имеющему в роду близкого с рассеянным склерозом, пройти генетический тест и профилактировать болезнь?
Специфического анализа предрасположенности к рассеянному склерозу нет, поскольку эта мутация не в одном гене, а в сотнях тысяч. Исследовать все эти гены нерационально.
Основная профилактика заболевания – поддержание здорового образа жизни с адекватным уровнем физической и умственной активности, снижением уровня стресса, поддержанием уровня витамина D не ниже 35 нг/мл. Больше движения, положительных эмоций и головоломок для мозга.
Относятся ли пациенты с рассеянным склерозом к группе повышенного риска при COVID-19?
Да, пациенты входят в группу риска, особенно из числа имеющих высокую инвалидизацию. По европейским рекомендациям и по рекомендациям наших специалистов вакцинация от коронавируса является крайне желательной, даже обязательной.
Побочных эффектов вакцины за полуторагодовой период наблюдения выявлено не было, в том числе у нас в МОРСе.
Прививка не может спровоцировать обострение и привести к прогрессированию заболевания, поскольку вирусный агент, содержащийся в вакцине, не является живым или ослабленным. Будучи инактивированным, он не жизнеспособен, не может ни размножаться, ни вызвать заболевание само по себе, но при этом является иммуногенным и может активировать внутреннюю защиту организма от коронавируса.
Самая распространенная реакция на вакцину от ковида – гриппоподобный синдром.
Влияет ли рассеянный склероз на продолжительность жизни?
От рассеянного склероза не умирают, но патология влияет на качество жизни человека. Объем последствий для пациента с РС зависит от течения заболевания и от того в каком возрасте оно обнаружено. Чем раньше выявлено, тем больше у организма ресурсов для компенсации.
Опасной для жизни является высокая инвалидизация, когда человек не может себя обслуживать и не получает должного ухода. На фоне этих неблагоприятных факторов могут возникать инфекции дыхательных путей, мочевого пузыря, ротовой полости, колиты, венозные проявления…
Возможно ли вылечиться от рассеянного склероза навсегда?
Нет, нельзя. Но если человек будет соблюдать все рекомендации врачей и терапия будет эффективной, есть все шансы ввести заболевание в длительную ремиссию и сохранить удовлетворительное качество жизни.
Существует метод оценки неврологических поражений при рассеянном склерозе – шкала EDSS, где 0 баллов – полнейшее здоровье, 10 – летальный исход от РС. Прогноз благоприятный, если человек начинает эффективную и подходящую ему терапию в референсе до 3,5 баллов. При таких показателях, как правило, человека практически ничего не беспокоит, при этом невролог по итогам осмотра может зафиксировать минимальный неврологический дефицит, например, отсутствие некоторых рефлексов, сам пациент диагностировать их не сможет. При этом данные нарушения не снижают качество жизни человека, а организм (головной и спинной мозг) имеет запас прочности. Если на этом этапе начать терапию, то воспалительные процессы в мозге и атрофия не будут выраженно прогрессировать.
Можно ли лечить рассеянный склероз по ОМС?
Да, любой гражданин РФ имеет право на получение такой помощи в своем регионе по ОМС. В Москве при наличии постоянной или временной регистрации пациент с РС также может получать всю необходимую терапию, в том числе на базе городских межокружных отделений рассеянного склероза.
Что включает в себя реабилитация пациентов с рассеянным склерозом?
Реабилитация требуется всем пациентам с установленным диагнозом РС с первых дней заболевания. Это как физическая, так и психологическая работа. Она направлена на поддержание физического здоровья и предотвращения психологических проблем. Зачастую пациенты, сталкиваясь с заболеванием, не готовы к такому обременению в молодом возрасте, отчего возникают депрессии, что снижает качество жизни и может привести к прогрессированию заболевания.
В особенности важна ранняя реабилитация после выхода пациента из обострения, направленная на возращение функций поврежденных зон.
Реабилитация направлена на поддержание физической независимости пациента и его психологическую адаптацию. Чем больше в головном и спинном мозге будет нейрональных связей, тем медленнее будет звучать прогрессирование заболевания: нейроны, имеющие «мостики» между собой, смогут компенсировать потерю функций «соседа».
Новые пути проведения нервных импульсов помогают поддерживать функций памяти, мышления, сохранять чувствительность и подвижность.
Физкультура мозга и тела должна включать в себя различные развивающие игры, занятия йогой и пилатесом, которые помогают развивать координацию движений, устойчивость и гармонизировать работу мышц, эффект показывает иппотерапия.
Пациентам может потребоваться помощь логопеда и нейрофизиолога, уролога.
Обязательно ли при РС страдают речевые и глотательные функции?
Не обязательно. Проявление той или иной симптоматики зависит от области поражения головного или спинного мозга.
Если очаг располагается в зоне, отвечающей за бульбарные функции, то может нарушаться глотание. Нарушение речи также может иметь множество причин: от нарушения чувствительности языка до поражения речевого центра.
Правда ли, что при рассеянном склерозе может ухудшаться зрение?
При рассеянном склерозе часто поражаются черепные нервы, как правило, в первую очередь зрительные. В подавляющем большинстве случаев поражение зрительного нерва диагностируется уже в дебюте РС.
Сам по себе зрительный нерв короткий, при длительном течении заболевания происходит его постепенная атрофия, зрительные нарушения нарастают.
Как избежать поражения зрительного нерва при рассеянном склерозе?
Избежать поражения зрительного нерва совсем нельзя, это необратимый процесс. Но чем раньше человек начинает получать терапию, тем лучше прогноз: процесс атрофии можно притормозить.
Можно ли беременеть женщине, страдающей рассеянным склерозом?
Рассеянный склероз не является противопоказанием для беременности. Возможность реализоваться как мама является очень важной для каждой женщины и, безусловно, беременность, роды и материнство оказывают позитивное влияние на психологическое состояние пациентки с РС. Это благоприятно сказывается на течении заболевания в целом.
Как планировать беременность с рассеянным склерозом?
Основное условие планирования беременности – относительно стабильное состояние, при котором как минимум год не было обострений – на терапии или без нее.
В терапии РС сегодня используются в том числе препараты, разрешенные для применения в беременность. Они безопасны для женщины и плода, поскольку не проникают через плацентарный барьер.
Однако есть лекарства, на которых категорически нельзя беременеть. Поэтому в любом случае будущей маме важно проконсультироваться со своим лечащим врачом.
При планировании беременности также надо учитывать общее состояние пациентки, ее неврологический статус. При наличии выраженных нарушений двигательных и тазовых функций могут возникнуть серьезные сложности как с вынашиванием, так и в процессе родов.
Увеличение кратности визитов к неврологу на фоне беременности не требуется, посещать врача нужно при возникновении жалоб.
При условно благополучном и компенсированном течении РС женщина может рожать самостоятельно – естественным путем.
Стадии рассеянного склероза
Рассеянный склероз (РС) — это сложное заболевание, поражающее центральную нервную систему. Симптомы РС возникают в результате того, что иммунная система организма по ошибке начинает атаковать нервные волокна, а точнее — белковую оболочку вокруг них [1]. Повреждения влияют на передачу сигналов по нервам, которые должны идти от головного и спинного мозга к различным частям организма. Поскольку РС может влиять на множество различных функций организма, каждый пациент испытывает симптомы немного по-разному [2].
Существует четыре основных типа РС, которые отличаются по характеру течения и прогрессирования [3]. Изучение каждого из этих типов болезни позволяет совершенствовать методы диагностики и лечения. Давайте разберемся, какие типы и стадии РС существуют.
Клинически изолированный синдром (КИС)
КИС — первый и единственный клинический эпизод нарушения неврологических функций, вызванный повреждением одного или нескольких отделов центральной нервной системы (ЦНС), длящийся свыше 24 часов, при этом имеющиеся данные клиники и МРТ-картины не удовлетворяют критериям диагностики РС [4]. Для того чтобы в точности определить, есть ли у человека РС, необходимо обратиться к врачу. Для диагностики врач может назначить МРТ, чтобы найти активные повреждения нервов или их следы. Раннее лечение КИС может помочь отсрочить начало заболевания.
Рецидивирующе-ремиттирующий РС (РРРС)
У большинства людей развивается именно этот тип РС [3]. В жизни пациента с РРРС будут возникать периоды улучшения и ухудшения симптомов. После каждого обострения может наблюдаться достаточно длительный период, в течение которого симптомы улучшатся или могут вовсе исчезнуть до следующего рецидива. Однако в некоторых случаях симптомы становятся постоянными, а во время ремиссий состояние человека только немного улучшается. Выраженность симптомов может варьировать в зависимости от степени и места повреждения нерва. Из-за этого варьирует и время ремиссии.
Первично-прогрессирующий РС (ППРС)
ППРС встречается реже, чем РРРС. Национальный институт неврологических расстройств и инсульта заявляет, что этот тип РС встречается чаще всего после 40 лет с одинаковой частотой среди женщин и мужчин [5]. У людей с ППРС симптомы постепенно ухудшаются с течением времени без периодов восстановления или ремиссии.
Вторично-прогрессирующий РС (ВПРС)
ВПРС начинается с РРРС, характеризуется постепенным нарастанием тяжести неврологического дефицита (инвалидизации), возникающим после периода ремиттирующего РС, при этом могут сохраняться типичные обострения заболевания. Затем прогрессирование идет неуклонно, без четких признаков обострений [5].
Классификация активности болезни
Врачи классифицируют РС также по активности заболевания [4]. Активность — это любое обострение и выявление новых очагов. Итак, РС может быть:
Выделяют и особые формы РС [4]: злокачественный РС, быстропрогрессирующий РС и высокоактивный РС. При злокачественном РС течение заболевания быстрое и без ремиссий, однако такая форма РС относительно редка. Быстропрогрессирующий РС можно диагностировать при двух или более обострениях в течение года. Для того чтобы установить эту форму РС, такие обострения должны вести к ухудшению состояния пациента и его постепенной инвалидизации. Высокоактивный РС также диагностируется при двух или более обострениях в течение года, однако они не ведут к значительной инвалидизации человека.
Стадии заболевания
По стадиям РС разделяют на периоды [4]:
К сожалению, навсегда излечиться от РС на данный момент нельзя. Однако с помощью современных лекарств можно отсрочить прогрессирование заболевания и значительно улучшить качество жизни человека. Поэтому так важно вовремя начать лечение и придерживаться его.
Контроль. Правила терапии рассеянного склероза
У каждого пациента с рассеянным склерозом со временем вырабатываются свои, индивидуальные правила, помогающие наиболее эффективно справляться с заболеванием.
В настоящее время постоянно разрабатываются новые подходы в терапии рассеянного склероза, совершенствуются и развиваются уже существующие модели лечения. Какой бы вид терапии не выбрали вы и ваш доктор, необходимо помнить об общих правилах, помогающих контролировать течение болезни. Обязательно своевременно посещать врача и проходить обследования. Немаловажно для больного сохранять активную жизненную позицию и оптимистично смотреть вперед.
Чего мы хотим достичь?
Терапия рассеянного склероза ставит перед собой следующие цели:
Как это сделать?
Правило №1. Регулярные обследования.
На карте медицинских учреждений вы найдете центры рассеянного склероза, работающий именно в вашем городе.
Критерии эффективности лечения РС включают в себя уменьшение частоты и степени тяжести обострений, отсутствие нарастания инвалидизации по шкале EDSS (расширенная шкала инвалидизации), позитивная динамика данных МРТ (отсутствие появления новых и активных очагов, а также нарастания выраженности атрофии мозга).
На сегодняшний день важнейшим методом в диагностике РС является МРТ. Благодаря МРТ можно наглядно увидеть очаги демиелинизации, их размер и распространение в головном и спинном мозге. Заключение МРТ необходимо как для первичного назначения лечения, так и для последующей коррекции терапии. Рекомендуется выполнять МРТ головного и/или спинного мозга 1 раз в год, а при высокой активности болезни 1 раз в 6 месяцев. Важно помнить, что для обнаружения новых очагов или выявления активности в уже существующих, обязателен контроль томограмм в динамике. Поэтому необходимо рассматривать результаты нескольких МРТ.
Также в отдельных случаях могут быть назначены:
Метод вызванных потенциалов используется для записи электрических сигналов, производимых нервной системой в ответ на раздражитель. Для оценки ВП могут использоваться различные визуальные стимуляции, при которых обследуемый наблюдает за движущимся визуальным шаблоном и ощущает воздействие электрических раздражителей (короткие электрические импульсы, которые направляются по нервам в руках и ногах). Датчики измеряют как быстро импульсы перемещаются по нервным путям.
Поскольку из-за рассеянного склероза увеличивается пропускная способность гематоэнцефалического барьера (физиологический барьер между кровеносной системой и тканью головного мозга), в головной мозг вместе с кровью начинает поступать большее число иммунных клеток (Т-и В-лимфоциты), и запускается воспалительный процесс.
ПЭТ — метод, основанный на введении специальных радиофармпрепаратов, которые визуализируются на томографии и позволяют создать объемную трехмерную реконструкцию процессов, происходящих в организме.
Правило №2. Раннее начало терапии.
Установлено, что раннее начало терапии рассеянного склероза позволяет существенно снизить риск прогрессирования заболевания и развитие осложнений. Препараты ПИТРС должны назначаться сразу после поставки диагноза РС (после проведения дифференциального диагноза с другими заболеваниями).
Правило №3. Своевременное посещение врача. Контроль обострений
Как правило, в первый раз пациент обращается к врачу с жалобами, которые тревожат его и вызывают множество вопросов.
Действия врача при первичном обращении пациента с подозрением на рассеянный склероз, складываются из следующих мероприятий:
Выбор препарата ПИТРС зависит от:
Бывают случаи, когда выбранный препарат в последующем приходится заменить. Это может быть связано с индивидуальной непереносимостью того или иного лекарства, недостаточной эффективностью, возможными противопоказаниями и т. д.
В лечении ПИТРС важнейшим условием является непрерывность и длительность, поэтому врачи стараются без промедления переводить пациента с одного препарата группы ПИТРС на другой.
Регулярные визиты к врачу.
Успех в лечении рассеянного склероза во многом зависит от эффективного взаимодействия с врачом. Регулярные посещения доктора необходимы не только в период обострений или при возникновении новых жалоб — важно обговорить с врачом частоту ваших рутинных встреч (обычно один раз в 3 месяца), и ни в коем случае не пропускать их. Плановые осмотры помогут специалисту наблюдать течение заболевания в динамике, оценивать эффективность терапии, принимать решения о назначении средств реабилитации и т.д.
Симптомы рассеянного склероза столь обширны и многообразны, что пациент не всегда способен самостоятельно понять, — есть обострение или нет. Поэтому ему следует сообщать лечащему врачу обо всех новых или необычных ощущениях, возникающих в организме, обо всех случаях ухудшения состояния, а также запоминать или фиксировать в дневнике, что предшествовало этому (переохлаждение, перегрев, стресс и т.д.).
Важно помнить, что заниматься самолечением в случае рассеянного склероза опасно, как и недопустимо затягивать визит к врачу в период обострения. Чтобы облегчить рецидив и снять симптомы, доктор может сам назначить дополнительную терапию.
Мобильное приложение BETALIFE. А чтобы было легче наблюдать за изменениями симптомов, вы можете воспользоваться мобильным приложением, которое создано специально для контроля рассеянного склероза. Скачайте приложение BETALIFE на смартфон или планшет. В нем вы можете вести дневник симптомов, добавлять информацию о приеме лекарств, отмечать показатели настроения, активности и указывать продукты, которые вы ели. А благодаря удобной статистике можно наблюдать за развитием симптомов и их связью с внешними факторами. А еще мы добавили в приложение чат, где можно открыто общаться с другими пользователями.
Правило №4. Здоровая критика к своему состоянию.
Многие пациенты и врачи называют рассеянный склероз болезнью “образа жизни”. Это действительно так. Изменения, связанные с рассеянным склерозом затрагивают по большей части социально-бытовые аспекты жизни, усложняя некогда привычные вещи. В этой ситуации важно понимать, что, как и любое заболевание, рассеянный склероз ставит перед пациентом некоторые ограничения. К этим ограничениям стоит относится разумно, постепенно вводя их в свою жизнь.
Есть несколько рекомендованных практических приемов, позволяющих снизить вероятность обострений:
В конечном счете у каждого пациента с рассеянным склерозом со временем вырабатываются свои, индивидуальные правила, помогающие наиболее эффективно справляться с заболеванием.
Врач рассказывает об особенностях терапии рассеянного склероза
Ведущий специалист по лечению рассеянного склероза Екатерина Валериевна объясняет концепции современной терапии РС и видах препаратов, влияющих на течение рассеянного склероза.
Рассеянный склероз: иммунная система против мозга
Разные типы иммунных клеток, которые принимают участие в развитии воспаления в центральной нервной системе пациентов с рассеянным склерозом, окружают мозг. Изображение мозга — стилизация под анатомические атласы эпохи Леонардо да Винчи, так что не ищите на нём привычных борозд и извилин.
Автор
Редакторы
Рецензенты
При рассеянном склерозе иммунная система по трагической ошибке разрушает миелиновую оболочку нервных волокон в головном и спинном мозге. В результате этого разные системы организма перестают получать сигналы из головного мозга, и возникают симптомы болезни. Впрочем, способность ясно мыслить при этом сохраняется. Еще недавно большинство пациентов с рассеянным склерозом быстро оказывались прикованными к постели. Однако за последние десятилетия врачам и исследователям удалось достичь очень большого прогресса. В этой статье мы поговорим о том, у кого и почему возникает рассеянный склероз, как его диагностируют, и обсудим современные методы лечения.
Аутоиммунные заболевания
Мы продолжаем цикл по аутоиммунным заболеваниям — болезням, при которых организм начинает бороться сам с собой, вырабатывая аутоантитела и/или аутоагрессивные клоны лимфоцитов. Мы рассказываем о том, как работает иммунитет и почему иногда он начинает «стрелять по своим». Некоторым самым распространенным заболеваниям будут посвящены отдельные публикации. Для соблюдения объективности мы пригласили стать куратором спецпроекта доктора биологических наук, чл.-корр. РАН, профессора кафедры иммунологии МГУ Дмитрия Владимировича Купраша. К тому же у каждой статьи есть свой рецензент, более детально вникающий во все нюансы.
Рецензентом этой статьи стал Алексей Анатольевич Белогуров — старший научный сотрудник лаборатории биокатализа Института биоорганической химии РАН, кандидат химических наук, руководитель группы по изучению биохимических основ аутоиммунной нейродегенерации.
Партнеры проекта — Михаил Батин и Алексей Маракулин (Open Longevity / «Объединенные Консультанты Финправо»).
Рассеянный склероз — серьезное и непредсказуемое заболевание, которое может возникнуть в любом возрасте, но чаще всего «под удар» попадают молодые люди в самую активную фазу жизни. И хотя эта болезнь может серьезно изменить привычный ход вещей, она всё же оставляет пациентам возможность жить полной жизнью, не останавливаться и не смиряться. Пример вдохновляющей жизненной позиции при диагнозе «рассеянный склероз» подает Ирина Ясина — журналист, публицист, правозащитник [1], [2]. В 2012 году она издала автобиографическую повесть «История болезни. В попытках быть счастливой», в которой описала свою болезнь как «сущее, которое изменило мою жизнь, не исковеркало, не обворовало, а медленно и неуклонно выбивало старые привычки, устоявшиеся интересы, меняло вкусы и отношение к дому, к вещам, к любви, к чужим слабостям. Отнимая одно, всегда щедро давало другое». Даже с такой тяжелой болезнью, как рассеянный склероз, человек может справляться, не теряя желания и способности сохранять активный образ жизни. Во многом это стало возможным благодаря достижениям современной медицины. В этой статье мы обсудим, у каких людей и при каких обстоятельствах может возникать рассеянный склероз, каковы механизмы развития болезни и способы ее лечения. Поговорим и о том, где искать хорошие источники информации о заболевании, и обсудим пациентские организации.
Что такое рассеянный склероз?
Рассеянный склероз (РС) впервые описал в 1868 году французский невролог Жан Мартен Шарко (Jean-Martin Charcot). Сейчас это одно из наиболее распространенных хронических заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), поражающее людей практически всех возрастов во многих частях света, однако отдающее «предпочтение» молодым европеоидным женщинам, проживающим в северных широтах. При РС иммунная система организма атакует свой собственный миелин — оболочку, окружающую аксоны нервных клеток и влияющую на скорость передачи по ним электрического импульса (рис. 1) [3]. Оставшись без защитного миелинового слоя, волокна нервных клеток становятся уязвимыми и могут погибнуть. Снижение скорости нервных импульсов и гибель нервных волокон приводят к появлению неврологических симптомов (см. раздел «Симптомы рассеянного склероза»). Учитывая, что разные доли головного мозга отвечают за различные функции организма, в зависимости от того, в каком месте произошла демиелинизация аксонов, будут проявляться разные симптомы. Именно поэтому РС называют аутоиммунным (иммунная система работает против собственного организма), демиелинизирующим (разрушается миелин) и нейродегенеративным (повреждаются нервные волокна) заболеванием.
Рисунок 1. Здоровый нейрон и нейрон с поврежденным миелином. Скорость передачи электрического импульса по миелинизированным аксонам достигает 100 м/с, тогда как по немиелинизированным волокнам импульсы распространяются в 5–50 раз медленнее.
сайт www.shutterstock.com, рисунок адаптирован
Так как демиелинизация и нейродегенерация происходят постепенно, развивающийся РС может длительное время никак не проявляться. Этот скрытый период болезни может продолжаться вплоть до нескольких лет. Диагностика РС достаточно сложна и требует времени, а кроме того, нет надежных методов прогнозирования заболевания и его лечения. Всё это наряду с широким распространением делает РС одним из самых социально значимых заболеваний, а его изучение — одной из важнейших медико-биологических задач.
Кстати, о «склерозе»
Многие люди, объясняя свою забывчивость, ссылаются на «склероз». Так вот: в медицине термином «склероз» обозначают не плохую память, а замещение любой здоровой ткани (например, мышечной или нервной) тканью соединительной, которая выполняет вспомогательную функцию и работает подобно заплатке, то есть по сути это рубцевание. Такое замещение обычно происходит в результате патологических процессов, а именно — после завершения активной воспалительной реакции в месте повреждения. Например, после инфаркта миокарда восстановления погибшей мышечной ткани сердца не происходит, и в месте повреждения формируется рубец.
Очаги демиелинизации при РС выглядят как уплотнения, которые врачи впервые обнаружили в 19 веке в мозге пациентов, умерших от РС. Эти очаги получили название «склероз», что в переводе с греческого означает «рубец». Сейчас патологи называют их «бляшками рассеянного склероза», и они являются важнейшим признаком заболевания. Размеры бляшек варьируют от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров, и с течением болезни очаги демиелинизации могут появляться во всё новых местах ЦНС — рассеиваться. Именно поэтому болезнь называется «рассеянный склероз».
Факторы риска и эпидемиология
Большинство заболеваний человека считаются комплексными, то есть развивающимися вследствие взаимодействия генетических, эпигенетических и внешних факторов. К таким заболеваниям относится и РС. Он возникает у людей с генетической предрасположенностью в результате воздействия на организм факторов внешней среды, запускающих патологические механизмы. Генетическая предрасположенность отвечает за риск развития РС только на 30%. Оставшиеся 70% связаны с вкладом негенетических факторов. Ниже мы выясним, что может влиять на риск развития РС, однако стόит сразу упомянуть, что однозначно предсказать возникновение болезни по этим факторам невозможно.
Генетика и эпигенетика
Наиболее убедительно роль наследственности показана в близнецовых исследованиях. Если болезнь находится под генетическим контролем, то РС должен проявляться у однояйцевых близнецов (с полностью идентичным геномом) чаще, чем у разнояйцевых (с неидентичными геномами). Для однояйцевых близнецов вероятность развития РС составляет 25%, а для двойняшек — только 5% [4]. Семейные случаи РС достаточно редки (в среднем около 5%), и чем более далеких родственников мы рассматриваем, тем ниже риск заболевания.
За исключением семейных случаев, РС не передается по наследству. С вероятностью 98% у ребенка, родитель которого болен РС, болезнь НЕ разовьется. Однако наследуется генетическая предрасположенность к заболеванию: варианты генов (аллели), определяющие предрасположенность к РС, могут передаваться от родителей детям. Предрасположенность к РС складывается из эффекта нескольких генов, вклад каждого из которых невелик. У разных пациентов за развитие болезни могут отвечать разные комбинации генов. Таким образом, РС — это типичное полигенное заболевание [5].
Но для того чтобы развился РС, недостаточно одной генетической предрасположенности. Необходимо влияние и остальных факторов риска, к которым, помимо воздействий внешней среды (см. ниже), относят эпигенетическую регуляцию [6], [7], [8]. Сигналы из внешней среды с помощью эпигенетических механизмов (ковалентной модификации ДНК и/или гистонов и действия малых регуляторных РНК) определяют, какие именно гены будут активными, а какие — нет.
Генетическая предрасположенность к рассеянному склерозу: каковы шансы заболеть?
Для поиска генов предрасположенности к РС сравнивают генотипы здоровых людей и пациентов в надежде заметить разницу в частоте какого-либо варианта гена (аллеля) у изучаемых групп. Если разница оказывается статистически значимой, этот аллель считают связанным (ассоциированным) с заболеванием. Так, еще в 1970-х годах выявили, что группа генов главного комплекса гистосовместимости (гены HLA классов I и II) ассоциирована с РС. Эти гены кодируют белки, регулирующие иммунный ответ, в частности, участвуя в презентировании антигенов Т-хелперам. Для большинства популяций один из главных аллелей риска развития РС — аллель *1501 гена HLA-DRB1.
Для поиска генов со слабым вкладом необходимы исследования на тысячах людей. Это обстоятельство привело к созданию международных консорциумов по изучению предрасположенности к РС. С совершенствованием технологий стал возможен поиск генов предрасположенности по всему геному (genome-wide association study, GWAS — полногеномный поиск ассоциаций [9], [10], [11]). В результате было найдено около 100 генов, связанных с РС у европеоидов [12]. Большинство из них имеет отношение к работе иммунной системы. Всего несколько генов риска оказались общими в разных этносах. Кроме упомянутого выше HLA-DRB1, это гены IL7RA, IL2RA, СD40, CD6, CLEC16А, TNFRSF1A, IRF8 и некоторые другие. Впрочем, носительство неблагоприятных аллелей каждого из этих генов увеличивает шансы заболеть не более чем в два раза, что очень немного. Таким образом, поиск генов предрасположенности к РС не сильно помогает предсказать развитие заболевания, но позволяет выявить его патогенетические механизмы и способствует поиску новых мишеней для терапии этой болезни. Кроме того, исследование генетической предрасположенности к РС инициировало работы по поиску генетических маркеров прогнозирования течения болезни и эффективности ее лечения (см. ниже).
Интересно отметить, что примерно 30% генов, связанных с развитием РС, также ассоциированы и с другими аутоиммунными заболеваниями. Например, если вы курите, являетесь носителем вируса Эпштейна-Барр (факторы внешней среды) и при этом обладаете определенным набором аллелей, то у вас может развиться РС, однако при изменении хотя бы одного из этих условий вполне может развиться другое аутоиммунное заболевание. Но мы пока не понимаем механизмов взаимодействия генетических и негенетических факторов, отвечающих за развитие РС, тяжесть его течения и ответ на лечение иммуномодуляторами. Эти вопросы, впрочем, справедливы для практически любого комплексного заболевания с полигенным типом наследования.
Возраст, пол и этническая принадлежность
РС — это болезнь молодых. Пик заболеваемости приходится на самый активный период жизни человека — 20–40 лет. Однако болезнь может развиться даже у детей. Как правило, чем позже начинается РС, тем тяжелее он протекает. Женщины заболевают примерно в три раза чаще мужчин, но зато у мужчин чаще развивается более тяжелая форма болезни.
Повышенная заболеваемость среди женщин характерна не только для РС, но и для некоторых других аутоиммунных патологий (например, ревматоидного артрита и системной красной волчанки [13]). Предполагают, что дело тут во влиянии половых гормонов, которые, помимо физиологических и поведенческих функций, регулируют еще и иммунный ответ. Например, у беременных пациенток с РС состояние существенно улучшается, однако после родов течение болезни вновь ухудшается, что может быть связано с падением уровня эстрогенов. Беременность относится к одним из самых сильных индукторов иммунологической толерантности, то есть способности «не замечать» возможные патогены. Гормоны беременности способствуют резкому увеличению количества регуляторных T- и B-лимфоцитов, которые ослабляют развитие иммунного ответа и снижают угрозу отторжения плода организмом матери [14]. Эти же клетки формируют временную толерантность к собственным антигенам (аутоантигенам) при РС, ослабляя проявления болезни.
РС встречается в большинстве этнических групп: европейской, африканской, азиатской, латиноамериканской. Заболеванию практически не подвержены эскимосы, венгерские цыгане, норвежские саамы, коренные жители Северной Америки, Австралии и Новой Зеландии и некоторые другие.
Факторы внешней среды
Территория проживания. В мире насчитывается около 2,5 млн пациентов с РС, из которых в России, по оценкам экспертов, проживает примерно 200 тысяч. Чаще всего РС встречается у жителей Северной Европы и Канады (рис. 2).
Рисунок 2. Распространенность рассеянного склероза в мирe. Самая высокая заболеваемость РС зафиксирована в Канаде: 291 случай на 100 000 населения. В России частота РС составляет 30–70 случаев на 100 000 населения (зона высокого и среднего риска). Чтобы увидеть рисунок в полном размере, нажмите на него.
Частота РС увеличивается по мере удаления от экватора на север. Чем дальше территория от экватора, тем меньше она получает солнечного света. Под действием ультрафиолетового излучения в коже синтезируется витамин D, который затем превращается в свою активную форму — кальцитриол. Это вещество обладает гормональной активностью и участвует в формировании костной ткани, регуляции клеточного деления и дифференцировки иммунных клеток. Дефицит витамина D сказывается на дифференцировке регуляторных Т-лимфоцитов, сдерживающих иммунный ответ на аутоантигены. Но, хотя низкий уровень витамина D повышает вероятность развития РС [15], это вовсе не означает, что постоянный прием витамина D предотвратит болезнь. Тем не менее у пациентов с РС, получавших этот витамин в качестве пищевой добавки, облегчалось течение болезни [16].
Установлено, что миграция людей из одного географического района в другой влияет на риск развития РС [17]. Иммигранты и их потомки, как правило, «принимают на себя» уровень риска, характерный для нового места жительства, причем, если переселение произошло в раннем детстве, новый риск дает о себе знать сразу, а если это случилось после пубертатного периода, то эффект проявится только в следующем поколении. Предполагают, что этот эффект опосредован изменением уровня гормонов во время полового созревания.
Инфекции. Риск развития РС могут повысить и инфекционные агенты, в первую очередь некоторые вирусы: вирус Эпштейна-Барр (вирус простого герпеса (ВПГ) типа 4), цитомегаловирус (ВПГ типа 5), ВПГ типа 6, некоторые ретро- и полиомавирусы [18]. Особое внимание исследователи уделяют вирусу Эпштейна-Барр [19], [20], [21], вызывающему мононуклеоз. У детей раннего возраста это заболевание, как правило, протекает легко или даже незаметно, в старшем возрасте клинические проявления неспецифичны, а к 40 годам 90% людей уже заражены этим вирусом, но совсем не обязательно из-за него болели. Однажды попав в организм, вирус остается там навсегда. Один из возможных механизмов провокации РС связан с проникновением вируса в ЦНС (в частности, в головной мозг), где он атакует клетки, производящие миелин, — олигодендроциты. Это может вызвать иммунный ответ, при котором CD8+ Т-лимфоциты, атакуя вирус, заодно повреждают олигодендроциты и нейроны «дружеским огнем». Дело тут может быть в молекулярной мимикрии — когда вирус «подделывается» под некоторые белки организма (например, миелин). Однако эта теория всё еще считается спорной.
Кишечный микробиом. Несмотря на то, что кишечный микробиом — не совсем фактор внешней среды, мы рассмотрим его в этом разделе, т.к. изменение его состава из-за внешних обстоятельств может быть связано с возникновением аутоиммунитета. Практически общепризнано, что наш кишечный микробиом активно участвует в развитии иммунной системы и поддержании ее работы [22]. Бактерии, населяющие кишечник, помогают иммунным клеткам распознавать антигены и игнорировать аутоантигены. В исследованиях на модельных животных и человеке показано, что иногда по роковой случайности антигены микроорганизмов пищеварительного тракта, которые для иммунных клеток служат этакими тренажерами по распознаванию бактериальных антигенов, провоцируют запуск аутоиммунных механизмов и прогрессирование демиелинизации [23], [24].
Другие внешние факторы риска — курение и диета. Курение увеличивает как риск возникновения болезни, так и скорость ее прогрессирования, а диета с преобладанием насыщенных/животных жиров может повышать риск возникновения РС. Впрочем, эти результаты пока лучше считать предварительными.
Патогенез рассеянного склероза
Что же происходит внутри организма пациента с РС? В этой статье речь пойдет только о ремиттирующей форме РС (см. ниже), в случае прогрессирующего РС механизмы несколько отличаются [25]. Чтобы лучше понимать изложенные далее молекулярные иммунологические детали, рекомендуем сначала ознакомиться с вводной статьей этого цикла: «Иммунитет: борьба с чужими и. своими» [26].
В какой момент начинается болезнь? Оказывается, несмотря на то что при РС повреждается прежде всего ЦНС, запуск аутоиммунных процессов происходит не в ней [27]. Активация аутореактивных Т- и В-лимфоцитов происходит на периферии — в первую очередь в лимфоузлах.
Откуда в организме аутореактивные лимфоциты?
Аутореактивные лимфоциты обладают повышенным аутоиммунным потенциалом, то есть готовы «палить по своим», уничтожая клетки собственного организма. Они всегда присутствуют в организме здоровых людей, но находятся под строгим контролем иммунной системы. Дело в том, что все Т-лимфоциты проходят «обучение» в тимусе; важной частью этого обучения является так называемая негативная селекция: иммунные клетки, нацеленные на аутоантигены, просто уничтожаются. Смысл этой операции заключается как раз в том, чтобы предотвратить аутоиммунные реакции, но несовершенство механизмов обучения приводит к тому, что часть Т-лимфоцитов, распознающих аутоантигены, всё-таки покидает пределы тимуса и может стать причиной неприятностей.
А теперь поэтапно разберем механизмы развития РС.
Первичная активация лимфоцитов
Для того чтобы аутореактивные лимфоциты смогли добраться до ЦНС, сначала должна произойти их активация вне ЦНС (рис. 3) [28]. Это позволит им преодолеть защитные механизмы головного мозга. Сигналом к первичной активации аутореактивных клеток служит презентация им антигена или аутоантигена антигенпрезентирующими клетками (АПК). Активировать аутореактивные Т- и B-лимфоциты могут бактериальные суперантигены — вещества, которые вызывают массовую неспецифическую активацию. Т-лимфоциты могут активироваться и по механизму молекулярной мимикрии (см. выше), а также собственными антигенами, иммуногенность которых повышена, например, при хроническом воспалении.
Рисунок 3. Первичная (периферическая) активация иммунных клеток. Незрелая антигенпрезентирующая клетка активируется при встрече с антигеном или аутоантигеном. Это приводит к нарушению баланса цитокинов, поддерживаемого Т-хелперами 2 типа (Th2) и регуляторными Т-клетками (Treg). В условиях повышенной продукции воспалительных цитокинов наивные T-лимфоциты, распознав антиген, дифференцируются под действием интерлейкина-12 (ИЛ-12) предпочтительно в Т-хелперы 1 типа (Th1), а под влиянием ИЛ-6 и трансформирующего ростового фактора бета 1 (transforming growth factor beta 1, TGFb-1) — в Т-хелперы 17 типа (Th17). Th1 вырабатывают интерферон-γ и фактор некроза опухоли (ФНОa), а Th17 секретируют ИЛ-17; эти молекулы — мощные воспалительные цитокины. Распознав антиген, под действием ИЛ-12 также активируются CD8+ T-киллеры. При взаимодействии с антигеном или аутоантигеном активированный B-лимфоцит становится источником цитокинов, необходимых для активации патологических Th1 и Th17. Кроме того, из него образуются плазматические клетки, которые секретируют аутоантитела к компонентам миелина. Круг замыкается: активированные аутореактивные Т- и В-лимфоциты сами продуцируют цитокины — мощные индукторы воспаления. При определенных условиях такие клетки обретают способность мигрировать в ЦНС. Чтобы увидеть рисунок в полном размере, нажмите на него.
Отмена привилегий: как аутореактивные лимфоциты проникают в головной мозг
Многочисленные эксперименты показали, что инициировать иммунный ответ в ЦНС гораздо труднее, чем в других структурах тела: головной мозг называют иммунологически привилегированным органом [29]. С аутоантигенами нервной системы история очень интересная: во время обучения в тимусе Т-лимфоциты просто не встречаются с некоторыми из них (включая миелин), а значит, не учатся их распознавать (игнорировать) [30]. Организм так пытается предотвратить развитие иммунного ответа в головном мозге. Кроме того, Т-лимфоциты не способны распознавать аутоантигены здоровой ЦНС, так как в ее клетках синтезируется очень мало молекул главного комплекса гистосовместимости типов I и II, необходимых для презентирования. Еще одна линия защиты головного мозга — гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), изолирующий ЦНС от кровеносного русла (рис. 4).
Рисунок 4. Строение капилляра головного мозга и структура гематоэнцефалического барьера. ГЭБ состоит из эндотелиальных клеток, соединенных плотными контактами, в комплексе с перицитами (компоненты сосудистой стенки) и астроцитами со стороны ЦНС. Эта «защитная броня» не пускает в ЦНС ненужные молекулы и иммунные клетки.
Сосуды головного мозга здоровых людей непроницаемы для циркулирующих в крови клеток. Однако некоторые иммунные клетки всё же способны преодолевать ГЭБ. Спинномозговую жидкость (ликвор) от кровеносного русла отделяет гематоликворный барьер. Т-лимфоциты в рамках иммунологического надзора «патрулируют» ликворосодержащие анатомические пространства головного и спинного мозга. Если в ЦНС всё в порядке, клетки уходят обратно в кровеносное русло через сосудистое сплетение. Из этого следует, что изоляция ЦНС не абсолютна.
Следующий (после первичной активации аутореактивных клеток) ключевой этап развития РС — увеличение проницаемости ГЭБ. Под действием воспалительных цитокинов, производимых активированными клетками Th1 и Th17, происходит целая череда роковых событий:
Вторичная активация лимфоцитов
Итак, активированные Т- и В-лимфоциты, специфичные к компонентам миелина, преодолев ГЭБ, попадают в ЦНС, где во множестве представлены их мишени. В ЦНС миелиновая оболочка аксонов сформирована мембраной специализированных клеток — олигодендроцитов. Их отростки накручиваются на аксон по спирали наподобие изоляционной ленты [3]. С химической точки зрения миелин — это комплекс липидов (70–75%) с белками (25–30%). И именно белки миелина становятся основными аутоантигенами при РС. Активированные на периферии лимфоциты продолжают синтезировать воспалительные цитокины, которые, в свою очередь, активируют резидентные АПК — микроглиальные клетки и астроциты, которые презентируют аутоантигены миелина Т-хелперам, попавшим в ЦНС (рис. 5) [31]. Это и есть сигнал к повторной (вторичной) активации.
Рисунок 5. Основные стадии патогенеза РС. В ЦНС активированные Т- и В-лимфоциты, специфичные к компонентам миелина, наконец встречаются со своими мишенями. Из-за повсеместного воспалительного фона усиливается синтез молекул главного комплекса гистосовместимости, что ведет к активному презентированию CD4+ T-лимфоцитам аутоантигенов миелина. Так запускается повторная (вторичная) активация. Активированные Th1 и Th17 синтезируют воспалительные цитокины, которые активируют микроглию и макрофаги. Последние начинают усиленно поглощать аутоантигены миелина и повторно их презентировать. Кроме того, активированные макрофаги синтезируют активные формы кислорода (O2 ● ) [32], монооксид азота (NO ● ), глутамат, ФНОa — нейротоксические вещества, напрямую повреждающие миелиновую оболочку. Одновременно с этим В-лимфоциты синтезируют антитела к белкам и липидам миелиновой оболочки. Эти антитела активируют комплекс белков, который называется системой комплемента. В результате образуется мембраноатакующий комплекс, повреждающий миелиновую оболочку. Активированные CD8+ Т-киллеры, специфичные к компонентам миелина, способны напрямую разрушать миелин, усугубляя повреждения в ЦНС. Разбушевавшиеся аутоиммунные процессы ведут к обострению РС. Противоборствуя им, лимфоциты субпопуляций Th2 и Treg продуцируют противовоспалительные цитокины (ИЛ-4, ИЛ-10, TGFb-1), а также факторы ремиелинизации (фактор роста нервов и нейротрофический фактор головного мозга), помогают сдержать аутоиммунное воспаление в ЦНС, давая надежду на выход из обострения и установление ремиссии. Чтобы увидеть рисунок в полном размере, нажмите на него.
Повторно активированные патологические клетки продолжают усиленно вырабатывать воспалительные цитокины, которые подстегивают презентацию аутоантигенов ЦНС. Кроме того, активированные макрофаги синтезируют разнообразные нейротоксические соединения, а В-лимфоциты — антитела к белкам и липидам миелиновой оболочки, повреждающие эту оболочку. В то же время Treg и Тh2 пытаются сохранить иммунологическое равновесие.
Нейродегенерация в центральной нервной системе
Нейродегенерация — это гибель нервных клеток, приводящая в конечном итоге к полной остановке передачи нервного импульса. При РС она развивается независимо от аутоиммунного воспаления [33]. Так, нейровизуализация (магнитно-резонансная томография, МРТ) фиксирует признаки нейродегенерации уже на ранних стадиях болезни.
Существует несколько возможных механизмов, ведущих к нейродегенерации при РС. Один из них — вызываемая глутаматом эксайтотоксичность, приводящая к гибели олигодендроцитов и нейронов. Глутамат — важнейший возбуждающий медиатор ЦНС [34] — сам по себе токсичен, и после того как выполнит свою функцию, должен быстро удаляться. Однако при РС по разным причинам этого не происходит. Более того, активированные T-лимфоциты сами служат источником глутамата. Не удивительно, что в головном мозге пациентов с РС обнаруживают повышенное его содержание.
Еще один механизм связан с перераспределением ионных каналов и изменением их проницаемости в аксонах нейронов, что приводит к нарушению ионного баланса, а для аксона заканчивается повреждением и гибелью.
И наконец, причиной нейродегенерации может стать нарушение баланса факторов ремиелинизации (фактора роста нервов и нейротрофического фактора головного мозга), необходимых для выживания олигодендроцитов и нейронов.
Перечисленные выше процессы могут вести к нейродегенерации, из-за которой нарушается передача нервного импульса и развивается характерная для РС симптоматика.
Итак, описанная череда патологических событий приводит к образованию на нервных волокнах участков демиелинизации, гибели олигодендроцитов и нейродегенерации. Снижается скорость передачи нервного импульса от нейрона к нейрону, в результате чего разные системы организма перестают получать сигналы из головного мозга, и возникают симптомы заболевания.
Cимптомы рассеянного склероза и постановка диагноза
То, как именно проявится РС, зависит от места и степени повреждения нервных волокон. Поэтому симптомы РС носят неврологический характер (рис. 6) и неспецифичны. Иными словами, они свойственны и ряду других неврологических патологий, а потому прямо на РС не указывают. Иногда пациенты ретроспективно отмечают эпизод(ы) появления тех или иных симптомов за несколько месяцев/лет до первого обращения к врачу. Некоторые из таких отдаленных симптомов в молодом возрасте зачастую списываются на усталость, последствия простуды и т.д. и не воспринимаются всерьез.
Рисунок 6. Основные симптомы рассеянного склероза.
Основные формы рассеянного склероза
Самый первый неврологический симптом, вызванный воспалением и демиелинизацией в ЦНС, называется клинически изолированный синдром (КИС). Это состояние длится не менее 24 часов и включает один или несколько неврологических симптомов, характерных для РС. Появление КИС резко увеличивает риск развития РС (см. раздел «Диагностика»).
У большинства пациентов (80–85%) развивается ремиттирующая форма РС, для которой характерны длительные ремиссии (годами, а иногда десятилетиями), при этом инвалидизация нарастает медленно и постепенно. Позже, при переходе ремиттирующего РС во вторично-прогрессирующую форму, инвалидизация нарастает непрерывно, но с сохранением ремиссий. У 10–15% пациентов с самого начала болезни развивается первично-прогрессирующая ее форма с быстрым и непрерывным нарастанием инвалидизации (рис. 7).
Рисунок 7. Формы рассеянного склероза. Графики показывают, как нарастает инвалидизация с течением времени при разных формах болезни. Ремиттирующая форма РС протекает волнообразно, то есть периоды обострений сменяются полным или частичным их угасанием (ремиссией). В течение 10 лет от начала заболевания примерно у половины пациентов с ремиттирующей формой РС, а через 30 лет — у 90%, заболевание переходит во вторично-прогрессирующую форму, которая характеризуется постоянным нарастанием тяжести. При первично-прогрессирующей форме РС инвалидизация быстро нарастает с самого начала болезни — непрерывно, без ремиссий.
Диагностика
Диагноз «рассеянный склероз» должен быть доказан. Ни один из симптомов, показателей физикального исследования или лабораторных тестов сам по себе не подтверждает наличие у человека РС. У пациентов с КИС врач может только заподозрить РС. Главный инструмент для постановки диагноза — нейровизуализация. Если в головном мозге пациента с КИС есть очаги демиелинизации (по данным МРТ), такой пациент имеет высокие шансы испытать второй эпизод неврологических симптомов с последующей постановкой диагноза «достоверный рассеянный склероз». Если на снимках пациента с КИС бляшек нет, то вероятность развития РС невелика. Для постановки диагноза «достоверный рассеянный склероз» врачу необходимо одновременно:
Таким образом, основным критерием достоверного РС является рассеяние очагов демиелинизации в пространстве и времени. После выявления на томограмме первого очага следующие снимки делают с интервалом 6 месяцев до появления второго очага (рис. 8) и только тогда ставят окончательный диагноз. Согласно ретроспективным оценкам, почти 50% пациентов к моменту постановки диагноза больны уже не менее пяти лет.
Рисунок 8. Магнитно-резонансные томограммы головного мозга пациента с рассеянным склерозом в разных режимах съемки. Черными и белыми стрелками показаны очаги демиелинизации (бляшки).
Уточнение диагноза
К уточняющим диагноз методам относят анализ вызванных потенциалов (ВП) и анализ ликвора. При анализе ВП измеряют электрическую активность головного мозга в ответ на звуковую, световую или тактильную стимуляцию специфических сенсорных нервных путей. Это позволяет выявить замедление проведения нервного импульса, вызванное демиелинизацией. Поскольку для постановки точного диагноза требуется доказать факт демиелинизации в двух разных областях ЦНС, анализ ВП может помочь в выявлении нового очага демиелинизации, который еще не проявился клинически.
Что касается ликвора — жидкости, омывающей головной и спинной мозг, — то у пациентов с РС в нём часто находят олигоклональный иммуноглобулин IgG и некоторые другие белки — продукты распада миелина. Это может указывать на аутоиммунное воспаление в ЦНС, однако положительный результат характерен и для ряда других заболеваний ЦНС. Таким образом, исследования ВП и ликвора сами по себе не могут подтвердить или исключить диагноз РС, но полезны как звенья общей диагностической цепочки.
Лечение рассеянного склероза
Препараты, изменяющие течение рассеянного склероза
Рассеянный склероз требует пожизненного лечения. Если раньше всё сводилось к симптоматической терапии и попыткам подавить обострения заболевания, то в последние 20 лет, благодаря накопленным знаниям о механизмах развития болезни, появились препараты, изменяющие течение РС (ПИТРС; в англоязычной литературе их называют disease modifying treatments). Все ПИТРС снижают активность аутоиммунного воспаления и замедляют нейродегенерацию (см. врезку); их действие направлено на формирование у пациентов устойчивой и долгой ремиссии. Незамедлительное назначение ПИТРС сразу после постановки диагноза повышает шансы на успешное лечение.
В настоящее время в мире для лечения РС одобрено более 10 ПИТРС (рис. 9) [35]. Все они с разной степенью эффективности и риска возникновения побочных эффектов применяются для лечения ремиттирующей формы РС, некоторые — для лечения вторично-прогрессирующей формы. В марте 2017 года Управление по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств США (FDA) одобрило первый препарат для лечения первично-прогрессирующего РС — окрелизумаб (ocrelizumab), эффективность которого была подтверждена клиническими испытаниями [36].
Рисунок 9. Препараты для лечения РС, одобренные FDA и/или EMA (Европейским агентством по лекарственным средствам).
Наиболее безопасными препаратами для лечения РС остаются интерферон-β (ИФН-β) и глатирамера ацетат (ГА), хотя их эффективность сильно варьирует у разных пациентов. Новые лекарства более эффективны, однако чем эффективнее препарат, тем выше вероятность побочных эффектов и развития осложнений.
Препараты, изменяющие течение рассеянного склероза
Все ПИТРС можно условно разделить на четыре группы (звездочкой отмечены препараты, разрешенные для лечения РС в Российской Федерации):
Новые препараты для лечения рассеянного склероза
Российские исследователи под руководством академика РАН Александра Габибовича Габибова [37] из Института биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова сейчас разрабатывают новое лекарство для лечения РС, которое уже прошло две фазы клинических испытаний [38]. Препарат создан с использованием липосом — искусственных липидных пузырьков, содержащих специально отобранные фрагменты миелина (пептиды) и адресно доставляющих эти фрагменты в антигенпрезентирующие клетки. По всей видимости, презентирование пептидов из липосом активирует регуляторные клетки, способные подавлять аутоиммунное воспаление в ЦНС. Во второй фазе клинических испытаний новый экспериментальный препарат вводили пациентам с ремиттирующим и вторично-прогрессирующим РС, которым терапия препаратами первой линии не помогла. В результате зафиксировали стабилизацию состояния пациентов, хорошую переносимость и безопасность препарата. Эти многообещающие результаты позволяют надеяться, что в России будет одобрено новое средство для лечения РС.
Другой разрабатываемый подход направлен на активное восстановление поврежденного миелина в ЦНС. На поверхности олигодендроцитов есть белок LINGO-1, который блокирует способность этих клеток дифференцироваться и миелинизировать аксоны. В исследованиях на модельных животных показано, что моноклональные антитела блокируют LINGO-1 и таким образом обеспечивают восстановление миелина. В первой фазе клинических испытаний показана эффективность, безопасность и хорошая переносимость препарата [39]. Иной способ восстановления миелина при РС связан с активацией сигнальных путей, запускающих его синтез. Обеспечение адекватной ремиелинизации, по всей вероятности, станет частью арсенала терапии РС в будущем.
Еще одним кандидатом на роль лекарства является биотин (витамин H), высокие дозы которого, как показывают клинические испытания [40], [41], снижают темпы развития РС. Дело тут в том, что это вещество участвует в регуляции энергетического обмена и синтезе липидов, необходимых для продукции миелина олигодендроцитами. Однако ранее в исследованиях на животных моделях сообщалось о возможном тератогенном эффекте биотина, так что его судьба как лекарства при РС пока не определена.
Лечение рассеянного склероза стволовыми клетками
Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
Одним из перспективных подходов к лечению РС считают «перезагрузку» иммунной системы. Идея основана на том, что изменения, приводящие к появлению патологических лимфоцитов, провоцирующих РС, происходят не на уровне стволовых клеток, а гораздо позже, при их дифференцировке. Это значит, что если «перезапустить» процесс, уничтожив опасные лимфоциты и позволив иммунной системе заново восстановить свои клетки, то можно достичь серьезных улучшений.
К сожалению, повлиять на патологические изменения, уже произошедшие в организме пациента с РС, невозможно, но есть шанс затормозить или остановить процесс демиелинизации. Однако перезапуск иммунной системы довольно опасен, так как требует введения в организм потенциально смертельных токсических веществ, уничтожающих все иммунные клетки. После этого пациенту проводят трансплантацию собственных, полученных заранее, гемопоэтических стволовых клеток (дающих начало клеткам крови) [42]. Это должно привести к полному обновлению пула миелоидных и лимфоидных клеток и перенастройкам иммунологической толерантности.
Такой подход, называемый аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (АТГСК), изначально был разработан гематологами для лечения лейкозов, но уже достаточно давно исследуется в отношении РС. Пока что АТГСК рассматривают как своего рода крайнюю меру для пациентов с быстро прогрессирующим и не поддающимся терапии РС. Все испытания с участием больных РС проводились на небольших группах, что не позволяет сделать окончательных выводов об эффективности метода. Действительно, бывает так, что успешные результаты, полученные в исследованиях на малой выборке пациентов, не подтверждаются на больших группах. К сожалению, количество случаев успешного восстановления функций организма у пациентов с РС после проведения АТГСК ничтожно мало по сравнению с примерами неэффективного или осложнившегося лечения [43]. Это, однако, не мешает клиникам с сомнительной научной базой и врачам с невысокой квалификацией уже сейчас предлагать больным РС лечение АТГСК.
Клинические исследования АТГСК продолжаются, и за последнее десятилетие достигнут большой прогресс в снижении рисков, связанных с этой процедурой. После окончания рандомизированных контролируемых клинических испытаний можно будет окончательно судить о том, каким пациентам показан этот метод. По мнению экспертов, оценка пользы и риска АТГСК вкупе с доступностью эффективных препаратов моноклональных антител, позволяющих контролировать заболевание у пациентов с тяжелым течением РС, скорее всего, оставит эту пока еще не до конца проработанную технологию резервным методом лечения РС.
Применение индуцированных плюрипотентных стволовых клеток для восстановления структур ЦНС
Другие перспективные разработки для лечения РС основаны на применении индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК) для замещения погибших олигодендроцитов и нейронов. ИПСК, способные превращаться в разные типы клеток, можно получать с помощью «перепрограммирования», например, клеток кожи пациента. Эти исследования еще только начинаются. Так, недавно успешно завершились эксперименты по пересадке стволовых клеток, полученных из кожи больных РС, в мозг мышей, где они превратились в эффективных продуцентов миелина [44]. В другом исследовании сначала перепрограммировали стволовые клетки кожи мыши в нейронные стволовые клетки, а затем пересадили их в спинной мозг животных с демиелинизацией. В результате состояние животных улучшилось. По-видимому, пересаженные клетки выделяют вещества, стимулирующие процессы репарации ЦНС. Манипуляции со стволовыми клетками пока еще находятся на стадии детального изучения и далеки от внедрения в рутинную клиническую практику [45].
За последние 20 лет достигнуты огромные успехи в лечении РС. На сегодняшний день, так или иначе, все ПИТРС из арсенала неврологов направлены преимущественно на подавление аутоиммунного воспаления. В ближайшем будущем ожидается одобрение применения в клинической практике первого препарата для лечения первично-прогрессирующего РС. Благодаря клеточным технологиям удалось достичь очень хороших результатов по восстановлению утраченных функций у пациентов с РС. Однако эти случаи пока еще можно назвать единичными, а риск побочных явлений всё еще очень велик.
Можно ли предсказать течение рассеянного склероза и эффективность его лечения?
Вопрос персонализации лечения РС стоит очень остро [50]. Течение болезни невозможно предсказать, основываясь на клинических проявлениях РС. Это осложняет выбор тактики ведения конкретного пациента и создает для последнего дополнительную психологическую нагрузку. Между разными формами РС есть генетические различия, и было найдено несколько генетических маркеров [51], позволяющих предсказывать, насколько тяжело будет протекать РС, но, увы, только в рамках отдельных этносов. Пока что большинство таких исследований в мире не увенчалось успехом.
Кроме того, у разных пациентов ответ на лечение ПИТРС может варьировать: эффективность может быть как высока, так и незаметна вовсе. Дело в том, что физиологические процессы, отвечающие за метаболизм лекарств, находятся под строгим генетическим контролем. Наука, которая изучает связь генетических вариантов с различиями в этих процессах, называется фармакогенетикой [52]. Фармакогенетические исследования проводятся для того, чтобы на основании генотипа конкретного пациента как можно раньше подбирать для него наиболее эффективный препарат. Подобные исследования в отношении РС с определенным успехом проводятся с 2001 года. Найдено несколько генетических маркеров эффективности лечения препаратами ИФН-β и ГА, но для разных этносов они различаются. Например, для «русской» популяции — пациентов славянского происхождения, считающих себя и своих ближайших родственников русскими, — найден комплексный маркер (определенный набор аллелей генов иммунного ответа), у носителей которого лечение препаратами ИФН-β будет с высокой вероятностью эффективным [53]. Найден и маркер, ассоциированный с низкой эффективностью ГА, — таким пациентам, скорее всего, показано назначение альтернативного препарата.
Исследования по поиску универсальных генетических маркеров прогноза течения и лечения РС ведутся под руководством профессоров Ольги Олеговны Фаворовой и Алексея Николаевича Бойко из Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова [53], [54], [55]. Продолжение таких исследований (особенно с учетом появления новых препаратов) с привлечением тысяч пациентов из различных этнических групп может привести к созданию прогностических тестов. Это позволило бы врачу быть начеку и заранее определиться с тактикой ведения конкретного пациента.
Пациентские организации
Клинические проявления заболевания — далеко не единственное, с чем приходится бороться пациенту. Это всегда еще и страх, одиночество, чувство отчуждения и изоляции. Деятельность пациентских организаций необходима для информационной поддержки, защиты прав и интересов пациентов, решения проблем с лечением и социальной реабилитацией пациентов и членов их семей. Общероссийская общественная организация инвалидов — больных рассеянным склерозом является самой крупной российской пациентской организацией для страдающих РС. Своей главной целью она называет создание условий для повышения качества жизни граждан Российской Федерации с РС. Действительно, на своем сайте организация регулярно публикует фотоотчеты о социальных мероприятиях в разных городах России и поднимает важные вопросы, касающиеся качества жизни больных РС: там можно найти, например, обращение к министру здравоохранения с просьбой включить диметилфумарат в список жизненно необходимых лекарств.
На Информационном портале о рассеянном склерозе, созданном при поддержке фармацевтической компании Teva (производитель глатирамера ацетата), можно оставить заявку на получение психологической поддержки по телефону и письменной консультации квалифицированного юриста. На сайте есть информация о возможностях реабилитации, интервью и личные истории пациентов с РС, новости о культурных событиях Москвы.
Московское общество рассеянного склероза недавно запустило бесплатную программу реабилитации для пациентов с РС. Организованы регулярные групповые занятия йогой и лечебной физкультурой по специально разработанным методикам. Кроме того, при поддержке компании Teva создана «Карта доступности» московских медицинских, социальных, спортивных, культурных и развлекательных объектов, оборудованных для людей с ограниченной подвижностью.
На сайтах российских пациентских организаций, к сожалению, очень мало материалов, которые позволили бы больному РС узнать актуальную информацию о своем заболевании: причинах его развития, диагностике и современных методах лечения. На зарубежных пациентских порталах такая информация изложена доступным языком и очень хорошо систематизирована, там постоянно обновляются разделы о научных исследованиях в области РС. На сайтах пациентских организаций разных стран очень часто встречается информация о текущих клинических испытаниях новых препаратов и возможности зарегистрироваться для участия в них. Ниже перечислены основные англоязычные организации пациентов с РС:
Сейчас большинство больных РС при условии своевременного и правильно подобранного лечения могут жить полной жизнью. Люди, находясь практически в любой точке земного шара, каждый день остаются в контакте друг с другом, находят друг у друга поддержку и понимание. Страница Ирины Ясиной на Фейсбуке обновляется практически каждый день. Можно только восхищаться тем, насколько активный образ жизни ведет автор, рассказывая о путешествиях, впечатлениях, делясь восприятием разных событий, оставаясь при этом открытой своей аудитории, а иногда и поддерживая ее. Решение о том, насколько использовать собственные возможности и участвовать в жизни общества, быть ли счастливыми и свободными, всегда зависит только от нас самих.