Алискирен что это за препарат

Алискирен – новые данные доказательной медицины и перспективы применения

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва

Представлен обзор новых научных данных о механизме действия прямого ингибитора ренина – алискирена, отличиях его влияния на основные компоненты ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) в сравнении с другими блокаторами РААС. Представлены новые данные мета-анализов эффективности и безопасности алискирена. В мета-анализах показаны сопоставимые эффективность и переносимость алискирена с антагонистами рецепторов ангиотензина и другими ангигипертензивными препаратами. В долгосрочных исследованиях по изучению органопротективных эффектов алискирена показано достижение регресса гипертрофии левого желудочка у больных артериальной гипертензией и протеинурии у пациентов с артериальной гипертензией и диабетической нефропатией; не выявлено увеличения риска общей и сердечно-сосудистой смертности. Изучение возможностей применения алискирена при других сердечно-сосудистых заболеваниях не выявило преимуществ этого препарата перед существующими.

Введение

Ренин-ангиотензин-альдостеро-новая система (РААС) представляет собой ключевой патофизиологический фактор поражения сердечно-сосудистой системы в кардиоваскулярном континиууме [1, 2]. Фармакотерапевтические подходы лечения сердечно-сосудистых заболеваний основаны на использовании препаратов разных классов, блокирующих активность РААС. К их числу относятся β-адреноблокаторы (БАБ), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (АТII; АРА), антагонисты альдостерона, прямые ингибиторы ренина.

В настоящее время наиболее широкое клиническое применение имеют два класса препаратов, блокирующих РААС, – ИАПФ и АРА. Целью их воздействия является устранение главных эффектов АТII – вазоконтрикторных и пролиферативных, приводящих к неблагоприятным гемодинамическим и структурно-функциональным изменениям (ремоделированию) в органах-мишенях. Вместе с тем с учетом механизмов действия ИАПФ и АРА не всегда удается блокировать высокую активность РААС, что может быть причиной их недостаточной эффективности.

Известно, что ИАПФ и АРА по механизму обратной связи повышают активность ренина, что является причиной ускользания эффективности блокаторов РААС. Ренин представляет собой фермент первого этапа преобразования ангиотензиногена в АТII (рис. 1), а также участвует в механизме обратной связи. Поэтому ингибирование ренина позволяет обеспечить более полную блокаду РААС [3]. Поиск ингибиторов ренина ведется с 1970-х гг.; в 2002 г. FDA одобрила первый пероральный прямой ингибитор ренина алискирен.

Алискирен имеет избирательную тропность к ренину плазмы: он связывает каталитический центр активности ренина, не снижает его концентрации в плазме, но уменьшает его активность. В результате образование АТII снижается на 80%, падает уровень и других форм АТ, которые также имеют определенную биологическую активность (табл. 1) [4, 5].

Так, в последние годы большое внимание уделяется изучению роли этих веществ в регуляции сосудистых и пролиферативных эффектов, связанных с РААС. Были открыты альтернативные нерениновые пути образования АТI и АТII через тканевую форму ангиотензина 1–12 и альтернативная АПФ2 (АТ1-7) MAS-система, выступающая в качестве противовеса уровню АТII (рис. 2) [5]. АПФ2 выполняет функцию, противоположную таковой АПФ: участвует в альтернативном пути деградации АТII в АТ1-7 и в меньшей степени – АТI в АТ1-9. Показано, что АПФ2 играет доминирующую роль в регуляции уровня АТII в тканях (сердце, почках, легких, желудочно-кишечном тракте); он не повергается действию ИАПФ. Активности АПФ и АПФ2 определяют баланс между прессорно-пролиферативными и депрессорно-антипролиферативными компонентами системы, что контролирует кардиоваскулярный гомеостаз. АТ1-7 взаимодействует с собственными рецепторами – АТ3 и MAS, а также с АТ2-рецепторами, опосредуя вазодилатацию и антипролиферацию. Подчеркивается, что баланс АТ1-7/АТII важен для поддержания кардиоваскулярного гомеостаза [6]. Алискирен, блокирующий активность ренина, снижает уровни АТI и АТII в плазме, но не влияет на альтернативный (нерениновый) путь образования пептидов в тканях, в результате может нарушаться баланс АТ1-7/АТII за счет снижения уровня АТ1-7 [7].

Кроме того, ренин может взаимодействовать с открытыми ранее прорениновыми рецепторами и осуществлять независимое влияние в отношении down-регуляции ключевых пептидов системы РААС. Алискирен оказывает влияние на экспрессию гена прорениновых рецепторов в почках (но не в миокарде и сосудистой стенке), что объясняет дополнительный независимый механизм развития благоприятных эффектов препарата при заболеваниях почек [5, 7].

Антигипертензивная эффективность

По данным объединенного анализа 7 многоцентровых плацебо-контролируемых клинических исследований (КИ), у 7045 пациентов с артериальной гипертензией (АГ) 1–2-й степени алискирен в дозе 150 мг/сут приводил к снижению систолического артериального давления (САД) на 8,7–13,0 мм рт.ст. и диастолического АД (ДАД) на 7,8–10,3 мм рт.ст., а в дозе 300 мг/сут – на 14,1–15,8 и 10,3–12,3 мм рт.ст. соответственно [8].

За последние годы было проведено большое число сравнительных КИ по изучению антигипертензивной эффективности алискирена, результаты которых представлены в ряде систематических обзоров и мета-анализов. В первую очередь сравнивались эффекты алискирена и АРА как в монотерапии, так и в комбинациях. В мета-анализ Z. Zheng и соавт. было включено 7 КИ (n=5488) продолжительностью 4–8 недель, в которых алискирен назначался в дозах 150–300 мг.

Источник

Алискирен

Фармакологическое действие

Алискирен — селективный ингибитор ренина непептидной структуры, обладающий выраженной активностью, блокирует превращение ангиотензина в ангиотензин I, снижая уровень ренина плазмы крови, ангиотензина I и ангиотензина II.

При снижении ренальной перфузии и объёма циркулирующей крови ренин выделяется почками. Ренин при попадании в кровоток расщепляет ангиотензин до неактивного декапептида ангиотензина I, который, в свою очередь, с помощью ангиотензинпревращающего фермента превращается в активный октапептид ангиотензин II, который вызывает констрикцию сосудов и стимулирует высвобождение из мозгового вещества надпочечников катехоламинов, также усиливает реабсорбцию ионов натрия и альдостерона, что увеличивает артериальное давление. За счёт повышения уровня ангиотензина II происходит экспрессия маркеров и медиаторов воспаления и фиброза органа. Так же, ангиотензин II ингибирует высвобождение ренина, оказывая негативное влияние на систему. В итоге повышенная активность ренина приводит к повышению риска сердечно-сосудистых осложнений.

Действие ингибиторов ренина приводит к компенсаторному повышению концентрации ренина в плазме крови. Действие алискирена нейтрализует эффект обратной связи, что приводит к стойкому снижению активности ренина плазмы крови.

Фармакокинетика

После приёма внутрь натощак около 2,6 % абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Время достижения C_max алискирена в плазме крови составляет 1–3 часа. C_ss алискирена в плазме крови достигается между 5 и 7 днями при ежедневном приёме 1 раз в сутки и остаётся постоянной при двукратном увеличении начальной дозы. После приёма внутрь алискирен равномерно распределяется в организме. Связь с белками плазмы составляет до 50 %. Метаболизируется в печени.

Период полувыведения (T_½) составляет 40 часов. Выводится кишечником — 91 % (в неизменённом виде), почками — 0,6 %.

Показания

Противопоказания

С осторожностью

Беременность и грудное вскармливание

Противопоказан при беременности и в период лактации.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения при беременности и в период лактации не проведено.

Применение во время беременности препаратов, оказывающих прямое влияние на РААС, может вызывать развитие патологии плода и новорождённого, а также приводить к их гибели. Алискирен, как и другие средства, оказывающие прямое воздействие на РААС, противопоказан при беременности и у женщин, планирующих беременность.

Перед назначением препаратов, влияющих на РААС, врачу необходимо проинформировать пациенток детородного возраста о возможности потенциального риска для плода при применении данных лекарственных средств при беременности. При наступлении беременности в период лечения препаратом приём алискирена следует немедленно прекратить.

Неизвестно, выделяется ли алискирен с грудным молоком у человека. При необходимости проведения терапии в период лактации следует прекратить грудное вскармливание на время приёма алискирена.

Применение при нарушениях функции печени

Эффективность и безопасность применения алискирена не установлены у пациентов с нарушениями функции печени тяжёлой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Применение при нарушениях функции почек

Эффективность и безопасность применения алискирена не установлены: у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (сывороточный креатинин >150 мкмоль/л для женщин и >177 мкмоль/л для мужчин и/или скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин), с нефротическим синдромом, реноваскулярной гипертензией и при проведении регулярной процедуры гемодиализа.

Применение в детском возрасте

Противопоказание: детский и подростковый возраст до 18 лет.

Способ применения и дозы

Внутрь по 150 мг 1 раз в сутки, независимо от приёма пищи. При стойкой артериальной гипертензии возможно повышение дозы до 300 мг в сутки.

Высшая суточная доза: 300 мг.

Высшая разовая доза: 300 мг.

Побочные действия

Со стороны центральной нервной системы

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Гипотония, периферические отёки.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Со стороны кожных покровов

Гиперемия, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, кожный зуд, сыпь.

Со стороны мочевыделительной системы

Нарушения функции почек.

Прочие

Сухой кашель (0,9 % в сравнении с 0,6 % при приёме плацебо), ангионевротический отёк, аллергические реакции.

Передозировка

Симптомы

Выраженное снижение артериального давления.

Лечение

Взаимодействие

Валсартан и метформин снижают C_max и AUC алискирена на 28 %; амлодипин, циметидин повышают C_max и AUC алискирена на 29 % и 19 % соответственно.

Поскольку в регуляции абсорбции и распределения алискирена важную роль играет Р-гликопротеин. При совместном применении алискирена с ингибиторами Р-гликопротеина изменяется его фармакокинетика (в зависимости от степени ингибирования). Не установлено клинически значимого взаимодействия алискирена со слабо или умеренно выраженными ингибиторами P-гликопротеина (атенолол, дигоксин, амлодипин, циметидин).

При применении алискирена (300 мг/сут) с активным ингибитором P-гликопротеина аторвастатином (80 мг/сут) отмечается повышение AUC и C_max алискирена на 50 %.

При применении алискирена (300 мг/сут) с активным ингибитором P-гликопротеина кетоконазолом (200 мг/сут) отмечается повышение AUC и C_max алискирена на 80 %, повышение абсорбции кетоконазола в желудочно-кишечном тракте и уменьшение его выведения с желчью.

Изменения плазменных концентраций алискирена при одновременном применении с кетоконазолом и аторвастатином ожидаются в диапазоне концентраций, определяемых при увеличении дозы алискирена в 2 раза, однако, коррекции дозы алискирена не требуется.

При применении алискирена (75 мг) с активным ингибитором P-гликопротеина циклоспорином (200 и 600 мг) C_max и AUC алискирена увеличиваются в 2,5 и 5 раз соответственно, в связи с этим, их одновременный приём не рекомендуется.

Снижает AUC и C_max фуросемида на 28 % и 49 % соответственно, что требует коррекции дозы фуросемида в зависимости от клинического эффекта.

Особые указания

Во время терапии необходимо контролировать электролитный состав плазмы крови и функции почек.

Источник

АЛИСКИРЕН (ALISKIREN) ОПИСАНИЕ

Фармакологическое действие

Длительное повышение концентрации АТII стимулирует выработку медиаторов воспаления и фиброза, что приводит к поражению органов-мишеней.

АТII уменьшает секрецию ренина по механизму отрицательной обратной связи. Препараты, ингибирующие РААС (включая ингибиторы ренина), подавляют отрицательную обратную связь, приводя к компенсаторному повышению концентрации ренина в плазме крови. При лечении ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II также повышается активность ренина плазмы, что напрямую связано с повышением риска сердечно-сосудистых заболеваний как у пациентов с нормальным АД, так и у больных артериальной гипертензией. При применении алискирена в качестве средства монотерапии и в комбинации с другими антигипертензивными средствами нейтрализуется подавление отрицательной обратной связи, в результате снижается активность ренина плазмы крови (у больных с артериальной гипертензией в среднем на 50-80%), а также уровней ATI и АТII.

После первого приема не наблюдается гипотензивной реакции (эффекта первой дозы) и рефлекторного увеличения ЧСС в ответ на вазодилатацию.

Фармакокинетика

Увеличение C max и AUC алискирена имеет линейную зависимость от его дозы в интервале от 75 до 600 мг.

C ss алискирена в плазме крови достигается между 5 и 7 днем при ежедневном приеме 1 раз/сут и остается постоянной при двукратном увеличении начальной дозы.

После приема внутрь алискирен равномерно распределяется в организме. После в/в введения средний V d в равновесном состоянии составляет около 135 л, что свидетельствует о значительном внесосудистом распределении алискирена. Алискирен умеренно связывается с белками плазмы крови (47-51%), независимо от концентрации.

Средний T 1/2 алискирена составляет 40 ч (варьирует от 34 до 41 ч).

Выводится главным образом в неизмененном виде через кишечник (91%). Около 1.4% принятой внутрь дозы метаболизируется с участием изофермента CYP3A4. После приема внутрь около 0.6% алискирена выводится почками. После в/в введения средний плазменный клиренс составляет около 9 л/ч.

При применении алискирена у пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.

Фармакокинетика алискирена изучена у пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести. Показатели AUC и C max алискирена у пациентов с почечной недостаточностью после однократного применения и после достижения C ss увеличивались в 0.8-2 раза в сравнении со здоровыми лицами. Однако корреляции между вышеуказанными изменениями и степенью нарушения почечной функции не выявлено.

Фармакокинетика алискирена существенно не изменяется у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Показания активного вещества АЛИСКИРЕН

Режим дозирования

Рекомендуемая начальная доза составляет 150 мг 1 раз/сут. При недостаточном контроле АД через 2 недели доза может быть увеличена до 300 мг 1 раз/сут.

Побочное действие

Противопоказания к применению

Детский и подростковый возраст до 18 лет, беременность, период лактации (грудного вскармливания), повышенная чувствительность к алискирену.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Особые указания

С осторожностью следует применять алискирен у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, сахарным диабетом, сниженным ОЦК, гипонатриемией, гиперкалиемией или пациентам после трансплантации почки.

Эффективность и безопасность применения алискирена не установлены: у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (сывороточный креатинин >150 мкмоль/л для женщин и >177 мкмоль/л для мужчин и/или скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин), с нефротическим синдромом, реноваскулярной гипертензией и при проведении регулярной процедуры гемодиализа, а также у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки.

У пациентов с сахарным диабетом на фоне терапии алискиреном в комбинации с ингибитором АПФ отмечалось повышение частоты гиперкалиемии (5.5%). При применении алискирена и других препаратов, влияющих на РААС, у пациентов, страдающих сахарным диабетом, необходимо регулярно контролировать электролитный состав плазмы крови и функцию почек.

Прием алискирена следует немедленно прекратить при признаках аллергических реакций (например, при затруднении дыхания или глотания, отеках лица, конечностей, губ, языка).

На фоне терапии алискиреном возможно повышение концентрации калия, креатинина, азота мочевины крови, характерное для препаратов, влияющих на РААС.

В начале лечения алискиреном у пациентов со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией (в т.ч. на фоне высоких доз диуретиков) возможна симптоматическая артериальная гипотензия. Перед применением следует провести коррекцию нарушений водно-солевого баланса. У пациентов со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией лечение следует проводить под тщательным медицинским наблюдением.

Лекарственное взаимодействие

Вероятность взаимодействия алискирена с другими лекарственными средствами низкая.

При применении алискирена с одним из указанных ниже препаратов возможно изменение его C max или AUC: валсартан (снижение на 28%), метформин (снижение на 28%), амлодипин (повышение на 29%), циметидин (повышение на 19%).

Поскольку в экспериментальных исследованиях было установлено, что Р-гликопротеин (мембранный переносчик молекул) играет важную роль в регуляции абсорбции и распределения алискирена, возможно изменение фармакокинетики последнего при одновременном применении с веществами, ингибирующими P-гликопротеин (в зависимости от степени ингибирования). Не установлено значимого взаимодействия алискирена со слабо или умеренно активными ингибиторами P-гликопротеина, такими, как атенолол, дигоксин, амлодипин и циметидин.

При одновременном применении с активным ингибитором P-гликопротеина аторвастатином (в дозе 80 мг/сут) в равновесном состоянии отмечается повышение AUC и C max алискирена (доза 300 мг/сут) на 50%.

При одновременном приеме активного ингибитора P-гликопротеина кетоконазола (200 мг) и алискирена(300 мг) наблюдается повышение C max последнего на 80%. В экспериментальных исследованиях одновременный прием алискирена с кетоконазолом приводил к повышению абсорбции последнего из ЖКТ и снижению его выведения с желчью. Изменения плазменной концентрации алискирена в плазме при одновременном применении с кетоконазолом или аторвастатином ожидаются в диапазоне концентраций, определяемых при увеличении дозы алискирена в 2 раза. В контролируемых клинических исследованиях была продемонстрирована безопасность алискирена в дозе 600 мг и увеличения максимальной рекомендуемой терапевтической дозы в 2 раза. При применении алискирена вместе с кетоконазолом или аторвастатином коррекции дозы алискирена не требуется.

При применении с таким высоко активным ингибитором P-гликопротеина, как циклоспорин (200 и 600 мг), у здоровых лиц отмечалось увеличение C max и AUC алискирена (75 мг) в 2.5 и 5 раз соответственно (не рекомендуется применять алискирен одновременно с циклоспорином).

При одновременном применении алискирена с фуросемидом отмечается снижение AUC и C max фуросемида на 28% и 49% соответственно. Для предотвращения возможной задержки жидкости при назначении алискирена вместе с фуросемидом в начале и в процессе лечения необходимо корректировать дозу фуросемида в зависимости от клинического эффекта.

С осторожностью следует применять алискирен одновременно с солями калия, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями пищевой соли или любыми другими лекарственными средствами, которые способны повышать концентрацию калия в крови.

Источник

Алискирен что это за препарат

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва

Введение

Ренин-ангиотензин-альдостеро-новая система (РААС) представляет собой ключевой патофизиологический фактор поражения сердечно-сосудистой системы в кардиоваскулярном континиууме [1, 2]. Фармакотерапевтические подходы лечения сердечно-сосудистых заболеваний основаны на использовании препаратов разных классов, блокирующих активность РААС. К их числу относятся β-адреноблокаторы (БАБ), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (АТII; АРА), антагонисты альдостерона, прямые ингибиторы ренина.

В настоящее время наиболее широкое клиническое применение имеют два класса препаратов, блокирующих РААС, – ИАПФ и АРА. Целью их воздействия является устранение главных эффектов АТII – вазоконтрикторных и пролиферативных, приводящих к неблагоприятным гемодинамическим и структурно-функциональным изменениям (ремоделированию) в органах-мишенях. Вместе с тем с учетом механизмов действия ИАПФ и АРА не всегда удается блокировать высокую активность РААС, что может быть причиной их недостаточной эффективности.

Известно, что ИАПФ и АРА по механизму обратной связи повышают активность ренина, что является причиной ускользания эффективности блокаторов РААС. Ренин представляет собой фермент первого этапа преобразования ангиотензиногена в АТII (рис. 1), а также участвует в механизме обратной связи. Поэтому ингибирование ренина позволяет обеспечить более полную блокаду РААС [3]. Поиск ингибиторов ренина ведется с 1970-х гг.; в 2002 г. FDA одобрила первый пероральный прямой ингибитор ренина алискирен.

Алискирен имеет избирательную тропность к ренину плазмы: он связывает каталитический центр активности ренина, не снижает его концентрации в плазме, но уменьшает его активность. В результате образование АТII снижается на 80%, падает уровень и других форм АТ, которые также имеют определенную биологическую активность (табл. 1) [4, 5].

Так, в последние годы большое внимание уделяется изучению роли этих веществ в регуляции сосудистых и пролиферативных эффектов, связанных с РААС. Были открыты альтернативные нерениновые пути образования АТI и АТII через тканевую форму ангиотензина 1–12 и альтернативная АПФ2 (АТ1-7) MAS-система, выступающая в качестве противовеса уровню АТII (рис. 2) [5]. АПФ2 выполняет функцию, противоположную таковой АПФ: участвует в альтернативном пути деградации АТII в АТ1-7 и в меньшей степени – АТI в АТ1-9. Показано, что АПФ2 играет доминирующую роль в регуляции уровня АТII в тканях (сердце, почках, легких, желудочно-кишечном тракте); он не повергается действию ИАПФ. Активности АПФ и АПФ2 определяют баланс между прессорно-пролиферативными и депрессорно-антипролиферативными компонентами системы, что контролирует кардиоваскулярный гомеостаз. АТ1-7 взаимодействует с собственными рецепторами – АТ3 и MAS, а также с АТ2-рецепторами, опосредуя вазодилатацию и антипролиферацию. Подчеркивается, что баланс АТ1-7/АТII важен для поддержания кардиоваскулярного гомеостаза [6]. Алискирен, блокирующий активность ренина, снижает уровни АТI и АТII в плазме, но не влияет на альтернативный (нерениновый) путь образования пептидов в тканях, в результате может нарушаться баланс АТ1-7/АТII за счет снижения уровня АТ1-7 [7].

Кроме того, ренин может взаимодействовать с открытыми ранее прорениновыми рецепторами и осуществлять независимое влияние в отношении down-регуляции ключевых пептидов системы РААС. Алискирен оказывает влияние на экспрессию гена прорениновых рецепторов в почках (но не в миокарде и сосудистой стенке), что объясняет дополнительный независимый механизм развития благоприятных эффектов препарата при заболеваниях почек [5, 7].

Антигипертензивная эффективность

По данным объединенного анализа 7 многоцентровых плацебо-контролируемых клинических исследований (КИ), у 7045 пациентов с артериальной гипертензией (АГ) 1–2-й степени алискирен в дозе 150 мг/сут приводил к снижению систолического артериального давления (САД) на 8,7–13,0 мм рт.ст. и диастолического АД (ДАД) на 7,8–10,3 мм рт.ст., а в дозе 300 мг/сут – на 14,1–15,8 и 10,3–12,3 мм рт.ст. соответственно [8].

За последние годы было проведено большое число сравнительных КИ по изучению антигипертензивной эффективности алискирена, результаты которых представлены в ряде систематических обзоров и мета-анализов. В первую очередь сравнивались эффекты алискирена и АРА как в монотерапии, так и в комбинациях. В мета-анализ Z. Zheng и соавт. было включено 7 КИ (n=5488) продолжительностью 4–8 недель, в которых алискирен назначался в дозах 150–300 мг/сут, препараты АРА (лозартан, валсартан, ирбесартан) – в половинных и максимальных дозах [9]. Оценивали степень снижения САД и ДАД, частоту достижения целевого АД, а также переносимость терапии по частоте развития побочных эффектов (табл. 2). Достоверных различий в выраженности антигипертензивного эффекта между алискиреном и препаратами АРА не было выявлено; не отмечено и различий по уровню контроля АД у больных АГ. В то же время комбинация алискирена с АРА вызывала достоверно более выраженное снижение АД и почти в полтора раза повышала частоту достижения целевого уровня АД. Изучение переносимости не показало значимых различий между препаратами как по всем случаям побочных эффектов, отдельным реакциям, так и по частоте отмены из-за побочных эффектов. Вместе с тем наблюдалось статистически значимое повышение частоты случаев слабости и гиперкалиемии на фоне комбинации алискирена и АРА.

Опубликованы результаты мета-анализа D. Gao и соавт., объединившего 10 сравнительных КИ (n=3732) алискирена с препаратами АРА (лозартан, валсартан, ирбесартан) продолжительностью 4–12 недель; препараты применялись в эквивалентных терапевтических дозах в режиме монотерапии [10]. Не было получено достоверных различий в степени снижения АД между алискиреном и препаратами АРА как при офисном измерении АД (табл. 3), так и при амбулаторном мониторировании АД. Сопоставимыми при монотерапии алискиреном и АРА оказались и показатели частоты достижения целевого уровня АД, причем не было выявлено преимуществ алискирина ни перед каким-либо препаратом класса АРА (ОР около 1,0). Переносимость препаратов также не различалась.

Эффективность алискирена сравнивалась и с другими антигипертензивными препаратами. Так, в мета-анализе Y. Chen и соавт. (14 КИ, n=6741) алискирен сравнивался с АРА (лозартан, валсартан, ирбесартан), ИАПФ (рамиприл, лизиноприл), антагонистом кальция (амлодипин), БАБ (атенолол) и диуретиком (гидрохлоротиазид), а также с плацебо [11]. По антигипертензивной эффективности алискирен оказался сопоставимым с АРА, как и в предшествующих мета-анализах, и гидрохлоротиазидом, превосходил ИАПФ и БАБ, но уступал антагонисту кальция амлодипину (табл. 4).

Проблема сравнения антигипертензивной эффективности алискирена с другими препаратами возникла ввиду сообщений о парадоксальном повышении уровня АД при длительной терапии (ускользание эффекта), что, возможно, связано с реактивным повышением концентрации ренина в плазме крови [12]. Для изучения этого вопроса A.V. Stanton и соавт. провели специальный мета-анализ 8 плацебо-контролируемых КИ (n=4877), в которых применялись алискирен, препараты АРА (лозартан, валсартан, ирбесартан), ИАПФ (рамиприл) или гидрохлоротиазид в терапевтически эквивалентных дозах и оценивалась частота повышения АД (по критериям САД>10 и ДАД>5 мм рт.ст.) на фоне монотерапии через 4–12 недель [13]. Частота случаев парадоксального повышения САД и ДАД на фоне применения алискирена статистически не превышала таковую при применении других классов антигипертензивных препаратов, которые могут активировать ренин плазмы при длительном использовании, и была достоверно меньшей по сравнению с группой плацебо (табл. 5). Причем ни у одного из 536 больных, полчавших алискирен в дозе 300 мг/сут, повышение АД не ассоциировалось с увеличением активности ренина плазмы на 0,1 нг/млхч.

Таким образом, алискирен демонстрирует высокую клиническую эффективности в лечении больных АГ 1–2-й степеней, имея хорошую переносимость и сходную частоту побочных эффектов с другими антигипертензивными препаратами.

Органопротективные и отдаленные клинические эффекты

Изучение более широких возможностей применения алискирена в лечении сердечно-сосудистых заболеваний запланировано в крупномасштабной исследовательской программе ASPIRE HIGHER, состоящей из 14 КИ с включением 35 тыс. пациентов (табл. 6) [14].

В ряде КИ были показаны органопротективные эффекты препарата: регресс ГЛЖ у пациентов с АГ (ALLAY) [15], антипротеинурический эффект у пациентов с АГ и диабетической нефропатией (AVOID) [16].

Так, в исследовании ALLAY у пациентов с АГ и ГЛЖ (толщина задней стенки ЛЖ более 1,3 см по данным ЭХО-КГ) применение алискирена ассоциировалось со сходной степенью регресса индекса ММЛЖ по сравнению с лозартаном и комбинацией алискирена с лозартаном: на 5,7±10,6, 5,4±10,8 и 7,9±9,6 г/м2 соответственно [15]. У части пациентов (n=136) проводилось изучение динамики нейрогормонов РААС, и было выявлено достоверное и значительное снижение уровня альдостерона и активности ренина плазмы на фоне применения алискирена или комбинации алискирена с лозартаном, тогда как на фоне применения монотерапии лозартаном эффект на альдостерон отсутствовал, а на активность ренина был противоположным.

В исследовании AVOID больных АГ и СД с протеинурией после 3-месячного лечения лозартаном в дозе 100 мг/сут и достижения целевого уровня АД ( 176,8 ммоль/л) при использовании комбинации алискирена с ИАПФ/АРА по сравнению с монотерапией алискиреном не увеличивался, но по сравнению с монотерапией ИАПФ/АРА возрастал на 17%, хотя статистической значимости различий достигнуто не было (табл. 8). Риск гиперкалиемии (>5,5 ммоль/л) был достоверно выше при использовании комбинации алискирена с ИАПФ/АРА по сравнению с монотерапией любым блокатором РААС, причем преимущественно за счет случаев умеренной гиперкалиемии (5,55,9 ммоль/л).

В другом мета-анализе проводилась общая оценка безопасности и риска развития побочных эффектов при использовании комбинации алискирена с ИАПФ/АРА или комбинации ИАПФ с АРА по сравнению с монотерапией блокаторами РААС по результатам 50 КИ [25]. Так, риск общей смертности и ССС при использовании комбинации препаратов, блокирующих РААС, не увеличивался; вместе с тем риск развития дисфункции почек, гиперкалиемии и гипотонии достоверно возрастал более чем на 50% вне зависимости от включения в комбинации алискирена (табл. 9).

Таким образом, применение комбинации препаратов, блокирующих РААС, сопровождается серьезными нежелательными эффектами на функцию почек и резким усилением риска гипотензии, что требует безусловной осторожности для обеспечения безопасности.

Заключение

Алисикрен является еще одним препаратом, блокирующим РААС, и представляет собой эффективное антигипертензивное средство, сопоставимое по эффективности и безопасности с препаратами других классов. Доказательная база в отношении действия алискирена за последние годы существенно дополнилась результатами массы большого числа крупных КИ. В них показано, что при монотерапии алисикрен обеспечивает выраженный антигипертензивный эффект и хорошо переносится пациентами с АГ разных возрастных групп; может комбинироваться с другими антигипертензивными препаратами (диуретиками, антагонистами кальция), кроме ИАПФ/АРА. В крупных исследованиях показаны органопротективные эффекты алискирена – регресс ГЛЖ у пациентов с АГ и протеинурии у больных АГ и диабетической нефропатией. Изучение отдаленной эффективности алискирена для пациентов с АГ не выявило ухудшения прогноза (сердечно-сосудистой и общей смертности). Вместе с тем исследование возможностей применения алискирена при других сердечно-сосудистых заболеваниях (ХСН, ОКС, ОИМ, ИБС) не выявило особых клинических преимуществ препарата.

Источник